兒童咳嗽變異性哮喘的診治進(jìn)展

牟風(fēng)葦，汪 晨，俞珍惜

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310051；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院，浙江 杭州310003）

兒童咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是導(dǎo)致兒童出現(xiàn)慢性咳嗽最常見的原因之一，以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)，且有反復(fù)發(fā)作和持續(xù)性的特點(diǎn)。雖然目前臨床上尚未闡明兒童CVA 的發(fā)病機(jī)制，但一些研究認(rèn)為本病的發(fā)生可能與內(nèi)分泌失調(diào)、病毒感染、環(huán)境因素、過敏體質(zhì)、免疫力下降及遺傳因素等有關(guān)。CVA 常被認(rèn)為是典型支氣管哮喘（classic asthma，CA）的前期狀態(tài)，其遷延不愈可能會(huì)發(fā)展為CA。因其缺乏典型哮喘癥狀，且無明顯的肺部陽性體征，因此常被誤診為支氣管炎、上呼吸道感染等疾病，導(dǎo)致不必要的藥物治療，尤其是抗菌藥物的過度使用。因此，提高CVA 的診治水平具有重要意義。本文主要對(duì)目前兒童CVA 的診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為未來兒童CVA 的診治提供新思路。

1 CVA 概況

CVA 最早由Glauser 等于1972 年提出。中國(guó)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》中CVA 的定義為：以慢性咳嗽為唯一或主要癥狀，伴有氣道高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness，AHR）的一種特殊類型的哮喘。CVA 是引起我國(guó)兒童尤其是學(xué)齡前和學(xué)齡期兒童慢性咳嗽的首位病因，發(fā)病率可達(dá)41.95%，國(guó)外報(bào)道其發(fā)病率為17% ～40.1%。CVA 雖然不會(huì)危及患兒的生命，但其易在夜間發(fā)作或遇刺激加重的特點(diǎn)，可對(duì)患兒的生活造成極大影響，引起家長(zhǎng)憂慮。CVA 的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，其與CA 有相似的病理生理機(jī)制，例如氣道炎癥、AHR 等。研究顯示，有多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與CVA 的炎性過程，由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，lgE）介導(dǎo)，以嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）浸潤(rùn)為主，表現(xiàn)為誘導(dǎo)痰、血和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的EOS 增多。CVA 發(fā)作時(shí)，炎癥可刺激黏膜下咳嗽受體而引起反射性咳嗽，若上皮下的神經(jīng)末梢裸露，可能更易刺激咳嗽受體而導(dǎo)致咳嗽反射敏感性（cough reflex sensitivity，CRS）增加。一般認(rèn)為CVA 患兒咳嗽的出現(xiàn)是由于氣道在慢性炎癥與損傷的基礎(chǔ)上發(fā)生過度收縮反應(yīng)，引起氣道管腔狹窄和氣道阻力增高，即AHR。

2 診斷

2.1 國(guó)內(nèi)外兒童CVA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

我國(guó)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016）》提出的兒童CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：1）咳嗽持續(xù)＞4周，常在運(yùn)動(dòng)、夜間（或凌晨）發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息；2）臨床上無感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無效；3）抗哮喘藥物診斷性治療有效；4）排除其他原因引起的慢性咳嗽；5）支氣管激發(fā)試驗(yàn)（bronchial provocation test，BPT）陽性和（或）最大呼氣流量（PEF）日間變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)2周）≥13%；6）個(gè)人或一、二級(jí)親屬有過敏性疾病史，或變應(yīng)原檢測(cè)陽性。以上第1 ～4 項(xiàng)為診斷基本條件。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）循證臨床實(shí)踐指南指出對(duì)懷疑有CVA 但體格檢查正常的患者應(yīng)進(jìn)行BPT 以評(píng)估AHR，但只有根據(jù)抗哮喘治療反應(yīng)良好才可明確CVA 的診斷，即BPT 陽性不一定為CVA。歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society，ERS）關(guān)于成人和兒童慢性咳嗽的診斷和治療指南[1]及日本呼吸學(xué)會(huì)咳嗽指南均認(rèn)為對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性是CVA的關(guān)鍵診斷特征，但前者對(duì)是否應(yīng)進(jìn)行BPT 來驗(yàn)證CVA 持保留態(tài)度。2020 版全球哮喘防治指南（Global Initiative for Asthma，GINA）對(duì)兒童CVA 診斷的相關(guān)描述較少，強(qiáng)調(diào)CVA 患兒肺功能可能正常，對(duì)于這些患兒，記錄肺功能的變異性很重要。臨床上兒童CVA 易被誤診為多種呼吸道疾患，也應(yīng)注意鑒別。綜合上述資料，目前兒童CVA 的診斷除了需要排除其他慢性咳嗽原因外，主要重點(diǎn)在于評(píng)估肺功能的變異性和抗哮喘治療的有效性。

