老年2型糖尿病患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率與胰島素抵抗的相關(guān)性研究

陳欣靜，梁至婧，鄧一鳴，何 雷，殷晶晶

1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510282；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515

近年來(lái)，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）在中國(guó)老年人群中的發(fā)病率急劇增高，緊隨心血管疾病、癌癥之后，成為中老年人三大健康殺手之一。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，60歲以上的老年人糖尿病患病率在20%以上［1］。T2DM是一種多基因遺傳性疾病,病因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制涉及遺傳和環(huán)境因素，其病理生理機(jī)制為胰島素調(diào)節(jié)控制葡萄糖代謝能力的降低。有研究［2］表明，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是一個(gè)慢性亞臨床炎癥過(guò)程，在這一過(guò)程中IR和炎癥反應(yīng)相互促動(dòng)，引起一系列機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變，IR發(fā)生時(shí)促炎因子和細(xì)胞產(chǎn)物的水平上升，造成持續(xù)性的中性粒細(xì)胞增加［3］。IR可能還與T細(xì)胞介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)，會(huì)造成T細(xì)胞數(shù)量降低［4］。已有多個(gè)新型炎癥指標(biāo)被證實(shí)與腫瘤、炎癥性疾?。ㄈ缫认傺椎龋┑陌l(fā)生具有較強(qiáng)的相關(guān)性，并具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。其中中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是一個(gè)國(guó)內(nèi)外新興的新型炎癥指標(biāo)，其診斷價(jià)值在代謝綜合征，急性炎癥性疾病和心血管疾病中已被多項(xiàng)研究證實(shí)［5］，已有大量臨床證據(jù)表明其在眾多腫瘤預(yù)后、心血管疾病評(píng)估中可作為聯(lián)合診斷指標(biāo)甚至獨(dú)立危險(xiǎn)因子。目前，國(guó)內(nèi)外已有一些研究初步探索了IR和NLR的相關(guān)性，但樣本較少，且患者沒(méi)有區(qū)分年齡段，這對(duì)于年齡特征明顯的糖尿病顯然是不完善、不細(xì)致的。鑒于國(guó)內(nèi)老年人的糖尿病防治形勢(shì)嚴(yán)峻和不夠理想的糖尿病早期篩查方法，本研究擬就老年T2DM患者IR與NLR比值的相關(guān)性作探討，以求發(fā)掘NLR在老年人糖尿病早期篩查診斷的價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，選取2014年2月—2019年12月于南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院就診的311名60歲以上（年齡范圍：61～90歲）T2DM患者（均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)）和70名年齡和性別匹配的健康受試者。70名健康受試者排除標(biāo)準(zhǔn)：呼吸系統(tǒng)疾病，消化系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病史，急性疾病及危重癥，可能影響炎癥狀態(tài)的藥物（口服降糖藥或胰島素除外），心血管疾病，癌癥，霍奇金淋巴瘤，急慢性白血病。

所有參與者調(diào)查的內(nèi)容如下：年齡、性別、身高、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、家族史、慢性疾病、用藥及其他危險(xiǎn)因素。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》的原則，本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并得到受試者口頭同意。

本研究將所有受試者分為三組。根據(jù)中國(guó)人群IR調(diào)查結(jié)果［6］將患者分為兩組：IR組（HOMA-IR值≥2.80），非IR組（HOMA-IR值＜2.80）。健康受試者作為對(duì)照組。三組間年齡、性別、血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），BMI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組受試者一般資料情況

1.2 方法

所有研究對(duì)象于空腹12 h后清晨測(cè)量血壓，抽取空腹靜脈血測(cè)定其血常規(guī)、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），計(jì)算NLR、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）值。T2DM患者的IR程度由穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的HOMA-IR衡量：HOMA-IR=空腹胰島素（FINS）（μU/mL）×FPG（mmol/L）／22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的連續(xù)變量，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析。偏態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析。采用單因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行多組數(shù)據(jù)的差異比較。采用Pearson檢驗(yàn)評(píng)估參數(shù)與IR的相關(guān)性。采用多因素輸入線性回歸分析檢驗(yàn)?zāi)男┮蛩貢?huì)影響IR的發(fā)生。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與臨床資料

T2DM組患者的TC、HDL-C、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與健康受試者組相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而TG、LDL-C、FINS、FPG、HbA1c、HOMA-IR、NLR、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)值均顯著高于健康受試者組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 T2DM患者和健康受試者臨床資料情況

在T2DM患者中，IR組患者的FINS、FPG、TG、HOMA-IR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR值均顯著高于非IR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于非IR組患者，見(jiàn)表3。

