蔚曉勇 李曉鳳 張志宇 趙曉飛 史婉婷

從上世紀70 年代到現(xiàn)在,有關(guān)肺癌的治療方式變化較為明顯。目前免疫抑制劑已經(jīng)獲批應用于晚期非小細胞肺癌的一線治療,但是大部分患者從中獲益有限,肺癌 5 年生存率仍較低［1］。針對晚期非小細胞肺癌二線治療的研究仍以紫杉醇類化療為主,總體人群總生存期(overall survival,OS)和無進展生存期(progression free survival,PFS)獲益有限,因此本文對近年來晚期非小細胞肺癌免疫聯(lián)合化療的相關(guān)機制、有效性、預測因素等進行梳理和綜述,以期為臨床醫(yī)學工作者提供參考。

1 免疫聯(lián)合化療機制

免疫逃逸是惡性腫瘤的重要生物學特征之一。腫瘤通過免疫編輯(cancer immunoediting)逐步獲得了免疫逃逸的能力,其中免疫檢查點的(immune checkpoint)的配體與受體結(jié)合抑制細胞毒性T 淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)活化是造成腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵原因之一［2］。針對非鱗狀細胞非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) 的Keynote189、IMpower130和IMpower132 以及針對肺鱗癌的Keynote407 和 IM power131 等多項Ⅲ期臨床研究均不同程度提示化療聯(lián)合免疫可顯著提高非小細胞肺癌患者的客觀緩解率(ORR),并改善疾病進展(progressive disease,PD),降低死亡風險,有較高的耐受性［3］。程序性死亡分子-1(PD-1)/程序性死亡配體-1(PD-L1) 單抗通過阻斷 PD-1和 PD-L1 的結(jié)合,解除毒性T 淋巴細胞的免疫抑制,將毒性T 淋巴細胞的抗腫瘤免疫功能恢復［4］。PD-1/PD-L1 單抗能夠改善部分晚期非小細胞肺癌患者的預后,成為繼分子靶向治療后最有前景的治療手段［5］。免疫聯(lián)合化療的理論基礎為腫瘤細胞可被化療藥物殺傷,且化療藥物可將患者體內(nèi)腫瘤抗原的釋放增強,并對Treg 細胞產(chǎn)生抑制作用,對樹突(DC)、自然殺傷細胞(NK 細胞)起到激活作用,誘導腫瘤細胞 PD-L1表達［6-8］。目前,在臨床上已有多數(shù)學者研究免疫聯(lián)合化療并取得結(jié)果。KEYNOTE-189［9］屬于一類隨機、對照、雙盲設計的Ⅲ期臨床試驗,入組初治的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陰性或ALK 陰性的晚期非鱗非小細胞肺癌患者,按2∶1 比例隨機入組到帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類組或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類組,該實驗結(jié)果證明帕博利珠單抗聯(lián)合化療可將OS 顯著延長［22.0 個月 VS 10.7 個月；風險比(HR)=0.57；95%CI(0.45,0.70)；P＜0.05］和PFS［9.0 個月 VS 4.9 個月；HR=0.48；95%CI(0.40,0.58)；P＜0.05］。結(jié)果還顯示,帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對PFS、OS 的改善效果與患者是否有肝、腦轉(zhuǎn)移、PD-L1 表達情況均無相關(guān)性；帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的3～5 級不良反應發(fā)生率接近于單純組(71.9% VS 66.8%)［10］。