李青，錢海華，蘇丹，任東林

1 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肛腸科 江蘇南京 210029

2 河北醫(yī)科大學附屬邢臺市人民醫(yī)院肛腸外科 河北邢臺 054000

3 中山大學附屬第六醫(yī)院肛腸外科 廣東廣州 510655

痔?。╤emorrhoidal disease，HD）是最常見的肛腸良性疾病[1]，涉及各年齡層和不同性別的成年人群[2]。在美國，HD在成年人群的患病率為50%[3]，我國成年人群HD的發(fā)病率也高達50.28%[4]。HD通常被認為與功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GID）相關，尤其是便秘和腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）[5-6]。羅馬Ⅳ標準通過癥狀組合來定義功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）和便秘型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome-constipation，IBS-C），然而上述二者之間存在重疊[7-8]。此外，盆底功能協(xié)同失調(diào)或排空障礙可見于IBS[9-10]，亦常見于FC[11-12]，包括慢傳輸型和正常傳輸型的便秘[11]。新近的一項研究結果顯示HD患者普遍存在排糞不協(xié)調(diào)、排空障礙癥狀[13]。筆者團隊開展的一項臨床病例研究也驗證了梗阻性排糞障礙綜合征（obstructed defecation syndrome，ODS）與HD術后復發(fā)之間存在相關性[14]。ODS包括多個由于盆底功能異常（恥骨直腸肌痙攣、協(xié)同失調(diào)等），解剖改變（直腸前突、直腸脫垂、盆腔器官脫垂等）和心理因素等引起的排糞異常癥狀，具體表現(xiàn)為排糞時間過長或排糞次數(shù)增多，排糞困難，過度用力，不完全排空或便后不盡感，肛門墜脹或疼痛，需要用手指、瀉藥或灌腸幫助排糞等，嚴重影響到患者的生活質(zhì)量[15]。ODS評分是臨床評估和量化患者排糞障礙嚴重程度的重要工具[16]，尤其是合并FC、IBS和精神疾病史的排糞障礙患者[17]。

值得注意的是，以往關于HD的發(fā)病機制的認識多基于非遺傳因素方面的研究，而有關遺傳因素方面的認識尚不充分。最近發(fā)表在GUT上的關于HD的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）的薈萃分析首次揭示了HD是一種部分遺傳性疾病，發(fā)現(xiàn)HD和其他疾病存在共同遺傳成分及病理生理學證據(jù)，從而證明了遺傳因素可能在HD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，并暗示了HD與排糞障礙相關疾病之間的共病可能[18]。本文旨在歸納HD和ODS的病理生理學變化及流行病學等非遺傳因素方面的相關研究進展，同時基于最近的遺傳因素的新發(fā)現(xiàn)進一步闡述二者潛在的共病機制。

1 HD與ODS共病機制的非遺傳因素

1.1 HD與ODS相互影響

HD通常被認為與便秘相關[19-20]，有研究結果顯示便秘患者的HD患病率高于健康人群[21]，而且更容易合并排糞不協(xié)調(diào)等排糞障礙的癥狀和球囊排出試驗結果的異常[22]，另一項納入1 074名HD患者的研究結果顯示排糞用力與HD患病率增加有關[23]。排糞困難和排糞用力往往出現(xiàn)在HD的癥狀之前[13]，因此，改善排糞障礙已經(jīng)成為HD基礎治療的一部分[24]。此外，HD患者中合并便秘的比例也較高[25]。新近的一項有關HD與FC的Meta分析結果顯示，在HD患者中FC患病率較高，出現(xiàn)排糞不協(xié)調(diào)和肛門基礎壓力升高更為普遍[13]。