2.2 輔助評(píng)估方法

2.2.1 肺通氣功能檢查 肺通氣功能檢查對(duì)確定氣流受限有重要意義。袁潔等[2]發(fā)現(xiàn)CA 和CVA 患兒各項(xiàng)肺通氣功能指標(biāo)均低于同期健康兒童，CVA 患兒用力呼氣75% 流速（forced expiratory flow at 75%of forced vital capacity，F(xiàn)EF75）、最大呼氣中期流量（maximum expiratory flow at 75%/25% expired volume，MMEF75/25） 實(shí) 際 值/ 預(yù) 計(jì) 值 的 平 均 水平＜80%，但平均水平高于CA 急性發(fā)作患兒，提示CVA 患兒存在小氣道功能障礙，但程度低于CA 急性發(fā)作；而與CA 緩解期患兒比較，CVA 患兒各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CVA 與CA 緩解期相似，不存在明顯的氣道痙攣狹窄。劉波等[3]對(duì)CVA 患兒進(jìn)行肺功能檢查和常規(guī)檢查（問診和聽診），準(zhǔn)確率和誤診率分別為 95.7%、4.3% 和46.8%、53.2%，認(rèn)為肺功能檢查對(duì)CVA 的診斷效果優(yōu)于常規(guī)檢查。BPT是檢測(cè)AHR 最常用的臨床檢查手段，且嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。通過BPT 發(fā)現(xiàn)，CVA 患兒氣道反應(yīng)性略低于CA 患兒，即氣道收縮變形程度較小，這可能導(dǎo)致了CVA 患兒長(zhǎng)時(shí)間咳嗽而無喘息。劉莎等[4]發(fā)現(xiàn)CVA 患兒BPT 陽性率、中度及重度陽性反應(yīng)比例均明顯高于非CVA 非CA 的慢性咳嗽患兒，CVA患兒BPT 中出現(xiàn)喘息及血氧飽和度明顯下降的比例更高，但在給予支氣管擴(kuò)張劑后，所有患兒的肺功能均恢復(fù)正常，沒有任何不良影響，提示BPT 陽性反應(yīng)的程度和試驗(yàn)過程中患兒的臨床表現(xiàn)可更好地協(xié)助CVA的診斷，在密切觀察患兒臨床表現(xiàn)的前提下，BPT 安全可靠。值得注意的是，肺炎支原體（M.Pneumonia，MP）和腺病毒感染等也會(huì)引起不同程度的AHR，且BPT 同樣呈陽性反應(yīng)，因此鑒別診斷非常重要，同時(shí)要警惕BPT 的假陰性結(jié)果。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（bronchial dilation test, BDT）是通過觀察吸入支氣管擴(kuò)張劑前后肺通氣功能指標(biāo)的改善情況，主要是第1 秒用力呼氣容積（FEV1）改善率，以了解氣道阻塞的可逆性。金遠(yuǎn)林等[5]對(duì)96 例慢性咳嗽患者行BDT，其中疑診CVA 患者59 例，試驗(yàn)陽性55 例，陽性率93.2%，而慢性支氣管炎、肺氣腫等BDT 無陽性病例，提示大部分CVA 患者BDT 呈陽性，且BDT 可用于排除其他慢性咳嗽疾病的鑒別診斷。少數(shù)CVA 患者呈現(xiàn)BDT陰性，可能與CVA 個(gè)體存在異質(zhì)性以及出現(xiàn)假陰性結(jié)果有關(guān)。綜上，對(duì)于咳嗽為唯一表現(xiàn)、胸部X 線檢查無異常的疑似CVA 患兒，可先行肺通氣功能檢查加以評(píng)估；若患兒肺功能正常，可考慮采用BPT 評(píng)估是否存在AHR ；若FEV1＜70% 預(yù)計(jì)值，則可考慮行BDT 評(píng)估氣道可逆性；靈活運(yùn)用肺功能檢查對(duì)兒童CVA 的診斷十分有利。

