廖希齊 綜述，朱 岷 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014)

假性醛固酮減少癥(PHA)，又稱Cheek-Perry綜合征、醛固酮不敏感綜合征，由CHEEK和PERRY于1958年首次報(bào)道[1-3]，是一類多于嬰幼兒期起病且進(jìn)展迅速的罕見失鹽綜合征，由細(xì)胞內(nèi)醛固酮信號(hào)通路異常所致[4]。根據(jù)遺傳學(xué)及臨床特點(diǎn)，PHA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型[4-6]，臨床主要表現(xiàn)為脫水、電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒等，及時(shí)糾正內(nèi)環(huán)境紊亂可迅速改善病情，其預(yù)后因類型不同而存在差異。該病起病隱匿，早期臨床表現(xiàn)無特異性，且臨床上易與先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等以內(nèi)環(huán)境紊亂為主要特點(diǎn)的疾病相混淆?，F(xiàn)就假性醛固酮減少癥的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 遠(yuǎn)曲小管、集合管的水鹽調(diào)節(jié)機(jī)制

人體的電解質(zhì)、液體平衡主要由腎臟進(jìn)行調(diào)節(jié)，約99%腎臟濾過的鹽可被重吸收，吸收部位包括近曲小管、髓袢、遠(yuǎn)曲小管、集合管，大部分由近曲小管完成[7-8]。近曲小管、髓袢重吸收比例比較固定，而遠(yuǎn)曲小管及集合管對(duì)電解質(zhì)、水的重吸收可根據(jù)機(jī)體水和鹽的平衡狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)，故在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面起主要作用[8-9]。遠(yuǎn)曲小管可分為前段、后段，前段僅通過對(duì)噻嗪類藥物敏感的鈉氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCC)重吸收氯化鈉，而后端可通過NCC及上皮細(xì)胞鈉離子通道(ENaC)，集合管則只通過ENaC重吸收NaCl[10]。

在遠(yuǎn)曲小管，NCC的活性由絲氨酸-蘇氨酸激酶家族中無賴氨酸激酶(WNKs)進(jìn)行調(diào)節(jié)。WNKs家族由WNK1、WNK2、WNK3、WNK4組成，其中WNK1、WNK4均在腎臟有表達(dá)，通過WNK-SPAK(Ste20相關(guān)富脯氨酸丙氨酸激酶)/OSR1(氧化應(yīng)激反應(yīng)激酶1)-NCC途徑對(duì)NCC有調(diào)節(jié)作用，以WNK4最重要[9,11]，且在基礎(chǔ)條件下可與WNK1絡(luò)合而抑制其作用[10]，KLHL3 與CUL3形成酶復(fù)合物，募集WNKs進(jìn)行泛素化并促進(jìn)其降解而控制其濃度[9,12-15]。正常情況下，低濃度WNKs維持NCC基本活性，重吸收Na+、Cl-，同時(shí)通過Na+-H+交換體、ROMK排出H+、K+，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)血容量、血鈉過低等時(shí)可通過一系列機(jī)制導(dǎo)致WNKs自動(dòng)磷酸化，通過SPAK/OSR1途徑引起NCC活性增強(qiáng)，從而增加鈉、氯的重吸收[9,12,14,16-17]，因滲透梯度水的重吸收亦增加。WNKs的活化抑制ROMK活性、流經(jīng)后段ENaC處的鈉離子減少均可減少K+的內(nèi)分泌，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[18]。