KEYNOTE-407 是一項在晚期肺鱗癌患者中比較帕博利珠單抗聯(lián)合化療與單純化療的隨機Ⅲ期臨床研究。研究結(jié)果表明,無論PD-L1 表達如何,帕博利珠單抗聯(lián)合化療組可以改善PFS［6.4 個月VS 4.8 個月；HR=0.56；95%CI(0.45,0.70)；P＜0.05］和OS［15.9 個月VS 11.3 個月；HR=0.64；95%CI(0.49,0.85)；P＜0.05］；兩組不良反應發(fā)生率接近［11］。同樣比較晚期肺鱗癌免疫聯(lián)合化療與化療療效的Ⅲ期臨床試驗IMpower131,阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇卡鉑組與白蛋白紫杉醇卡鉑組相比,PFS 有改善［6.3 個月 VS 5.6 個月；HR=0.715；95%CI(0.603,0.848)；P＜0.05］,OS 無差異［12］。IMpower132對比了阿特珠單抗聯(lián)合化療與化療在晚期非鱗癌非小細胞肺癌患者中的治療效果,結(jié)果表明,無論PD-L1表達情況,阿特珠單抗聯(lián)合組能夠改善PFS(7.6 個月VS 5.2 個月)［13］。這些臨床研究使得免疫聯(lián)合化療寫入了指南的一線治療,PD1/PD-L1 導向的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)廣泛用于治療一線化療后進展的晚期非小細胞肺癌患者。尚未專門研究一線進展后的最佳策略。國外一項多中心、回顧性研究引入一線化療后前3 個月內(nèi)進展并接受二線ICI單藥或化療的所有非小細胞肺癌患者,分析臨床病理數(shù)據(jù)和結(jié)果二線化療與二線ICI：ORR、PFS、OS,結(jié)果確定了 176 例難治性疾病患者,其中99 例接受了后續(xù)免疫治療,77 例接受了化療。兩組人群在主要預后標準方面具有可比性,中位年齡為 60 歲,主要組織學為腺癌(68.2%)。兩種治療方法的中位PFS 分別為1.9［1.8,2.1］和1.6［1.4,2.0］個月,比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.125＞0.05)。接受ICI 治療的患者的中位OS為4.6［2.8,6.7］個月,與接受化療治療的4.2［3.4,5.9］個月比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.030＜0.05)；但ORR改善不顯著(17.2% VS 7.9%,P=0.072＞0.05)。體能狀態(tài)不佳［美國東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG)體能狀態(tài)評分≥2 分)］和轉(zhuǎn)移部位較多(ECOG 體能狀態(tài)評分≥3 分)與較差的預后相關(guān)。與化療相比,KRAS 突變患者從ICI 中獲益似乎并不多。結(jié)論對于一線化療無效的患者ICI 似乎是首選的二線治療［14］。由于我國經(jīng)濟地域差異巨大,欠發(fā)達地區(qū)很多患者無法負擔昂貴的進口藥物和相關(guān)標記物檢測,結(jié)合目前中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南推薦的二線以后單藥化療較高的證據(jù)級別,針對一線未使用免疫抑制劑,進展后二線治療選擇國產(chǎn)免疫抑制劑聯(lián)合常規(guī)二線治療方案獲益值得期待,特別是PFS、OS 的延長仍需更多的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。