2.2.2 呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）檢測(cè) FeNO 作為氣道炎癥的生物標(biāo)志物，在反映嗜酸性氣道炎癥和預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)方面有潛在價(jià)值。謝慶玲等[6]發(fā)現(xiàn)FeNO 水平對(duì)預(yù)測(cè)CVA 具有較高的準(zhǔn)確性，CVA 患兒FeNO 水平顯著高于健康兒童，CVA 患兒特異質(zhì)嚴(yán)重程度與FeNO 水平呈正相關(guān)；認(rèn)為CVA 的FeNO 最佳臨界值為25 ppb，靈敏度為84.0%，特異性為97.1%。FeNO 可用于預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘的治療效應(yīng)，高水平的FeNO 值提示糖皮質(zhì)激素治療有效；FeNO 可評(píng)估糖皮質(zhì)激素治療的有效性，如糖皮質(zhì)激素治療有效，則監(jiān)測(cè)FeNO 水平可顯著下降。但符合CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童FeNO 水平也可正常，同時(shí)，F(xiàn)eNO 升高也可由變應(yīng)性鼻炎、非變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾?。璺危┘毙约又氐纫?，需要注意鑒別。因此，單獨(dú)FeNO 指標(biāo)對(duì)兒童CVA 的診斷具有局限性，還應(yīng)考慮結(jié)合其他指標(biāo)。

2.2.3 FeNo 聯(lián)合肺通氣功能檢查 GINA 不推薦單一采用FeNO 指標(biāo)用于診斷哮喘，故聯(lián)合其他指標(biāo)診斷成為目前研究的熱點(diǎn)。鄢錕等[7]采用受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)價(jià)1 秒率﹝ FEV1/ 用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）﹞、75%/50%/25% 肺活量時(shí)最大呼氣流速（maximal expiratory flow，MEF）對(duì)CVA患者的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)FeNO 聯(lián)合MEF 診斷CVA 的ROC 曲線下面積（AUC）和特異度均高于單用FeNO，F(xiàn)eNO 聯(lián)合FEV1/FVC 診斷CVA 的敏感性最高，提示聯(lián)合FeNO 與肺功能參數(shù)可提高CVA 診斷的準(zhǔn)確度、特異度和敏感性。然而，關(guān)于FeNO 聯(lián)合肺功能試驗(yàn)診斷兒童CVA 臨床價(jià)值的研究尚不多見，需要未來更多的研究支持。

3 治療

CVA 與典型哮喘用藥選擇相似，但相關(guān)藥物對(duì)CVA 治療作用的詳細(xì)機(jī)制尚不完全清楚，多采用聯(lián)合用藥，應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）和支氣管擴(kuò)張劑是臨床首選的治療策略。我國(guó)的開放式哮喘管理流程建議使用哮喘控制測(cè)試（ACT）、兒童哮喘控制測(cè)試（C-ACT）或兒童呼吸和哮喘控制測(cè)試（TRACK）進(jìn)行評(píng)估，若哮喘癥狀良好控制且通氣功能穩(wěn)定持續(xù)3 個(gè)月以上，通常可以考慮降級(jí)治療。多數(shù)患兒用藥后病情可獲得較好的控制，現(xiàn)將主要治療藥物總結(jié)如下。

3.1 ICS

ICS 在兒童哮喘的治療中占據(jù)著重要地位。兒童CVA 長(zhǎng)期治療以布地奈德等為每日常規(guī)用藥，根據(jù)患兒的年齡與病情酌情聯(lián)合白三烯受體拮抗劑（Leukotriene Receptor Antagonist，LTRA） 等 藥 物，一般療程≥8 周，維持3 個(gè)療程。多數(shù)患兒在規(guī)律的控制治療后療效顯著，復(fù)發(fā)率降低，可以治療前后的咳嗽癥狀評(píng)分、肺功能指標(biāo)作為停藥指征。劉威威等[8]研究顯示，采用ICS 治療CVA 后，患者的咳嗽癥狀評(píng)分及肺功能指標(biāo)均與治療前有顯著差異，提示ICS可有效降低CVA 患者的咳嗽敏感性。盡管ICS 作為哮喘一線用藥安全性相對(duì)較高，但長(zhǎng)期使用低中劑量ICS 也可使兒童的最終身高降低7%，且超大劑量用藥對(duì)兒童下肢的生長(zhǎng)有明確的抑制作用。故ICS 的用量需引起兒科醫(yī)生的重視，避免出現(xiàn)過度治療的現(xiàn)象。