遠(yuǎn)曲小管后段、集合管又統(tǒng)稱為醛固酮敏感遠(yuǎn)端腎單位(ASDN)[19-20]，醛固酮是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，通過誘導(dǎo)、激活各種細(xì)胞質(zhì)內(nèi)、核內(nèi)的跨膜蛋白的合成來嚴(yán)格控制 Na+、K+和 Cl-的重吸收和排泄，調(diào)節(jié)終尿中的鈉鉀濃度，在體液容量和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]，其中最主要的作用分子是鹽皮質(zhì)激素受體(MR)及上皮細(xì)胞鈉離子通道(ENaC)[21]。細(xì)胞內(nèi)游離的MR主要與各種分子伴侶蛋白結(jié)合存在于上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)[22-23]。ENaC為一種異源多聚體蛋白，由位于染色體12p13上的SCNN1A及16p12上的SCNN1B、SCNN1G分別編碼的α、β、γ 3個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基由2個(gè)跨膜α-螺旋、1個(gè)胞內(nèi)氨基和羧基末端及1個(gè)胞外環(huán)組成，胞外環(huán)約占整個(gè)蛋白質(zhì)的2/3[24-25]，2個(gè)亞基同時(shí)表達(dá)時(shí)ENaC可獲得最大的鈉通透性[3,26]。神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào)蛋白2(Nedd4-2)通過與ENaC的PY基序結(jié)合而調(diào)節(jié)其在質(zhì)膜上的表達(dá)水平[7,27]。

醛固酮通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入上皮細(xì)胞內(nèi)，使MR與伴侶蛋白分離并與MR結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)誘導(dǎo)或抑制多種基因表達(dá)，通過2條途徑引起ENaC功能的增強(qiáng)。早期復(fù)合物快速通過信號(hào)傳導(dǎo)途徑引起誘導(dǎo)信號(hào)分子血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(Sgk1)表達(dá)增加，Sgk1磷酸化Nedd4-2以減少ENaC的泛素化、回收和降解，并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)合成的ENaC向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加ENaC在頂端膜上的停留時(shí)間及數(shù)量[27-29]；而后通過作用于細(xì)胞核內(nèi)的靶基因，啟動(dòng)ENaC的生物合成而增加細(xì)胞膜上ENaC數(shù)量[4,29]，亦通過刺激基底膜側(cè)Na+-K+ATP酶，引起該酶活性增強(qiáng)[10]。上皮細(xì)胞內(nèi)Na+通過位于基底膜側(cè)的Na+-K+ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞間隙，從而保持細(xì)胞內(nèi)Na+濃度處于低水平，驅(qū)動(dòng)Na+通過位于頂端膜的ENaC轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)鈉的吸收，水則通過Na+的轉(zhuǎn)運(yùn)而重吸收，K+則由Na+-K+ATP酶從細(xì)胞間隙轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞內(nèi)。鈉的重吸收造成管腔內(nèi)負(fù)電壓，驅(qū)動(dòng)上皮細(xì)胞內(nèi)K+通過腎外髓質(zhì)鉀通道(ROMK)進(jìn)入管腔[7]，從而實(shí)現(xiàn)保鈉排鉀的功能，而ENaC介導(dǎo)的Na+重吸收為該過程的限速步驟。

2 發(fā)病機(jī)制及特點(diǎn)

2.1假性醛固酮減少癥Ⅰ型(PHA Ⅰ) PHA Ⅰ為常染色體隱性或顯性遺傳，發(fā)病率約 為1/80 000[30]，可分為多臟器型和腎型[26]，多在新生兒期發(fā)病，可于生后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為致死性高血鉀、低血鈉、酸中毒，伴有反復(fù)嘔吐、腹瀉、口渴感減退或消失、多尿、脫水及生長(zhǎng)發(fā)育落后等癥狀。血液生化檢查呈低鈉、低氯和高鉀，伴或不伴酸中毒，同時(shí)存在高血漿腎素活性及高醛固酮血癥為 PHAⅠ的特征性改變[3]。