HD復發(fā)率較高的原因通常被歸因于手術技術[26-27]，盡管手術技術不斷進步，但術后復發(fā)率仍然較高[28]。Ruan等[29]對1998至2019年間發(fā)表的關于吻合器痔固定術（stapled haemorrhoidopexy，SH）與開放痔切除術（open haemorrhoidectomy，OH）的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價的結果顯示SH和OH的復發(fā)風險相近。隨后，Naldini等[30]基于5篇關于SH和OH系統(tǒng)評價的高質(zhì)量文獻研究結果認為，兩種手術方式有著相似的復發(fā)率。結合前述研究結果，筆者團隊認為HD復發(fā)率較高還可能與患者術后伴隨的ODS有關，于是開展了一項納入1 162名HD術后患者的回顧性臨床研究，其結果顯示ODS評分是HD術后復發(fā)的獨立預測因子，且ODS評分每增加1分，HD復發(fā)的風險就會增加1.38倍[14]。

1.2 HD與ODS的流行病學

1.2.1 年齡 韓國一項樣本量為194 620的橫斷面研究顯示HD的患病率為16.6%，其中老年人患病率較高[31]。另一項納入了218 920名HD患者和725 213名健康人群的GWAS研究數(shù)據(jù)顯示，年齡越大，HD發(fā)生率越高[18]。便秘患病率同樣與老齡化存在顯著的相關性[32]，這可能是因為老年人體內(nèi)膠原蛋白、結締組織、肌肉組織的比例下降，加之直腸感覺減退[33]，隨著排糞沖動的意識減弱進一步引起糞便滯留和水分重吸收，最終導致ODS[34]。

1.2.2 性別HD相關流行病學研究結果顯示，女性的患病率更高[18,31]，女性的生育次數(shù)與HD分度和復發(fā)有顯著的相關性[35]。ODS患者也是以女性居多，這可能與以下幾個因素有關：首先，女性更短的功能性肛管長度決定了其直腸對機械擴張的感覺閾值低于男性，對便意刺激更敏感[36]；其次，女性較高排糞障礙發(fā)生率可能與性激素的周期性波動有關[37]；再次，經(jīng)陰道分娩是會陰下降的危險因素[38]。

1.2.3 BMI和運動習慣 以往的流行病學研究結果顯示，BMI值每增加1，HD的患病風險增加3.5%[39]。最近一項納入403名研究對象的橫斷面研究結果提示超重會增加HD的患病率[25]，特別是腹部型肥胖與HD相關性更為顯著，這可能與肥胖引起的腹內(nèi)壓升高、痔靜脈叢充血有關[19]。肥胖引起的盆底高張力和機械效應同樣與ODS密切相關，隨著BMI值的增加，直腸感覺閾值升高，對便意刺激的敏感性降低，球囊排出試驗時間延長，直腸排空不完全[36]。

運動習慣與HD亦存在關聯(lián)性。筆者團隊的研究顯示，相比幾乎不運動的HD患者，術后偶爾參加體育運動的患者的復發(fā)風險為0.445，而經(jīng)常運動的患者的復發(fā)風險為0.337，這表明體育運動對HD的復發(fā)具有保護作用[14]。一項關于運動與ODS的研究證明，運動明顯減少或長期臥床休息可能導致便秘及排糞障礙相關問題[32]。

1.2.4 膳食纖維攝入量 有研究發(fā)現(xiàn)膳食纖維攝入量增加與HD患病風險降低有關[23]，低膳食纖維飲食則可能導致HD發(fā)生[20]。有研究報道排糞障礙也可以通過增加膳食纖維素的攝入量改善[19]，這可能與纖維素可與腸道益生菌協(xié)同作用，從而降低糞便pH值來調(diào)節(jié)糞便性狀有關[40]，繼而降低排糞時直腸肛門所需的壓力梯度，有利于糞便排空，改善ODS[41]。

1.2.5 排糞姿勢 新近的一項研究結果顯示，HD患者由坐位改為蹲位排糞，HD的癥狀得到明顯減輕或緩解[42]，原理為從肛門直腸生物力學角度，下蹲姿勢可以增加髖關節(jié)屈曲和骨盆后傾的角度，有利于增大肛門直腸角，因此下蹲姿勢更有助于糞便的排空[43]。

1.2.6 心理因素 抑郁被認為是HD的危險因素之一，HD的相關癥狀同樣會對患者的心理和情緒造成影響[44]。心理因素與ODS亦可能存在相互影響。新近一項大腦功能核磁共振成像的研究結果顯示：與健康人群相比，合并FC的成年人排糞時大腦功能區(qū)出現(xiàn)不同的基線活動模式和信號[45]。此外，還有研究顯示心理和情緒也可以通過傳出通路影響結腸和直腸功能[34]。