3.2 LTRA

白三烯（leukotriene, LTs）是參與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的重要介質(zhì)，可通過與CysLT1 結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。目前在我國(guó)兒科臨床應(yīng)用的LTRA 僅有孟魯司特，可單藥用于輕度控制治療以及聯(lián)合ICS 用于中重度控制治療。孟魯司特通過阻斷LTs 與CysLT1 的結(jié)合，致使其生物活性下降，從而減少LTs 的釋放，使肺功能有所改善，抑制AHR[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，在156例CVA 患兒中，與單獨(dú)使用ICS 相比，額外給予LTRA可使患兒的FEV1和PEF 均顯著升高，有助于肺功能的改善[10]。2020 年我國(guó)《兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議》指出，對(duì)于＜6 歲兒童哮喘的長(zhǎng)期治療方案，如果低劑量ICS 不能控制癥狀，則優(yōu)先考慮增加ICS劑量，對(duì)于部分不愿或不能持續(xù)使用ICS 控制治療的患兒可選用LTRA[11]?，F(xiàn)有的證據(jù)還無法用于判斷孟魯司特的長(zhǎng)期療效，也尚未證實(shí)LTRA 可以預(yù)防CVA發(fā)展成為典型CA，且美國(guó)食品與藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已于2020 年3 月對(duì)孟魯司特進(jìn)行了黑框警告，提醒警惕其引起的包括自殺在內(nèi)的嚴(yán)重神經(jīng)精神不良反應(yīng)，因此建議將其與ICS 聯(lián)合應(yīng)用，且臨床醫(yī)生應(yīng)綜合考慮服藥利弊。

3.3 支氣管擴(kuò)張劑

支氣管擴(kuò)張劑可擴(kuò)張小氣道，改善支氣管平滑肌功能，擴(kuò)張支氣管，進(jìn)而可顯著改善哮喘患者的肺功能。支氣管擴(kuò)張劑對(duì)于改善氣流受限性肺疾病患者的肺功能和預(yù)后具有重要意義。臨床上常用的支氣管擴(kuò)張劑主要有三類：β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、甲基黃嘌呤類。其中，β2受體激動(dòng)劑分為短效β2受體激動(dòng)劑（short-acting Beta2 agonist，SABA）和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（long-acting Beta2 agonist，LABA）。在一項(xiàng)72 例CVA 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CVA 患者可能存在支氣管擴(kuò)張劑有效和無效兩種，兩者咳嗽的發(fā)生機(jī)制可能有所不同，不同氣道炎癥介質(zhì)水平導(dǎo)致的支氣管收縮程度可能是決定支氣管擴(kuò)張劑療效的重要因素?？鼓憠A能藥物分短效抗膽堿能藥物（short-acting muscarinic antagonists，SAMA）和長(zhǎng)效抗膽堿能藥物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）。 異 丙托溴銨起效快、作用時(shí)間短，是兒童常用的SAMA，被廣泛應(yīng)用于哮喘急性發(fā)作的治療中。噻托溴銨屬于LAMA，因其強(qiáng)大而持續(xù)的支氣管舒張作用，主要應(yīng)用于難治和重癥哮喘的治療中。2020 年《兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議》中建議此類藥不應(yīng)單獨(dú)使用，常聯(lián)合ICS 等藥物。郭淼等[11]發(fā)表的一項(xiàng)包含120 例CVA 患兒的研究顯示，在常規(guī)使用孟魯司特鈉的基礎(chǔ)上加入噻托溴銨的效果優(yōu)于加入異丙托溴銨，更能有效改善氣道炎癥，明顯改善患兒的肺功能，降低其病情的嚴(yán)重程度，對(duì)嚴(yán)重哮喘患兒的療效較好。Vrijlandt等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了噻托溴銨在哮喘兒童中使用的安全性及有效性，雖然各組的平均日間哮喘癥狀評(píng)分未見顯著差異，但結(jié)果顯示噻托溴銨能明顯降低哮喘急性發(fā)病率，不良反應(yīng)少，安全性較高。甲基黃嘌呤類代表藥物為氨茶堿，通過抑制磷酸二酯酶，可提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的濃度，拮抗腺苷受體，增強(qiáng)呼吸肌的力量以及氣道纖毛的清除功能，從而起到舒張支氣管和氣道炎癥的作用，一般與ICS 聯(lián)用用于哮喘的控制。氨茶堿在臨床上治療效果較好，但由于氨茶堿的平喘效應(yīng)弱于SABA，且治療窗窄，從有效性和安全性角度考慮，在哮喘急性發(fā)作的治療中，一般不推薦靜脈使用氨茶堿。