2.1.1多臟器型假性醛固酮減少癥Ⅰ型(sPHA Ⅰ) sPHA Ⅰ為常染色隱性遺傳性疾病，以低鈉血癥、致死性高鉀血癥和代謝性酸中毒等電解質(zhì)紊亂為特征，伴有反復(fù)吐瀉、脫水、體重減輕等表現(xiàn)，同時(shí)存在高腎素活性和高醛固酮血癥，由編碼ENaC α、β、γ亞基的基因SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G突變引起[4,22,31-34]。大多數(shù)突變是移碼或錯(cuò)義突變，形成部分缺損或完全異常的蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致ENaC功能的異常[35]。Na+不能通過ENaC從腎小管管腔內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致管腔內(nèi)Na+濃度升高，滲透壓增加，產(chǎn)生滲透性利尿作用，使機(jī)體丟失大量鈉和水，從而引起嚴(yán)重低鈉血癥和脫水，而水的重吸收減少導(dǎo)致細(xì)胞外液容量減少，腎素血管緊張素醛固酮代償性增加，引起高腎素和高醛固酮血癥。由于Na+重吸收減少，不能形成管腔內(nèi)負(fù)電壓，致使分泌K+、H+的驅(qū)動(dòng)力減弱，體內(nèi)K+、H+潴留，出現(xiàn)代謝性酸中毒及嚴(yán)重的高鉀血癥。ENaC廣泛分布于全身多個(gè)臟器，包括腎臟、肺部、腸道、皮膚、唾液腺、汗腺，甚至生殖道等[5,25,33,36]，因此sPHAI可累及全身多器官系統(tǒng)。呼吸道受累時(shí)可出現(xiàn)氣促、喘息及反復(fù)下呼吸道感染等，皮膚黏膜受累可出現(xiàn)皮疹，唾液及汗液中NaCl的含量明顯升高，嚴(yán)重者因鹽分丟失，皮膚表面甚至可見鹽的結(jié)晶[4]，因此有研究顯示，汗液中鹽分的檢出有助于診斷該病[4-5]，但確診仍需要基因分析。但在疾病的早期，呼吸系統(tǒng)等系統(tǒng)受累的表現(xiàn)常不明顯，而是隨著年齡的增長(zhǎng)，腎外臟器受累表現(xiàn)才可能逐一顯現(xiàn)，影響患兒生活質(zhì)量及增加住院概率[26]。

sPHAI不會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而有所改善，一旦確診該病，由于鹽分大量丟失、脫水及高鉀血癥，患兒將面臨心律失常、休克甚至心臟驟停等嚴(yán)重并發(fā)癥[36]，需長(zhǎng)期大劑量補(bǔ)充鈉鹽，必要時(shí)需K+交換樹脂，嚴(yán)重者甚至需進(jìn)行反復(fù)血液透析治療[25,37]。遠(yuǎn)期可出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育落后等并發(fā)癥，而及時(shí)明確診斷及恰當(dāng)治療以使電解質(zhì)長(zhǎng)期維持正常范圍之內(nèi)，可保持正常生長(zhǎng)發(fā)育，顯著改善預(yù)后[38-39]。但有個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，少部分患兒病情趨于穩(wěn)定，鈉鹽的補(bǔ)充可逐漸減少甚至停止[1,5,40]，具體機(jī)制不詳。

2.1.2腎型假性醛固酮減少癥Ⅰ型(rPHA Ⅰ) rPHA Ⅰ為常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為脫水、低鈉血癥和高鉀血癥等電解質(zhì)紊亂，但病情較輕且隨年齡增長(zhǎng)可自行緩解，因編碼MR的NR3C2基因異常引起，以無義突變和移碼突變最常見，GELLER等[41]于1998年首次報(bào)道該病[1]。MR表達(dá)于多種組織和細(xì)胞，包括腎臟、心臟、免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。結(jié)構(gòu)和功能異常的MR與醛固酮結(jié)合出現(xiàn)障礙，即不能通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促使上皮細(xì)胞膜上的ENaC數(shù)量及活性增加，同時(shí)，不能啟動(dòng)ENaC的生物合成，二者共同作用下產(chǎn)生與sPHA Ⅰ型相同的效應(yīng)。但該型失鹽局限于腎臟，汗液及唾液中的鹽分不高，亦沒有肺部等多臟器受累的表現(xiàn)[30]。與sPHA Ⅰ相比，rPHA Ⅰ的低鈉血癥、高鉀血癥及代謝性酸中毒表現(xiàn)較輕，且隨年齡增長(zhǎng)而逐漸改善[30,42]，其具體機(jī)制尚不清楚，目前主要認(rèn)為與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及其他離子通道如鈉氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCC)代償性增強(qiáng)有關(guān)[21]。一項(xiàng)超過40年的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，rPHA Ⅰ患者血漿腎素及醛固酮水平可逐漸下降，血漿腎素活性甚至可降至正常范圍，但大部分患者醛固酮水平終生高于正常水平[43]。一項(xiàng)對(duì)39例成年rPHA Ⅰ患者的病例對(duì)照研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)[44]。因此，該病的臨床表現(xiàn)各異，患病范圍從無癥狀的健康患者至嚴(yán)重的鹽丟失患者。