1.3 HD與ODS的病理生理

排糞行為依賴于神經(jīng)、肌肉、內(nèi)分泌系統(tǒng)和認知系統(tǒng)的協(xié)調(diào)，并且從生理學角度大致可描述為基礎期、排糞前期、排糞期和結束期這四個階段[46]?；A期描述了一組非排糞狀態(tài)，此期間主要為結腸運動，包括碳水化合物的細菌發(fā)酵過程，液體、電解質(zhì)和短鏈脂肪酸的透壁交換，固體糞便的形成及向遠端推進的過程。排糞前期則發(fā)生在排糞前30～60分鐘，乙狀結腸內(nèi)容物移向直腸，超過閾值的直腸擴張啟動直腸肛門抑制反射，繼而導致肛門內(nèi)括約?。╥nternal anal sphincter，IAS）的松弛和肛門外括約?。╡xternal anal sphincter，EAS）的收縮。肛管收集的感覺信息通過盆腔內(nèi)臟神經(jīng)傳入神經(jīng)元，一方面引起脊髓反射弧介導EAS收縮，另一方面通過脊髓丘腦束傳遞到腦干和大腦皮層，最終引起肛門括約肌的抑制或松弛。排糞期一般從排糞前15分鐘開始，通過EAS的自愿松弛、腹壁收縮、下蹲姿勢、髖關節(jié)屈曲、骨盆后傾和肛門直腸角的銳度從65°～108°變?yōu)?10°～155°等，引起恥骨直腸肌松弛和肛提肌收縮，以增大肛門直腸角，并通過恥骨尾骨肌的收縮以移動會陰體，形成直腸肛門壓力梯度并引起肛管擴張，聯(lián)合縱肌收縮使肛墊變平、外翻，最終完成排糞行為。結束期代表排糞反射和排糞行為的終止，在糞便排空后會發(fā)生一系列變化以重建基礎直腸肛門壓力梯度并恢復排糞節(jié)制的過程。

目前，HD公認的病因?qū)W和病理生理學理論是以Thomson提出的細胞外基質(zhì)降解引起黏膜滑動的“肛墊下移”學說為主。盡管ODS的具體病理生理變化尚未被充分認識，但可以通過排糞行為的時間節(jié)點分析HD和ODS兩者之間的相互作用及潛在的共病機制。首先，痔組織具有感覺神經(jīng)支配功能并有感知直腸內(nèi)容物的“采樣”功能[47]，一項關于ODS患者排糞前期功能的前瞻性隊列研究結果顯示ODS患者的“采樣”功能受損[48]。其次，聯(lián)合縱肌和Treitz肌的退化也被認為是形成HD的最重要的致病因素[3]。而上述解剖結構貢獻了高達10%～20%的肛管靜息壓力[49]。在排糞期，排糞障礙狀態(tài)下反復用力會導致肛墊向遠端滑動，可能誘發(fā)或加重HD的癥狀[50]。痔組織的脫垂會引起肛管靜息壓發(fā)生變化，進而導致直腸肛門壓力梯度改變，可能引起患者直腸墜脹或排糞不盡感相關癥狀，已有研究證明避免用力排糞可以減輕HD患者的脫垂癥狀[51-52]。另外，肛門痙攣、肛管壓力升高是HD的重要病理生理特征[5]，也是ODS的一個重要特征，它會進一步導致直腸肛門壓力梯度變化的異常及無法協(xié)調(diào)腹部和盆底肌肉排出糞便[53]。