表3 兩組T2DM患者臨床資料情況

2.2 T2DM患者IR與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性情況

NLR、中性粒細(xì)胞與IR的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且NLR的相關(guān)系數(shù)較中性粒細(xì)胞高。而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與IR的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 T2DM患者IR與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性情況

2.3 T2DM患者IR線性回歸分析

以HOMA-IR為因變量，將BMI、NLR、TG、TC、LDL、HDL、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、FINS為自變量進(jìn)行多元線性輸入回歸分析，最終NLR、TG、FINS與T2DM患者IR的發(fā)生密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 T2DM患者IR線性回歸分析結(jié)果

3 討論

胰島素靶組織和β-細(xì)胞的缺乏是空腹高血糖和T2DM發(fā)生發(fā)展的重要成因［7］，而IR的持續(xù)會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥的惡性循環(huán)，最終引起β細(xì)胞衰竭［8］。老年人群中的T2DM患者更是廣泛存在IR，IR在T2DM發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵性被當(dāng)前許多前沿研究所重視，這些研究表明，IR會(huì)是未來(lái)T2DM診斷的最優(yōu)預(yù)測(cè)指標(biāo)［9］。

研究發(fā)現(xiàn)，在危重癥患者中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低，由此提出了NLR指標(biāo)，以預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。NLR包含了中性粒細(xì)胞所反映的非特異性免疫和淋巴細(xì)胞反映的特異性免疫兩個(gè)方面，相較于其他白細(xì)胞相關(guān)炎癥指標(biāo)（如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等）具有更良好的穩(wěn)定性，對(duì)于多種炎癥性疾病都有較高的準(zhǔn)確性。也有研究［10］認(rèn)為，高血糖破壞糖尿病患者的機(jī)體常態(tài)，糖基化終末產(chǎn)物等物質(zhì)使中性粒細(xì)胞數(shù)的升高，由此放出更多氧自由基，加劇了炎癥反應(yīng)。淋巴細(xì)胞總量的減少和T淋巴細(xì)胞亞群比例的失衡，對(duì)機(jī)體本身抵抗炎癥的作用起負(fù)面影響，炎癥的長(zhǎng)期存在便是T2DM及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)劑。NLR與IR的相關(guān)性研究較少且不夠深入，因此本研究針對(duì)患有T2DM的主要人群為60歲以上的老年人，研究NLR與其IR發(fā)生的相關(guān)性。

在本研究中，T2DM患者的NLR、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于健康受試者，說(shuō)明了T2DM患者中可能存在慢性炎癥反應(yīng)，而T2DM患者的部分血脂指標(biāo)（TG、LDL-C）、BMI、HbA1c、FPG與FINS均顯著高于健康受試者，與現(xiàn)有研究結(jié)果相一致。對(duì)于糖尿病患者而言，IR患者淋巴細(xì)胞顯著低于非IR患者，而中性粒細(xì)胞則顯著高于非IR患者，從而使得IR組的NLR水平顯著升高，這種白細(xì)胞的變化情況也在類似研究中被觀察到。相關(guān)性分析顯示NLR與T2DM患者IR顯著相關(guān)，并且相關(guān)系數(shù)高于中性粒細(xì)胞與白細(xì)胞計(jì)數(shù)，說(shuō)明NLR與T2DM患者中IR發(fā)生的相關(guān)性更強(qiáng)。此外，線性回歸也顯示NLR會(huì)對(duì)IR產(chǎn)生有顯著影響，與前文結(jié)果相一致。

本研究存在有一定的局限性：本研究為橫斷面研究，難以顯示NLR和血糖相關(guān)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化情況，同時(shí)也使研究的誤差有所增加。由于本研究是首次針對(duì)老年人NLR與IR關(guān)系的研究，存在患者數(shù)較少，缺乏大量臨床數(shù)據(jù)支持的缺陷。此外，本研究并未涉及其他炎癥指標(biāo)，如超敏C反應(yīng)蛋白、白介素-6等與老年人IR的關(guān)系。因此，后續(xù)研究中需要更大樣本的患者資料和更全面的橫向比較，以確定NLR的檢驗(yàn)效能與診斷價(jià)值。

綜上所述，本研究提示了老年T2DM患者中IR發(fā)生與NLR的相關(guān)性，分析得出NLR可能對(duì)IR發(fā)生具有顯著影響，為老年人糖尿病及IR的早期篩查指標(biāo)提供了一定方向。

老年人是T2DM發(fā)病的高危人群，考慮到現(xiàn)有的IR檢測(cè)技術(shù)繁瑣、耗時(shí)長(zhǎng)，簡(jiǎn)便、快捷、經(jīng)濟(jì)的NLR具有廣闊的應(yīng)用前景，可能具有獨(dú)立或聯(lián)合其他指標(biāo)作為老年人IR初篩指標(biāo)的潛能。