2.2假性醛固酮減少癥Ⅱ型(PHA Ⅱ) PHA Ⅱ又稱Gordon綜合征或家族性高血鉀高血壓(FHH)，是一類罕見的單基因常染色體顯性遺傳性疾病，常染色體隱性遺傳少見，由PAVER和PAULINE于1964年首次報(bào)道[45]，其具體發(fā)病率尚不清楚，呈家族性發(fā)病，散發(fā)病例亦時(shí)有報(bào)道[46]，以高鉀血癥、高血壓及低血漿腎素活性為突出表現(xiàn)，伴有高血氯性代謝性酸中毒，對(duì)噻嗪類利尿劑敏感[47]。目前認(rèn)為主要與WNK1、4及KLHL3、CUL3基因突變所致NCC過度活化及選擇性鉀離子通道(ROMK)功能異常相關(guān)[5,48]，目前已發(fā)現(xiàn)2種WNK1基因突變及8種WNK4基因突變[45]。據(jù)此PHA Ⅱ可分為5各亞型：PHA ⅡA、PHA ⅡB、PHA ⅡC、PHA ⅡD和PHA ⅡE，其中ⅡB-ⅡE分別由WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3基因突變引起，而Ⅱ A未發(fā)現(xiàn)明確致病基因，但研究表明其致病基因位于1q31～q42，各型之間表現(xiàn)具有異質(zhì)性[45-47,49,50]。

遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞主要通過NCC、ENaC重吸收鈉離子[20,51-52]。WNK1、WNK4功能獲得性突變所致WNKs的濃度蓄積，從而通過SPAK/OSR1途徑持續(xù)激活NCC，引起NaCl及水大量重吸收而出現(xiàn)水鈉潴留，導(dǎo)致高血壓。同時(shí)由于WNKs活化對(duì)ROMK的抑制[53]、后段管內(nèi)鈉離子濃度低導(dǎo)致鈉鉀交換減少引起K+分泌減少，導(dǎo)致其在體內(nèi)蓄積，出現(xiàn)高鉀血癥。胞外高K+在近端小管基底膜側(cè)被交換為氫，導(dǎo)致上皮細(xì)胞內(nèi)堿中毒，從而減少氨化作用，導(dǎo)致遠(yuǎn)端質(zhì)子排泄受損，出現(xiàn)酸中毒[19]。而CUL3和KLHL3結(jié)合形成CUL環(huán)型樣E3泛素連接酶復(fù)合物發(fā)揮作用。CUL3突變可引起KLHL3的泛素化和降解及KLHL3突變導(dǎo)致底物不能與CUL3結(jié)合，均解除了WNKs的泛素化和降解，引起WNKs水平升高，通過WNK-SPAK/OSR1-NCC途徑產(chǎn)生相同作用[14,31,45,49,54-55]。

