肢端型白癜風發(fā)病機制及治療進展

陳 易，張家瑜，高 酥，李泳蓉，吳一菲

(1. 大理大學臨床醫(yī)學院，云南 大理 671003；2. 云南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，云南 昆明 650101；3. 云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650034)

白癜風(vitiligo)是一種因表皮黑素細胞(melanocyte,MC)破壞引起的損容性皮膚病，全球發(fā)病率約為0.5%～1.0%，呈逐年上升趨勢[1]。白癜風根據(jù)臨床分型分為節(jié)段型、非節(jié)段型、混合型及未定類型，其中非節(jié)段型包括散發(fā)型、泛發(fā)型、面頸型、肢端型和黏膜型[2]。肢端型白癜風皮損多發(fā)于口周和肢端，亦可侵及面部、頭部等處皮膚，在臨床中較為常見。目前臨床治療肢端型白癜風的方法各異，主要包括藥物治療、物理治療和外科手術(shù)治療等，但療程長，治效欠佳。肢端型白癜風仍是白癜風治療的難點，其自身免疫紊亂、MC缺失、微循環(huán)改變、精神和環(huán)境因素等造成復色困難和治療抵抗。近年來隨著對肢端型白癜風發(fā)病機制研究的深入，一些新的治療靶位和治療方式的聯(lián)合運用，使其復色率提高。本文就肢端型白癜風的發(fā)病機制及其聯(lián)合治療方法作一綜述。

1 發(fā)病機制

白癜風發(fā)病與多種因素相關(guān)，主要包括遺傳、免疫、氧化應激、精神因素和外界因素等[3]。肢端型白癜風由于其解剖結(jié)構(gòu)不同，與其他類型白癜風相比，在自身免疫、MC調(diào)節(jié)、微循環(huán)、精神和外界因素等方面在發(fā)病機制中存在顯著差異。

1.1免疫細胞 研究發(fā)現(xiàn)，白癜風皮損中朗格漢斯細胞(Langerhans cells,LC)體積增大和樹突數(shù)量增加，MC減少而無Birbeck顆粒的樹突狀細胞和黑素小體明顯增加，提示LC活化與色素減退有關(guān)[4]。肢端型白癜風皮損中 LC密度低于其他類型白癜風，可能由于LC遷移至淋巴結(jié)區(qū)域去呈遞被破壞的MC所釋放的抗原所致[5]。此外，Kao等[6]報道，MC損傷釋放的細胞毒性因子會降低LC水平，提示低水平LC具有更高的病變風險，與白癜風的發(fā)生關(guān)系密切。

1.2細胞因子

1.2.1SCF/C-Kit 表皮干細胞因子(SCF)、C-Kit在肢端部位表達減少，導致MC功能障礙和喪失[5]。SCF/C-Kit是人類多種組織和細胞中的重要調(diào)控因子，可轉(zhuǎn)導多條信號通路介導細胞增殖分化。SCF結(jié)合的C-Kit通過PI3K和Ras-MAPK途徑誘導MC增殖和遷移[7]。研究發(fā)現(xiàn)，細胞毒性CD8+T淋巴細胞使C-kit在MC上表達降低[8]，從而影響MC正常功能，引起白斑產(chǎn)生。

1.2.2基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) 與非肢端部位相比，白癜風肢端皮損中MMP顯著降低[9]。MMP是一個肽鏈內(nèi)切酶家族，包括MMP1、MMP2和MMP9等。MMP依賴Ca2+、Zn2+等金屬離子參與細胞外基質(zhì)(ECM)的降解，促進細胞遷移和調(diào)節(jié)細胞結(jié)構(gòu)。MMP可誘導MC與角質(zhì)形成細胞(Keratinocytes,KC)解耦聯(lián)，協(xié)調(diào)MC遷移和附著。脫色皮膚中MMP缺失會影響黑素細胞前體沿外毛根鞘向表皮的遷移能力[10]，使這些區(qū)域治療抵抗性增加。