2 免疫治療的有效性因素

2.1 年齡 年齡作為很多瘤種預后的獨立因素,在免疫治療中的有效性也存才爭議。一項綜合薈萃分析評估ICI 在75 歲以上患者中的療效,比較了老年人(≥75 歲)和更年經(jīng)(＜75 歲)的患者之間的OS。收集并匯總了HR 和95%CI。次要終點關(guān)注在一線和二線環(huán)境中便用ICI 的影響。結(jié)果：ICI 似乎對75 歲以上患者有效,然而生存獲益主要在一線治療中觀察到,二線治療中尚不清楚［15］。另一項研究結(jié)果顯示,在65 歲或更年輕的患者中ICI 賦予的生存獲益與年齡無關(guān)［16］。這或許說明針對高齡患者優(yōu)選ICI 更能獲益且耐受更好。

2.2 使用持續(xù)時間 目前依舊沒有定論。眾所周知,免疫相關(guān)不良反應發(fā)生率及發(fā)生等級相對較低,一旦出現(xiàn)往往是致命性的,尤其是多系統(tǒng)的免疫相關(guān)性不良事件(immune-related adverse events,irAE),一項多中心隊列研究主要結(jié)果：使用 Kaplan-Meier 方法估計PFS 和OS。通過多變量模型評估 irAE組之間PFS 和OS 的差異。多系統(tǒng) irAE 的風險通過多變量邏輯回歸估計為優(yōu)勢比。結(jié)果顯示：研究中包括的 623 例患者主要是男性(60%,n=375)和白人(77%,n=480),中位年齡為66(58～73)歲,148 例患者(24%)發(fā)生單一irAE,而58 例(9.3%)患者發(fā)生多系統(tǒng) irAE。接受抗 PD-L1 單藥治療的患者中最常見的多系統(tǒng)irAE 模式是肺炎性甲狀腺炎(n=7,14%)、肝炎性甲狀腺炎(n=5,10%)、皮炎性肺炎(n=5,10%)和皮炎甲狀腺炎(n=4,8%)。美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(tài)［ECOG PS=0/1 VS 2；調(diào)整后的優(yōu)勢比TaORJ.0.27；95%CI(0.08,0.94)；P＜0.05］和更長的ICI 持續(xù)時間［aOR,1.02；95%CI(1.01,1.03)；P＜0.05］是發(fā)生多系統(tǒng) irAE 的獨立危險因素［17］。針對晚期非小細胞肺癌免疫維持治療的最佳持續(xù)時間目前尚未確定,相關(guān)研究正在進行中。疾病控制達2 年患者可停止治療。KEYNOTE-006 和001 研究中,至少2 年帕博利珠單抗治療患者的長期生存率為75%。Checkmate-153是納武利尤單抗治療晚期非小細胞肺癌的單臂研究。1 年時達到疾病控制的患者隨機繼續(xù)或停用納武利尤單抗,結(jié)果顯示,繼續(xù)組的中位PFS 和OS 分別為24.7 個月和未達到,而1 年組分別為9.4 和32.5 個月。上述結(jié)果提示,大部分患者超過1 年的治療仍有獲益。約1/3 在1 年時停止治療的患者第2 年仍處于疾病控制中。目前需要生物標志物幫助確定個體患者的最佳治療時間,以保持最大生存獲益和降低后續(xù)治療風險。

2.3 抗生素(ATB)使用相關(guān)性 腸道微生物群的組成影響癌癥ICI 治療后的抗腫瘤免疫反應、臨床前和臨床結(jié)果?？股?antibiotic,ATB)會改變腸道微生物群的多樣性和組成,導致生態(tài)失調(diào),這可能會影響 ICI 的有效性［18］。國外的兩個學術(shù)機構(gòu)研究了接受PD-L1單藥或聯(lián)合治療的晚期腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)和非小細胞肺癌患者。將在ICI 開始后 30 d 內(nèi)接受 ATB 的患者與未接受 ATB 的患者進行比較。評估了客觀反應、由RECIST1.1 確定的PFS 和OS。結(jié)果：121 例(13%) RCC 惠者中16 例和239 例(20%)非小細胞肺癌患者中的48 例接受ATB。最常見的ATB是用于肺炎或尿路感染的β-內(nèi)酰胺或喹諾酮類藥物。在RCC 患者中,與無ATB 相比,ATB 與原發(fā)性PD 的風險增加(75% VS 22%,P＜0.05)、更短的PFS 相關(guān)［中位數(shù)1.9 個月VS 7.4 個月；HR=3.1；95%CI(1.4,6.9)；P＜0.05］以及更短的OS［中位數(shù)17.3 個月VS 30.6 個月；HR=3.5；95%CI(1.1,10.8)；P=0.03］。在非小細胞肺癌患者中,ATB 與相似的原發(fā)性PD 率(52%VS 43%,P=0.26)相關(guān),但PFS 降低［中值1.9 個月VS 3.8 個月；HR=1.5；95%CI(1.0,2.2)；P=0.03］和OS［中位數(shù)7.9 個月VS 24.5 個月；HR=4.4；95%CI(2.5,7.7)；P＜0.01］。在多變量分析中,結(jié)論：ATB 與ICI 在RCC和非小細胞肺癌中的臨床獲益減少相關(guān)。調(diào)節(jié)ATB 相關(guān)的生態(tài)失調(diào)和腸道微生物群組成可能是改善ICI 臨床結(jié)果的一種策略。結(jié)果證實了ATB 相關(guān)的生態(tài)失調(diào)可能對接受ICI 治療的患者有害,這表明無論腫瘤部位如何,都需要完整的腸道微生物群動員免疫系統(tǒng)。目前ATB 改善管理已經(jīng)在進行中,以防止出現(xiàn)多重耐藥菌［19］,這對癌癥患者來說尤其危險［20,21］。本報告中的數(shù)據(jù)可能會增加額外的動機,以避免不必要的ATB 治療。需要更多的研究證實ATB 在大型前瞻性試驗中的有害影響,并開發(fā)基于癌癥患者腸道微生物群的新型診斷工具,以預測對ICI 的反應抗性,并確定每個腫瘤部位的關(guān)鍵微生物群特征。能夠?qū)⒉焕腁TB 相關(guān)的生態(tài)失調(diào)轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣奈⑸锶?這將有助于構(gòu)建未來的治療概念,即通過細菌調(diào)節(jié)腸道微生物群增加ICI的臨床活性從而提高抗腫瘤療效。

