譚 鍇，曾普華，郜文輝，張長慧

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙 410208;2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410006)

癌性疼痛(癌痛)是指由腫瘤或腫瘤治療所致的疼痛，是患者最懼怕的癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的整體生活質(zhì)量。目前西醫(yī)常用世界衛(wèi)生組織推廣的“三階梯”治療原則控制癌痛，但不良反應(yīng)多，難以達(dá)到有效控制疼痛的目的[1]。中醫(yī)治療癌痛具有安全、有效、多樣化的特點，在癌痛止痛方面具備特有的優(yōu)勢。本文基于“癌毒學(xué)說”結(jié)合“態(tài)靶理論”，試探討生物堿類天然藥物治療癌痛的配伍應(yīng)用。

1 癌毒-態(tài)靶理論

中醫(yī)認(rèn)為癌毒的產(chǎn)生，是因為外邪入侵、情志不暢、食納不節(jié)、正氣虧虛等所導(dǎo)致，在漫長的累積過程中逐漸使得人體氣血陰陽紊亂以及臟腑功能失調(diào)，最終導(dǎo)致機(jī)體失衡。長期的研究認(rèn)為腫瘤病機(jī)是癌毒與瘀、熱、痰、濕等病理因素互相搏結(jié)，相互疊加聚合構(gòu)成，“抗癌解毒、扶正祛邪”為腫瘤的治療基本原則，臨床常用清熱解毒、化痰散結(jié)、活血化瘀、理氣解郁、扶正培本等法[2]。腫瘤臨床上均有“瘀”的客觀表現(xiàn)，瘀血存在并貫穿于癌癥的全過程。研究發(fā)現(xiàn)癌毒內(nèi)蘊為癌痛病機(jī)之關(guān)鍵，癌毒滋生于瘀血提供的內(nèi)環(huán)境中，癌毒生成后留滯臟腑經(jīng)絡(luò)，進(jìn)一步損傷和瘀阻氣血運化，釀生瘀血，同時癌毒的產(chǎn)生會導(dǎo)致機(jī)體功能失調(diào)，最終引起正氣虛損[3]。受多種因素誘導(dǎo)，癌性疼痛病機(jī)以虛瘀毒互結(jié)為主，正虛不榮、瘀塞不通，癥積腫塊，脈絡(luò)壅塞，堅固難移，最終導(dǎo)致癌痛。因此益氣養(yǎng)血、攻毒解毒、活血化瘀、通絡(luò)止痛為其治療原則。

仝小林院士的“態(tài)靶”醫(yī)學(xué)理論體系是在臨床實踐的基礎(chǔ)上，有機(jī)地綜合辨證論治思維與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技成果，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷的疾病為框架，參照中醫(yī)思維，全面審視疾病的全過程，對疾病進(jìn)行分期觀察，把握每個時期微環(huán)境——“態(tài)”，并抓住其核心病機(jī)，重新確立主要的證候、治法、處方，力求使用精準(zhǔn)的靶方靶藥。也就是說，以“病”為緯，以“態(tài)”為經(jīng)，基于“病證結(jié)合”的思維模式，了解疾病全程，把握當(dāng)下之態(tài)。通過宏觀調(diào)態(tài)，依靠微觀定靶，提高臨床治療的靶向性和精準(zhǔn)性，從而實現(xiàn)態(tài)靶結(jié)合[4]。

近年來，曾普華將癌毒病機(jī)與態(tài)靶理論相結(jié)合，分析中醫(yī)藥對腫瘤-宿主相互作用的系統(tǒng)調(diào)節(jié)、恢復(fù)穩(wěn)態(tài)作用。針對癌毒導(dǎo)致腫瘤-宿主穩(wěn)態(tài)失調(diào)，抓住癌痛在各階段的微環(huán)境——“態(tài)”之核心病機(jī)，實現(xiàn)靶法、靶方、靶藥微觀調(diào)控。以消除癌毒為驅(qū)動，統(tǒng)籌態(tài)靶為方法，構(gòu)建“癌毒-態(tài)靶”之中西并重防治腫瘤的診療體系，實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)治療、全程管理，通過調(diào)態(tài)糾偏，改善患者臟腑功能、氣血陰陽失衡的狀態(tài)，從而達(dá)到防治腫瘤與康復(fù)的目的。