1.2.3肌腱蛋白C 肌腱蛋白C(Tenascin C)表達在肢端部位顯著升高，使肢端MC的黏附更加脆弱[11]。Tenascin-C是一類細胞外基質(zhì)糖蛋白，在細胞增殖遷移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中均有重要作用[12]。試驗發(fā)現(xiàn)Tenascin-C在正常組織真皮層不表達，而在白癜風皮損的乳頭狀真皮層、表皮層表達，提示Tenascin C參與白癜風的發(fā)病[13]。Tenascin C可抑制MC與纖維連接蛋白的粘附，使MC脫落和凋亡[14]。其次，由Tenascin C組成的ECM可使黑素合成減少[15]。肢端部位更易脫落和凋亡的MC使白癜風的好發(fā)性和治療抵御性增加。

1.2.4Dkk1 在掌趾部位高表達的Dickkopf相關(guān)蛋白(Dkk1)可抑制MC增殖和黑色素合成[11]，從而誘發(fā)肢端型白癜風。Dkk1是由掌趾部位真皮層中成纖維細胞分泌，負責掌趾表皮增厚和色素減退[16]。在調(diào)控MC的信號通路中，p53、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)和Wnt/β-catenin[17]等信號通路匯聚到小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)及其下游的黑素生成酶的激活上，調(diào)節(jié)MC增殖分化及黑色素合成。Dkk1是Wnt/β-catenin-MITF信號通路的抑制劑，抑制MC正常功能[18]。Dkk1還可通過減少過氧化物酶激活劑受體(PAR-2)的表達直接或間接影響KC和MC存活[16]。

1.3黑素細胞 掌趾部位MC和黑素細胞干細胞庫密度低，毛囊分布少甚至缺如，對肢端型白癜風的發(fā)病和復色影響重大[5，19]。白癜風復色模式分為點狀型、邊緣型、均一型和混合型，其中點狀型和混合型最為常見[20]。點狀型是以毛囊為中心的點狀色素島逐漸向四周擴展的模式，毛囊部黑素細胞貯存庫為復色提供黑色素。但黑素細胞干細胞和毛囊的缺乏使肢端復色多表現(xiàn)為點狀型之外的復色模式[5，19]，比其他類型白癜風更易出現(xiàn)常規(guī)治療反應差，復色較緩慢等情況。

1.4微循環(huán)改變 肢端型白癜風患者甲襞微循環(huán)存在輸入枝擴張，襻頂內(nèi)徑狹窄，管周有明顯的水腫滲出、出血等微循環(huán)改變。肢端部位血液循環(huán)緩慢，使MC生長所需物質(zhì)減少和有害代謝產(chǎn)物堆積。如血液中兒茶酚氨及其代謝產(chǎn)物的累積引起酪氨酸、Cu2+相對缺乏，造成MC功能障礙和凋亡[21]。肢端部位新陳代謝緩慢，達不到治療所需的血藥濃度，導致療效不佳，治療周期偏長。

1.5其他

1.5.1物理因素 肢端部位長期暴露于外界環(huán)境，容易遭受摩擦、創(chuàng)傷、紫外線損傷等物理因素刺激。較大的機械應力使肢端部位的E-鈣黏附素(E-cadherin)表達降低[22]，引起肢端型白癜風發(fā)生。E-cadherin是一種鈣依賴性黏附分子，其表達降低會破壞MC與KC結(jié)合，導致細胞間黏附喪失和MC遷移能力增加[23]，使MC從基底層開始向上移動。這種向上運動導致MC從基底膜接收到終止生存信號，促使MC凋亡[24]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏E-cadherin的小鼠模型經(jīng)物理摩擦后誘發(fā)白癜風，這表明機械摩擦和創(chuàng)傷在病因和預后中起著重要作用[25]。白癜風患者發(fā)病和加重常發(fā)生在紫外線強烈的春夏季[26]，紫外線損傷會引起皮膚曬傷，炎癥和免疫抑制[27]。在高海拔、紫外線較強的地區(qū)，人們對于肢端部位的防曬意識不足，加重皮損損害。