2 HD與ODS共病機制的遺傳因素

以往關于HD的研究多集中于探討非遺傳學的危險因素，而對其遺傳因素方面的研究尚不充分，ODS與HD是否存在因果關系或潛在的共病機制尚不清楚。新近研究發(fā)現(xiàn)HD和其他疾病存在共同遺傳成分及病理生理學改變，從而證明了遺傳因素可能在HD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[18]。該項研究納入218 920名HD患者和725 213名非HD患者，對HD與其他疾病之間進行了多重遺傳相關性分析，根據(jù)計算出的多基因風險評分并通過RNA-seq分析評估了痔組織中的基因表達情況，從而確定已知有生物學功能的風險基因作為HD的風險基因，包括NEGR1、MRVI1、MYH11、ELN、CHRDL1、ANO1、SRPX、ACHE、SRRT、GSDMC、ELN、COL5A2、PRDM6等共102個風險基因[18]。研究者通過免疫熒光實驗對上述部分基因編碼的蛋白質(zhì)進行驗證，上述基因參與調(diào)控細胞外基質(zhì)的形成、肌肉收縮、線粒體的功能和糖基化等過程?；谏鲜鲅芯繉D的新認識，我們從以下幾個風險基因及其生物學功能進一步探討ODS與HD可能的共病機制。

2.1 ANO 1基因

上述研究發(fā)現(xiàn)，HD患者更容易罹患IBS和FGID，其中ANO1基因在痔組織、直腸組織、血管中均呈高表達（rs2186797，ANO1，PP=97.0%），并且與基因型驅(qū)動的Cajal間質(zhì)細胞（interstitial cells of Cajal，ICC）功能調(diào)節(jié)異常相關[18]。目前已知ANO1基因主要在上皮細胞、平滑肌細胞和感覺神經(jīng)元中表達，而在人類胃腸道ICC中高度表達[54]。ICC是控制腸道蠕動的胃腸道起搏器，參與調(diào)節(jié)腸道運動，已被證明與IBS相關[55]。研究表明，對比非IBS人群，IBS患者的ODS評分顯著增加，且IBS與ODS在協(xié)同失調(diào)方面存在著重疊[9]，有研究顯示ICC的分布在ODS患者與非ODS人群之間存在差異[56]。林宏城等國內(nèi)學者認為直腸ICC數(shù)量的減少是ODS發(fā)病的重要因素[57-58]。另外，相關研究發(fā)現(xiàn)，ANO1在急性疼痛、慢性疼痛和焦慮相關行為的控制方面也發(fā)揮著影響作用[59]。因此，ODS與HD可能均受到ICC/ANO1的影響。

2.2 MYH11基因

上述研究顯示，MYH11基因在痔組織中促進mRNA上調(diào)（rs6498573，MYH11，PP=63.2%），這可能與Treitz肌的功能相關[18]。MYH11基因編碼一種平滑肌肌球蛋白。相關研究表明，MYH11的過表達導致自噬降解增加，引起收縮信號中斷，從而導致蛋白質(zhì)水平降低[60]，并與胃腸道運動功能障礙有關[61]。根據(jù)目前已知的生物學功能相關遺傳學和基因組學的研究，MYH11基因參與細胞外基質(zhì)的組織、肌肉、骨骼和表皮的發(fā)育，可能參與ODS、脫垂性疾病及盆底功能障礙的發(fā)生發(fā)展。

2.3 ELN基因

上述研究結果認為，HD是一種神經(jīng)肌肉動力、平滑肌收縮和細胞外基質(zhì)受損的疾病，與憩室病、Ehlers-Danlos綜合征、Williams Beuren綜合征等有共同的風險基因[19]。其中，ELN基因在痔組織中高表達，是M1共表達模塊的關鍵基因。ELN基因的產(chǎn)物是彈性蛋白，而彈性蛋白參與構成細胞外基質(zhì)。ELN基因的突變會導致皮膚松弛[62]、可能與憩室病有關[63]以及誘發(fā)Williams Beuren綜合征，可伴隨胃腸道不適、腹痛、便秘、直腸脫垂等癥狀[64]。李娟等[65]的研究認為直腸黏膜下層膠原纖維和彈性纖維表達異常可能是ODS的發(fā)病機制。因此，ELN基因不僅在痔組織中高表達，而且可能與MYH11基因一樣，同時也參與細胞外基質(zhì)、肌肉、骨骼和表皮的發(fā)育，還可能參與ODS、脫垂性疾病及盆底功能障礙的發(fā)生發(fā)展。