2 生物堿類天然藥物止痛的現(xiàn)代研究概況

生物堿是一類天然且廣泛存在于高等植物中的含氮有機(jī)化合物，如毛茛科、小檗科、豆科、罌粟科、防己科等，大多數(shù)具有顯著的生物活性與復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果表明，多種生物堿具有較好的鎮(zhèn)痛作用，例如二萜類生物堿、異喹啉類生物堿、苦參型生物堿等。二萜類生物堿包括高烏甲素、烏頭堿、次烏頭堿、草烏甲素等，是烏頭屬的主要活性成分，主要來源于雪上一枝蒿、川烏、草烏、附子、白附子等。異喹啉類生物堿包括漢防己甲素、兩面針堿、白屈菜堿、延胡索乙素、小檗堿等，主要來源于粉防己、兩面針、白屈菜、夏天無、延胡索、巖黃連等。苦參型生物堿是我國常用中藥山豆根、苦參的主要活性成分，主要包括苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿等。其他類型生物堿如馬錢子中的馬錢子堿等[5]。

現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)具有止痛作用的生物堿類中藥，如花椒、附子、吳茱萸、蓽茇、胡椒、辣椒等辛溫止痛藥；雪上一枝蒿、防己、青風(fēng)藤、雷公藤、川烏、草烏、鉤吻等祛風(fēng)濕止痛藥；浙貝母、川貝母、白附子、洋金花、白屈菜、駱駝蓬等化痰止咳平喘藥；延胡索、夏天無、馬錢子、益母草、兩面針等活血化瘀藥；巖黃連、苦參、金不換、山豆根等清熱解毒止痛藥；飛龍掌血、紫金龍等止血止痛藥。上述中藥止痛范圍廣泛，對于炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害刺激性疼痛等均可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。實驗研究表明，上述中藥主要通過阻滯電壓依賴性鈉通道、增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能功能、拮抗D2多巴胺受體和激動D1多巴胺受體、抑制前列腺素E2、增加GABA能神經(jīng)系統(tǒng)和降低谷氨酸受體等發(fā)揮顯著的外周和中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用。隨著中藥現(xiàn)代制備工藝的深入應(yīng)用，從傳統(tǒng)止痛中藥提取的苦參堿、烏頭堿、延胡索乙素等生物堿均已開發(fā)成臨床鎮(zhèn)痛藥物。目前批準(zhǔn)上市的生物堿類鎮(zhèn)痛制劑主要集中為三類，即口服劑型、注射劑型以及外用劑型?？诜┯衅瑒?、顆粒、膠囊、口服液等，如復(fù)方夏天無片、草烏甲素片、元胡止痛膠囊等。注射劑型與外用劑型有漢防己甲素注射液、復(fù)方苦參注射液、癌痛寧巴布劑等。針對這些現(xiàn)代制劑，開展了大量制備工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究、藥理研究(包括藥效研究，毒理研究)、臨床試驗等，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性與一致性、有效性與安全性。運用高效液相色譜法、反相高效液相色譜法、高效液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜、毛細(xì)管電泳法等方法測定復(fù)方苦參注射液中苦參堿、氧化苦參堿等生物堿的含量；通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究元胡止痛膠囊中分子與靶蛋白的相互作用，發(fā)現(xiàn)元胡止痛膠囊中的黃連堿、原阿片堿等17個主要活性成分與GluA2、iNOS、AKR1C2等28個靶蛋白相互作用，可以緩解疼痛，減輕外周的疼痛刺激[6]。魏黎等[7]研究報道，針對骨轉(zhuǎn)移癌痛患者，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片組完全緩解率、輕度緩解率、生活質(zhì)量均高于單用鹽酸羥考酮緩釋片組。王薇等[8]通過多中心、隨機(jī)、對照、非劣效性臨床研究，證實輕中度癌痛患者在使用第一階梯、第二階梯鎮(zhèn)痛藥物無效或者不耐受情況下，可以選擇草烏甲素片鎮(zhèn)痛治療。