1.5.2精神因素 研究報道，44%白癜風患者認為精神因素是疾病發(fā)生的重要原因[28]。在小兒白癜風人群中，約57%患者疾病發(fā)作與心理因素有關(guān)，青春期后白癜風患者精神因素作用更為顯著[29]。Florez-Pollack等[30]對186例白癜風患者特有的生活質(zhì)量量表分析發(fā)現(xiàn)，肢端型白癜風患者生活質(zhì)量比非暴露區(qū)域白癜風患者更差，有更多自卑、過度緊張等負性情緒，不少患者常在精神緊張時皮損加重。受情緒強烈影響的神經(jīng)源性因子，如神經(jīng)肽、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)生長因子和其受體，可通過對MC非特異性直接細胞毒性，及針對MC特異性適應性免疫應答影響白癜風發(fā)生[31]。此外，負性情緒可直接刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放兒茶酚胺，從而增加直接刺激和激活自然殺傷細胞，引起MC直接細胞毒性，刺激MC釋放熱休克蛋白，積累活性氧(ROS)，激活適應性免疫或直接破壞MC[32]。肢端部位皮損嚴重影響患者心理狀態(tài)和日常生活，同時常規(guī)治療效果不明顯，治療周期偏長使患者緊張焦慮。精神因素與肢端型白癜風的發(fā)生和發(fā)展相互影響。

1.5.3化學因素 肢端部位可通過長期暴露于某些酚類化學物質(zhì)誘發(fā)白癜風。酚類物質(zhì)化學結(jié)構(gòu)與酪氨酸相似，可能通過MC特異性酶的共同化學作用機制誘發(fā)白癜風[33]。此外，酚類物質(zhì)可誘導MC中ROS、未折疊蛋白反應、細胞自噬和微囊外泌體分泌增加[34]。苯酚可誘導MC分泌HSP70i，激活樹突狀細胞，促進MC應激并激活先天性免疫，介導白癜風的自身免疫性T細胞反應[35]。

2 治 療

肢端型白癜風治療效果與治療方案的選擇有很大關(guān)系，由于肢端型白癜風在發(fā)病機制的差異，單一療法不能取得滿意效果。因此，藥物聯(lián)合激光和手術(shù)的治療方案為目前治療肢端型白癜風的主流，較單一療法療效更佳。

2.1新型藥物治療 一些新的治療靶位為肢端型白癜風患者提供新的治療選擇。如JAK抑制藥，有研究通過患者口服托法替尼，每經(jīng)過12周治療后，其暴露部位如前臂、手部的復色效果明顯優(yōu)于其他未暴露部位[36]。前列腺素可作用于MC，促進黑素產(chǎn)生，臨床實驗已證明局部外用前列腺素治療白癜風安全有效[37]。15%制劑嗎替麥考酚酯(MMF)局部外用2次/d后，能有效減少CD8+T細胞在皮膚上聚集，可能幫助治療白癜風[38]。此外，如SCF/c-Kit信號通路的補骨脂、川芎提取物等藥物體外治療，外用WNT增強劑[39]，外用抗TNF-α制劑如依那昔普、利妥昔單抗等[40]為治療提供了更多的選擇。但是，這些藥物目前尚未得到廣泛應用，缺乏大樣本數(shù)據(jù)，其有效性和安全性有待進一步研究。