2.4 NEGR 1基因

上述研究結果還發(fā)現(xiàn)，HD與精神障礙性疾?。ń箲]、抑郁和癔癥）、疼痛相關特征（包括腹痛）有遺傳關聯(lián)，NEGR1（神經(jīng)元生長調(diào)節(jié)劑1）基因在痔組織中高表達[18]。NEGR1的產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的生長和突觸的形成。另一項有關抑郁癥的全基因組關聯(lián)研究已將NEGR1確定為重度抑郁癥的風險基因[66]。另一項研究顯示NEGR1在焦慮和抑郁患者中影響成人海馬神經(jīng)沖動的發(fā)生，導致情感行為異常[67]。近年來，腦—腸軸參與腸道運動、排糞障礙的研究受到越來越多關注，其在IBS和FGID中也有重要的作用[68]。腦—腸—菌群軸在慢性便秘和FGID中扮演重要角色，這可能是慢性便秘發(fā)病率高、臨床療效欠佳的因素之一[69]。有臨床研究證明，手術干預無效的ODS患者大多也存在焦慮、抑郁等精神心理因素[70]。

2.5 ABO基因

上述研究另一個重要發(fā)現(xiàn)是O型血人群患HD的風險較高，而A型和B型血人群患HD的風險較低[18]。ABO基因的A、B等位基因編碼糖基轉(zhuǎn)移酶，分別編碼糖基轉(zhuǎn)移酶A（GTA）、糖基轉(zhuǎn)移酶B（GTB），催化形成A、B抗原[71]。A、B抗原不僅可以在胃腸道的上皮細胞表達，還可以在分泌腺的黏蛋白上表達。近年來，已經(jīng)有關于ABO血型的基因組研究，ABO基因在許多類型細胞中表達糖基轉(zhuǎn)移酶，它通過修飾細胞表面糖蛋白上的寡糖來決定個體的ABO血型，這促使血型和疾病之間的關聯(lián)逐漸引發(fā)關注[72]。

除ABO基因在HD和胃腸道的共表達外，腸道微生物與ABO基因之間也存在密切關系[73]。越來越多的證據(jù)表明腸道微生物也可能通過腦—腸軸系統(tǒng)調(diào)節(jié)激素（血清素等）和代謝產(chǎn)物（短鏈氨基酸等）來影響宿主行為，并且存在雙向調(diào)控機制[74-75]。最近一項發(fā)表在Nature的研究證明了宿主ABO基因?qū)δc道中特定細菌豐度的影響[76]。此外，一項關于宿主遺傳學、飲食對腸道微生物和疾病的影響的隊列研究結果顯示，乳酸糞球菌的水平與人類的ABO血型相關，腸道細菌對腸道黏膜分泌的A/B/AB抗原具有很強的親和力，無論高纖維飲食或低纖維攝入量，分泌A、B和AB抗原的腸道黏膜中乳桿菌豐度均顯著增加；O型血人群只在高纖維飲食情況下，腸道黏膜中的乳酸桿菌豐度才升高[77]。上述研究似乎提示了O型血人群需要攝入高纖維飲食和更多的益生元來改善腸道的微生態(tài)環(huán)境，從而改善腸道功能，避免ODS的發(fā)生。

3 小結與展望

HD和ODS作為常見的肛腸良性疾病，不同程度地影響著患者的生活質(zhì)量，兩者的病因、發(fā)病機制受非遺傳因素和遺傳因素的共同影響，且均涉及復雜的病理生理學過程。HD和ODS還有著諸多的共病機制，但仍有待進一步開展深入的研究以闡明二者之間的相互關系，例如肛門括約肌和盆底肌的神經(jīng)通路與反射機制，肛門感覺受體和相關傳入通路的詳細表型，腦—腸軸的病理生理學機制，自愿與非自愿因素在排糞障礙中的具體影響等。本文以臨床問題為導向，依據(jù)HD和ODS之間共病機制的研究進展，并結合HD遺傳因素研究的新發(fā)現(xiàn)，探討HD與ODS的潛在共病機制，以期為二者的發(fā)病機制研究、臨床診治及管理提供新的思路。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關的利益沖突。