3 生物堿類天然藥物止痛的臨床配伍應(yīng)用

在癌痛的中醫(yī)臨床實踐中，堅持辨病與辨證相結(jié)合，全方面考慮癌癥的病因、病機(jī)、治則與防治腫瘤的宏觀環(huán)境，審視癌癥各階段的“態(tài)”(即微環(huán)境)，以證為立法處方的著力點，以消除疼痛為首務(wù)和靶標(biāo)。在癌毒病機(jī)理論指導(dǎo)下，針對癌痛“癌毒驅(qū)動，正氣虛損，痰瘀毒結(jié)”的病機(jī)，利用生物堿類天然藥物現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果的靶向性，確立靶法、靶方，進(jìn)行靶藥配伍，進(jìn)而確立臨床鎮(zhèn)痛的中藥。在具體治療癌痛時，中醫(yī)采取的方法主要有內(nèi)治法、外治法。內(nèi)治法包括辨病與辨證相結(jié)合，運用經(jīng)方、驗方治療等。外治法是通過藥物貼敷、針灸、涂抹等方式使藥物作用于體表部位。

3.1 內(nèi)治法 中醫(yī)內(nèi)治法根據(jù)患者疼痛性質(zhì)，結(jié)合全身情況，運用“癌毒-態(tài)靶”理論，辨證與辨病相結(jié)合。針對虛瘀毒互結(jié)，一是通過益氣養(yǎng)血，恢復(fù)氣血陰陽及臟腑功能，以緩解不榮則痛的情況；二是通過活血化瘀，改善瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)、不通則痛的狀態(tài)，使氣血運行通暢；三是通過攻毒解毒，消除體內(nèi)毒邪，從而改善體內(nèi)環(huán)境，以陰陽復(fù)衡。臨床根據(jù)上述治法，以緩解、消除癌痛為立方原則，根據(jù)藥物七情相須相使協(xié)同增效或相畏相殺制約減毒，選取性能相反的寒熱、攻補等藥物配合調(diào)節(jié)陰陽偏頗、正邪盛衰，確定君臣佐使組方原則，從而篩選藥物進(jìn)行配伍。

復(fù)方夏天無片是以夏天無為主藥，佐以制草烏、秦艽、麝香、全蝎、蘄蛇、三七、牛膝、羌活、馬錢子(制)等中藥組成的純中藥制劑，功效有祛風(fēng)逐濕、舒筋活絡(luò)、行血止痛、解毒等。夏天無性味苦、微辛、溫，歸肝經(jīng)，走行于氣分、血分，具有活血通絡(luò)、行氣止痛之用。現(xiàn)代藥理研究表明夏天無植物化學(xué)成分較為單一，主要是生物堿類成分，其夏天無總生物堿主要有效成分為延胡索乙素和原阿片堿等，原阿片堿含量最高，具有抗腎上腺素、中樞鎮(zhèn)痛的效果，延胡索乙素具有活血、解痙、鎮(zhèn)痛之功效。方中佐以制草烏、馬錢子(制)，前者祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛，后者活血通絡(luò)、散結(jié)消腫、止痛，兩者都是大毒之品，利用其毒性以“以毒攻毒”之法猛攻癌邪之毒，協(xié)同祛毒增效，遏制癌毒發(fā)展?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為草烏具有抗炎、鎮(zhèn)痛的藥理作用，以烏頭堿、次烏頭堿為首的二萜生物堿是其主要活性成分，其中樞鎮(zhèn)痛作用與阻斷電壓依賴性Na+通道、抑制去甲腎上腺素再攝取密切相關(guān)[9]。馬錢子中的馬錢子堿具有顯著的外周和中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用。Yu等[10]通過實驗發(fā)現(xiàn)馬錢子堿能顯著抑制急性熱和機(jī)械刺激引起的疼痛，在機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)阻斷鈉通道的興奮性可減輕神經(jīng)性疼痛，馬錢子堿可同時抑制氧化還原反應(yīng)和氧化還原反應(yīng)鈉通道，從而抑制DRG神經(jīng)元的興奮性。Yin等[11]在角叉菜膠致足腫脹實驗研究中發(fā)現(xiàn)馬錢子堿對炎性疼痛的作用機(jī)制與抑制前列腺素E2的釋放或合成相關(guān)。三藥配伍，使復(fù)方夏天無片具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，同時輔以當(dāng)歸、骨碎補、牛膝、蘄蛇、全蝎、三七等中藥補益氣血、消腫止痛，對輕度癌痛緩解有效率達(dá)到89.5%[12]。