2.2超脈沖CO2點陣激光聯(lián)合外用藥物及光療 超脈沖CO2點陣激光在治療中直達真皮層，快速啟動皮膚再生修復機制，促進細胞因子產(chǎn)生，激活MC及黑素干細胞增殖活化，提升酪氨酸酶活性，促進黑素合成。此外，超脈沖CO2點陣激光可通過形成柱形微治療區(qū)，構(gòu)建藥物傳輸通道，增加藥物透皮吸收，并增強微循環(huán)及細胞營養(yǎng)供給而提高療效[41]。Liu等[42]對289例對稱性肢端型白癜風患者進行自身對照研究，實驗組予超脈沖CO2點陣激光治療后外用復方二丙酸倍他米松溶液和NB-UVB治療，對照組予外用倍他米松乳膏和NB-UVB治療。治療5個月后，實驗組有效率為51.6%，對照組為35.8%，2組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。超脈沖CO2點陣激光輔助局部長效類固醇進入皮損和NB-UVB的應用，為肢端型白癜風提供了另一種選擇。

2.3Er:YAG激光消融術(shù)聯(lián)合外用藥物 在周圍熱損傷最小情況下，Er:YAG激光能精確汽化組織，能更淺層剝除表皮，顯著降低疼痛感和瘢痕形成的風險。Er:YAG激光能刺激KC產(chǎn)生MMP及促進MC增殖和遷移[43]。Mokhtari等[44]將38例肢端型白癜患者進行自身對照研究發(fā)現(xiàn)，Er:YAG激光聯(lián)合局部5-氟尿嘧啶(5-FU)及氯倍他索，優(yōu)于外用5-FU和氯倍他索，前者白斑面積減小更快，色素沉著評分更高，重復激光治療可提高最終療效，減少長期藥物治療的并發(fā)癥，提高患者依從性。Doghaim等[45]用Er:YAG激光聯(lián)合5-FU對NB-UVB光療抵抗的肢端白斑進行治療也取得良好的效果，白斑出現(xiàn)明顯的色素沉著。

2.4外科治療 目前，外科治療對于難治性白癜風療效確切，手術(shù)方式分組織移植和細胞移植兩種，各有優(yōu)勢與不足。組織移植常用方式有組織負壓吸皰表皮移植法、鉆孔皮片移植法和單株毛囊移植法等。細胞移植常用方式包括非培養(yǎng)表皮細胞懸液移植法與培養(yǎng)表皮細胞移植法[46]。Holla等[47]回顧性分析了36例肢端型白癜風患者行非培養(yǎng)表皮細胞懸浮移植治療后的復色情況，其中80處肢端部位皮損中有51處恢復了大于75%復色，證實非培養(yǎng)表皮細胞懸浮移植法是治療肢端型白癜風的有效方法。Razmi等[48]將表皮懸液及毛囊細胞懸液按1∶5比例制成混合液，對5例肢端型白癜風患者進行移植，術(shù)后16周復色均大于90%。手術(shù)治療也常合并其他治療手段提高復色效果，El Hoseny等[49]對14例穩(wěn)定期肢端型白癜風患者予口服潑尼松龍0.3 mg/kg治療后，對白斑部位進行CO2點陣激光進行表面磨削，隨后再行表皮移植,最后外用0.1%倍他米松。該聯(lián)合治療使87.7%患者停止進展，70.4%患者產(chǎn)生較高 (80%～100%)的復色率。

2.5心理治療 精神因素是肢端型白癜風發(fā)病的重要原因[30]。Rzepecki等[50]對接受心理干預的白癜風患者進行回顧性研究，證實了心理干預作為白癜風輔助治療的益處。皮膚科醫(yī)生在治療白癜風患者皮損的同時，也應對其行心理疏導，舒緩緊張情緒，從而改善預后。

3 小 結(jié)

目前，肢端型白癜風仍然是白癜風治療的一個難點，盡管肢端型白癜風的研究取得了一定的進展，但其治療仍落后于其他類型白癜風。因此進一步提高肢端型白癜風療效具有重大研究意義。研究者們深入研究肢端型白癜風與免疫、黑素細胞調(diào)節(jié)、微循環(huán)以及外界因素等方面的相關(guān)性，以藥物、光療、手術(shù)等多種方式聯(lián)合治療為主流，最終達到提高肢端型白癜風療效的目的。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。