3 免疫預測因子

目前已發(fā)現(xiàn)多種療效預測標志物可預測PD-1/PD-L1 抑制劑的療效,如PD-L1 的表達水平、錯配修復(mismatch repair,MMR)基因表達狀態(tài)、腫瘤突變負荷(tumor mutationalburden,TMB)等。PD-L1 是目前最受美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦的免疫治療相關(guān)腫瘤學標志物,然而在真實世界中很多病例即使是PD-L1 表達陰性的患者仍然對PD-1/PD-L 抑制劑有反應［22］,因此,PD-L1 表達并不是最佳的療效預測標志物［23］。這可能是因為PD-L1 的表達具有瘤內(nèi)異質(zhì)性。不僅如此,PD-L1 的表達還會隨著治療而發(fā)生動態(tài)變化［24］?；诖撕芏嘌芯刻剿髁嗽S多經(jīng)濟高效的預測指標。宿主的全身炎癥被認為是癌癥的標志,與致癌信號通路的激活有關(guān),導致癌癥的傳播、生長和轉(zhuǎn)移。眾所周知,全身炎癥是一個不良預后因素,通常與營養(yǎng)不良、低白蛋白血癥、體重減輕和癌癥惡病質(zhì)的其他特征有關(guān)［25］。許多相關(guān)參數(shù)已被評估為癌癥患者全身炎癥的潛在生物標志物,包括C 反應蛋白 (C-reactive protein,CRP)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、白細胞(white blood cell,WBC)、中性粒細胞絕對計數(shù) (absolute neutrophil count,ANC)、中性粒細胞與淋巴細胞比率 (NLR) 和衍生的NLR［26］。2013 年,晚期肺癌炎癥指數(shù) (advanced lung cancer inflammation index,ALI) 的概念被引入并首次被確定為轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的有效預后指標［27］。ALI 的計算公式如下：ALI=體質(zhì)量指數(shù)×血清白蛋白/NLR［28］。研究結(jié)果比較分析表明,當ICI 作為單一療法而不是與化學療法聯(lián)合使用時,ALI 是免疫療法療效的可靠預后和預測生物標志物［28］。ALI 的表現(xiàn)優(yōu)于其他廣泛使用的參數(shù),例如 PD-L1、腫瘤細胞陽性比例分數(shù)(TPS)、NLR 和肺免疫預后指數(shù)(LIPI)。重要的是,ALI 評分低已被證明是晚期非小細胞肺癌患者的獨立不良預后因素,而對于PD-L1 高的患者,ALI 評分高可能有助于選擇不需要額外化療的患者［29］。

4 小結(jié)

目前免疫單藥治療和免疫聯(lián)合化療的相關(guān)研究正在如火如荼的進行,部分已經(jīng)取得了顯著的結(jié)果,特別是聯(lián)合治療在提高免疫治療效果、擴大獲益人群、克服耐藥方面取得重要成就,但聯(lián)合治療的用藥方案、劑量的選擇、使用持續(xù)時間及腫瘤學標志物的選擇仍需進一步探索。