元胡止痛方具有行氣、活血、止痛的作用，由中藥醋延胡索與白芷配伍而成，方中延胡索善治一身上下諸痛，為君藥，辛散、苦泄、溫通，歸肝、脾經(jīng)，具有活血散瘀、行氣止痛之功效。白芷具有解表散寒、祛風(fēng)止痛、活血排膿等作用，為臣藥。兩藥配伍，屬于中藥配伍“七情”中“相使”關(guān)系，擅于通竅止痛的辛散溫通之品白芷，可明顯提高延胡索的止痛作用，緩解病情。迄今為止，以延胡索乙素為首的65種生物堿是元胡止痛方的主要活性成分，其中絕大部分生物堿類均來自于延胡索，元胡止痛方以延胡索總生物堿為主要成分，與白芷總香豆素及揮發(fā)油類配伍而發(fā)揮止痛療效[13]。同時，在最新實驗研究中使用小鼠坐骨神經(jīng)部分損傷模型，發(fā)現(xiàn)延胡索乙素通過激動D1多巴胺受體和拮抗D2多巴胺受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[14]。

張明[15]研究顯示復(fù)方馬錢子膠囊(馬錢子、甘草)具有活血通絡(luò)、散結(jié)消腫、攻毒止痛的功效，可明顯緩解癌痛。馬錢子毒性大，性善通行，功善止痛，從而以毒攻毒、散結(jié)化瘀、通絡(luò)止痛。雖毒性大，但可通過麻油炒制減輕不良反應(yīng)，并與補益藥甘草配伍甘溫同用，起到“減毒增效”的效果，不僅有效減輕不良反應(yīng)，而且有緩急止痛之功。

3.2 外治法 由于晚期癌癥患者正氣虧虛，不耐攻伐，中醫(yī)外治法可通過物理方式或藥物直接作用于經(jīng)絡(luò)、穴位、皮膚、黏膜等達(dá)到止痛效果，藥力直達(dá)癌毒病灶。常用外治方法有中藥涂擦、穴位貼敷、針刺療法、拔火罐法、噴霧法等。久病入絡(luò)，癌毒驅(qū)動，毒瘀互結(jié)，不通則痛，脈絡(luò)臟腑失養(yǎng)，不榮則痛，運用中醫(yī)內(nèi)服之藥，同時協(xié)同特定腧穴和疼痛部位外治，作用刺激于體表腧穴，通經(jīng)貫絡(luò)，糾正臟腑陰陽的衰敗，促進(jìn)經(jīng)絡(luò)氣血的運行，改善腫瘤微環(huán)境，起到通絡(luò)止痛、抗癌解毒、扶正祛邪之功[16]。