3.4 大環(huán)內(nèi)酯類藥物（macrolidesantibiotics，MA）

MP 感染被廣泛認(rèn)為是CVA 的主要原因，其致病機(jī)理復(fù)雜。MA 的作用主要表現(xiàn)在通過釋放物質(zhì)阻塞肽酶中心及肽的輸出，抑制支原體的生長(zhǎng)，控制MP 感染，減少氣道黏液的產(chǎn)生。吳琳琳[13]分別選取120 例CVA 和上呼吸道感染患兒檢測(cè)MP 的感染情況，結(jié)果顯示CVA 患兒血清MP 抗體IgM 陽性率為51.67%，明顯高于上呼吸道感染患兒，提示MP 感染是導(dǎo)致CVA 病情加重的主要因素之一；MP 陽性患者血清總IgE 水平和血EOS 計(jì)數(shù)明顯高于陰性患者，提示MP 感染可促進(jìn)變態(tài)反應(yīng)性炎癥，進(jìn)而促進(jìn)CVA 的發(fā)展。

3.5 中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將CVA 歸于“咳嗽”范疇，分為風(fēng)痰阻肺型、痰邪蘊(yùn)阻肺型、肺脾腎虛型、風(fēng)熱襲肺型等，所采用的治療方法頗多，尚未有統(tǒng)一的治療方案。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)小青龍湯加減對(duì)CVA 療效明顯，優(yōu)于單用孟魯司特鈉（5 mg/ 次，1 次/d）或鹽酸丙卡特羅（25 μg/ 次，2 次/d），可改善患兒的肺功能，提高患兒的生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。但多數(shù)試驗(yàn)療程均≤8周，無法根據(jù)研究結(jié)果判斷患兒的預(yù)后及長(zhǎng)期情況，有待于進(jìn)一步研究。Meta 分析結(jié)果顯示，聯(lián)合或單用穴位貼敷治療兒童CVA 的總體療效較好，可有效緩解患兒的臨床癥狀，并能降低患兒EOS 計(jì)數(shù)和血清IgE水平[14]。常規(guī)西藥對(duì)CVA 患兒臨床癥狀能有效緩解，但往往停藥后患兒癥狀的復(fù)發(fā)率較高。中醫(yī)對(duì)CVA患兒的辨證論治方法靈活多樣，有中藥外敷、內(nèi)服、針灸等，一般認(rèn)為中醫(yī)治療能在一定程度上彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，提高臨床治療效果。

4 思考與展望

CVA 是導(dǎo)致兒童出現(xiàn)慢性咳嗽最常見的病因之一，目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外兒童CVA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)抗哮喘治療有效及排他診斷的重要性，歸納了肺功能檢查與FeNO 檢測(cè)對(duì)兒童CVA 診斷的意義，其中BDT、FeNO 聯(lián)合肺功能檢查對(duì)診斷兒童CVA 的研究很少，可考慮成為未來的研究方向。治療方面，藥物選擇同CA 類似，糖皮質(zhì)激素作為哮喘經(jīng)典用藥在CVA 的治療中仍占有重要地位，但最佳療程尚不明確；各類藥物對(duì)兒童的安全性、有效性需要引起重視，可通過聯(lián)合用藥減少不良反應(yīng)；多藥聯(lián)合及中西醫(yī)結(jié)合療法有望提高CVA 患兒的療效及減少病情復(fù)發(fā)，期待成為研究熱點(diǎn)。