2.3假性醛固酮減少癥Ⅲ型(PHA Ⅲ) PHA Ⅲ又稱為暫時(shí)性或繼發(fā)性PHA，主要表現(xiàn)為低鈉血癥、高鉀血癥和代謝性酸中毒，實(shí)驗(yàn)室檢查提示血醛固酮、腎素水平升高，目前研究其發(fā)病主要與尿路病變有關(guān)，其中以尿路感染、尿路畸形最常見[1,56-58]，但隨著感染和電解質(zhì)紊亂的控制，患兒失鹽危象及相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)可迅速恢復(fù)至正常(48 h內(nèi))[59]，但具體機(jī)制仍不清楚，主要認(rèn)為是多種原因引起的腎小管對(duì)醛固酮抵抗有關(guān)，如腎小管發(fā)育不成熟[54,60]、炎癥因子及醛固酮受體減少有關(guān)[59]。腸道切除術(shù)后、先天性腸道畸形及陰道積水繼發(fā)PHA Ⅲ亦有報(bào)道[56,60-61]。不同于PHA Ⅰ、Ⅱ，PHA Ⅲ型患兒的腎小球?yàn)V過率往往受原發(fā)病影響而下降[4]。

3 治療方法

PHA Ⅰ主要表現(xiàn)為低鈉血癥和高鉀血癥，終身補(bǔ)充氯化鈉及碳酸氫鈉是基本治療方法[3-4]，具體劑量根據(jù)疾病的類型及嚴(yán)重程度而不同。鈉替代治療的主要機(jī)制是使腎濾液中到達(dá)腎曲小管的鈉含量升高，Na+的重吸收增加，從而有利于K+的排出[21]。如發(fā)生難以糾正的高鉀血癥，需大量補(bǔ)鈉、糾酸補(bǔ)堿，并可聯(lián)合使用K+交換樹脂進(jìn)行治療，必要時(shí)血液透析。失鹽狀態(tài)糾正、渴感恢復(fù)及生長(zhǎng)發(fā)育水平恢復(fù)正常是治療有效的指標(biāo)[42]。但由于該病起病隱匿，難以察覺，患兒到達(dá)醫(yī)院時(shí)往往已出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂，故基本生命支持是必需的，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)電解質(zhì)及時(shí)調(diào)整鈉替代治療的劑量至關(guān)重要。PHAⅡ是一種異質(zhì)性綜合征，主要表現(xiàn)為高鉀血癥和高血壓，血漿醛固酮濃度高度變化，血漿腎素活性受抑制，以及不同程度的高氯血癥和代謝性酸中毒。該型對(duì)噻嗪類利尿劑反應(yīng)好[47,50]，低劑量使用可使癥狀明顯緩解，預(yù)后良好。

PHA Ⅲ主要與尿路病變有關(guān)，糾正原發(fā)病為該型的根本治療方式[54]，但在疾病急性期，如出現(xiàn)嚴(yán)重的高鉀血癥、低鈉血癥、酸中毒及脫水等，對(duì)癥支持治療仍是必需的。

4 小 結(jié)

綜上所述，PHA是一種與醛固酮信號(hào)通路異常有關(guān)的罕見常染色體遺傳性疾病，其中PHA Ⅰ與醛固酮受體、上皮細(xì)胞鈉離子通道功能異常有關(guān)，PHA Ⅱ由WNK1、4突變引起的NCC及ROMK功能異常所致。盡管PHA Ⅰ型和PHA Ⅱ型臨床表現(xiàn)存在差異，但對(duì)于病因，二者都?xì)w因于鹽皮質(zhì)激素抵抗，大部分患者有血醛固酮水平及腎素活性的增高。故在臨床工作中，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的高鉀血癥、低鈉血癥及醛固酮水平增高等鹽皮質(zhì)激素抵抗癥狀時(shí)，應(yīng)高度警惕假性醛固酮減少癥可能，并及時(shí)完善血漿醛固酮水平及腎素活性檢查以排除或明確該病。但PHA主要由基因突變引起，血漿醛固酮水平及血漿腎素活性升高并非該病的特異性表現(xiàn)，故明確其診斷還需完善基因檢測(cè)。PHA Ⅰ需終身的氯化鈉補(bǔ)充，必要時(shí)需糾酸、降鉀，PHA Ⅱ使用噻嗪類利尿劑效果好。PHA Ⅲ則主要與尿路病變有關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，糾正原發(fā)病是根本措施。由于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的復(fù)雜性，各型的具體發(fā)病分子機(jī)制仍未完全闡明，還有待進(jìn)一步深入研究。