中藥止痛貼是由制馬錢子、延胡索、清風(fēng)藤等配伍制成的巴布劑，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功[17]。方中延胡索、制馬錢子共為君藥，前者性溫，活血止痛力強(qiáng)，后者性寒，擅通絡(luò)止痛，兩藥合用，寒溫制約，化瘀止痛能力更強(qiáng)，起到主要治療作用。清風(fēng)藤具有祛風(fēng)利濕、活血解毒之功，為臣藥，配伍紅花、桃仁可助君藥活血止痛，佐以冰片、丹參活血化瘀。通過巴布劑經(jīng)體表緩慢給藥，使藥物直達(dá)毒灶。研究表明，中藥止痛貼中起止痛作用的主要是延胡索、馬錢子、清風(fēng)藤中的生物堿成分，其中清風(fēng)藤主要成分為青藤堿，其可對多種類型的疼痛發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Lee等[18]通過福爾馬林誘導(dǎo)的小鼠急性炎性疼痛模型研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可抑制電壓門控鈉通道，降低神經(jīng)元的興奮性，從而產(chǎn)生外周鎮(zhèn)痛作用。Zhu等[19]通過坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷模型觀察青藤堿對小鼠的影響，表明青藤堿通過激動GABAA受體對神經(jīng)性疼痛產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛作用。

癌痛寧巴布劑是以川烏頭、莪術(shù)為主藥，輔以山豆根、蟾皮、麝香等中藥制成。川烏味辛、苦，性熱，有大毒，具有祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛的功效。山豆根行清熱解毒，消腫利咽的功效，為臣藥，以助川烏祛邪拔毒。配伍君藥莪術(shù)行氣破血，消積止痛，再佐以麝香、冰片等中藥，共奏溫經(jīng)散寒、活血通絡(luò)、化痰散結(jié)、解毒止痛之效。川烏頭中的烏頭堿、次烏頭堿等二萜生物堿與山豆根中的苦參堿、氧化苦參堿，是癌痛寧巴布劑鎮(zhèn)痛的主要的活性成分。Yin等[20]采用小鼠扭體試驗、甩尾試驗和熱板試驗發(fā)現(xiàn)苦參堿通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能功能發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而不是直接作用于阿片受體，且與D2多巴胺受體拮抗作用和兒茶酚胺能系統(tǒng)無關(guān)。Liu等[21]通過實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過氧化苦參堿處理的坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷模型小鼠中GABAARα2表達(dá)量增多，同時GAT-1表達(dá)降低。結(jié)果表明，氧化苦參堿的止痛機(jī)制可能與GABA能神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。

4 小 結(jié)

癌痛是影響癌癥晚期患者生活質(zhì)量的主要原因之一。雖然西醫(yī)通過藥物聯(lián)合介入、放療聯(lián)合熱療等方法都對癌痛取得了良好療效[22-23]，但綜合多種情況，藥物仍是癌痛治療的首選方法。

“益氣養(yǎng)血、攻毒解毒、活血化瘀、通絡(luò)止痛”為癌痛的治療原則。態(tài)靶醫(yī)學(xué)基于“病證結(jié)合”模式宏觀調(diào)控癌痛全過程，微觀針對核心病機(jī)、鎮(zhèn)痛機(jī)制制定靶方靶藥。生物堿作為中草藥中重要的有效成分之一，可挖掘其主要的抗腫瘤、鎮(zhèn)痛機(jī)制?；诎┒?態(tài)靶理論，通過對生物堿類中藥協(xié)同增效或制約減毒配伍，配合臨床試驗規(guī)范化、系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化，引進(jìn)現(xiàn)代制劑學(xué)方法和技術(shù)控制藥物質(zhì)量，進(jìn)而研制出有效、安全的鎮(zhèn)痛制劑，取得理想的治療效果，可快速緩解癌癥患者的疼痛，提高患者生存質(zhì)量。目前，對于生物堿鎮(zhèn)痛的機(jī)制研究越來越多，隨著藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)等深入研究，生物堿在腫瘤鎮(zhèn)痛領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的作用，具有廣闊的研究和發(fā)展前景。