楊普程, 張雪, 夏春波

（桂林醫(yī)學(xué)院, 廣西 桂林 541004）

0 引言

腎臟是維持血糖穩(wěn)定的重要調(diào)節(jié)器官, 它不僅能將原尿中的葡萄糖重吸收入血, 還能通過糖異生作用生成葡萄糖。據(jù)估計, 在腎葡萄糖重吸收后, 全身的葡萄糖中有20%～25%是由腎臟釋放的, 這使得腎臟大約貢獻(xiàn)了全身糖異生的40%[1]。此外, 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在腎糖代謝相關(guān)疾病中起重要作用, 但抑制交感神經(jīng)過度興奮是否有助于治療和/或減輕其相關(guān)疾病仍有待確定。本文就生理狀態(tài)下腎臟對血糖的調(diào)節(jié), 腎交感神經(jīng)在糖尿病狀態(tài)下腎臟對血糖調(diào)節(jié)的作用及機制進(jìn)行綜述。

1 腎臟在糖異生中的作用

糖異生是從非碳水化合物前體從頭合成葡萄糖的過程, 與肝臟相比, 腎糖異生僅限于哺乳動物腎臟的近曲小管和近端直管, 在饑餓, 代謝性酸中毒, 糖皮質(zhì) 激素治療, 生長激素激素和兒茶酚胺等刺激下, 腎臟的糖異生能力將顯著增加。過去80多年動物和體外研究的大量證據(jù)表明, 哺乳動物腎臟在不同條件刺激下利用和釋放葡萄糖, 而人類腎臟葡萄糖代謝研究始于20世紀(jì)50年代后期, 著重測量腎動脈和腎靜脈葡萄糖濃度之間的差異, 即腎臟利用和產(chǎn)生葡萄糖之間的差異。葡萄糖的利用主要發(fā)生在腎髓質(zhì)中, 腎髓質(zhì)中的細(xì)胞具有明顯的葡萄糖磷酸化和糖酵解酶活性, 處于生理性低氧狀態(tài), 因此通過糖酵解利用葡萄糖供能, 卻不能將游離葡萄糖釋放到循環(huán)中。腎皮質(zhì)細(xì)胞具有糖異生酶, 包括葡萄糖-6-磷酸酶, 通過糖異生產(chǎn)生葡萄糖, 并釋放葡萄糖進(jìn)入循環(huán), 由于較低濃度的糖原合成, 靠脂肪酸氧化供能。在饑餓或低血糖狀態(tài)下, 肝糖原存儲耗盡, 糖異生為維持大腦和專性葡萄糖消耗器官供能發(fā)揮重要作用, 尤其腎臟葡萄糖釋放明顯增加[2-4]。在代謝性酸中毒時, 刺激調(diào)節(jié)腎臟糖異生增加, 促進(jìn)谷氨酰胺脫氨成谷氨酸, NH3分泌入腎小管腔與原尿中的H+結(jié)合成NH4+排出, 以降低原始尿液中的H+濃度, 預(yù)防酸中毒起主要作用[5]。實驗證明糖皮質(zhì)激素治療, 生長激素激素和兒茶酚胺會影響腎臟葡萄糖的釋放[6-7]。Teng和Landau 研究證實皮質(zhì)醇治療大鼠的腎皮質(zhì)切片增加了腎臟葡萄糖釋放和糖異生[8-9]。Stumvoll 等人的研究中證實腎上腺素使腎谷氨酰胺糖異生增加兩倍以上, 以及其他前體的糖異生, 以持續(xù)的方式增加腎臟葡萄糖的釋放, 主要通過游離脂肪酸介導(dǎo)的[10]。餐后交感神經(jīng)系統(tǒng)活動的增加和糖異生前體（例如乳酸和氨基酸）可用性的增加[11]。這些研究提供的證據(jù)表明腎臟在生理和病理條件下對葡萄糖代謝反調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

2 腎臟在葡萄糖的濾過和重吸收作用

生理狀態(tài)下, 每日腎小球濾過約180g葡萄糖, 隨后在近曲小管幾乎完全被重吸收, 因此尿液中葡萄糖監(jiān)測應(yīng)為陰性。當(dāng)血漿葡萄糖濃度達(dá)到近10.0mmol/L時, 將超過腎糖閾值, 導(dǎo)致尿液中可檢測到葡萄糖。腎臟的葡萄糖重吸收過程在近曲小管S1至S3段完成, 該過程分為3步：（1）由位于腎小管細(xì)胞基底外側(cè)膜的鈉-鉀-三磷酸腺苷（ATP）泵將鈉離子泵出細(xì)胞, 進(jìn)入間質(zhì)液, 從而在餐后狀態(tài), 雖然整體內(nèi)源性葡萄糖釋放顯著減少, 實際上腎糖異生增加約兩倍, 它可能涉及降低細(xì)胞中的鈉離子濃度, 形成約-70mV的電化學(xué)梯度；（2）腎近曲小管中的葡萄糖通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）繼發(fā)性逆濃度梯度主動轉(zhuǎn)運至腎小管細(xì)胞；（3）葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）與葡萄糖結(jié)合后改變構(gòu)象, 然后葡萄糖通過易化擴散從小管細(xì)胞回到體循環(huán)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（ SGLT2）最初被Kanai等人描述為腎低親和力大容量鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2[12,13]。SGLT2 在近體管的早期段的腹膜中表達(dá), 這種膜在生理上可重新吸收腎臟中90%以上的過濾葡萄糖, 并有助于血糖控制。因此, SGLT2作為血糖調(diào)節(jié)因子、腎血糖化病因和糖尿病治療靶點而備受關(guān)注[14]。SGLT2再吸收過濾葡萄糖在腎臟中, 其抑制劑代表一種新的口服藥物用于2型糖尿病, 其作用是增加葡萄糖和尿液中的鈉排泄, 從而降低血糖水平。然而, 臨床試驗顯示, 使用SGLT2抑制劑可以降低高達(dá)40%的腎臟疾病進(jìn)展, 腎衰竭的風(fēng)險降低45%[15-17]。改善腎的結(jié)果是否通過簡單的藥理作用, 如抗高血壓作用, 和/或體重減輕來實現(xiàn), 還有待確定。

腎臟重吸收是控制血糖的重要因素。其中SGLTs包括鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1（SGLT1）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）等。SGLT1常在消化道、心臟和腎臟中表達(dá), 具有低容量和高親和力的特點；SGLT2主要在腎臟中表達(dá), 具有高容量和低親和力的特點[18]。目前普遍認(rèn)為, 位于近曲小管S1段內(nèi)層上皮細(xì)胞的SGLT2貢獻(xiàn)了腎臟的葡萄糖重吸收90%功能, 剩余的10%則由位于近曲小管S3段的SGLT1所調(diào)控。糖尿病患者選擇性的抑制SGLT2能明顯的促進(jìn)腎臟重吸收的功能, 減少腎對原尿中葡萄糖的重吸收, 從而降低血糖[19]。SGLT2蛋白抑制劑除了能調(diào)控腎臟重吸收外, 還能降低最大葡萄糖重吸收能力和葡萄糖溢出的門檻。此外, 也有報道表明SGLT2蛋白抑制劑對心血管具有保護作用[20]。去腎交感神經(jīng)可降低SGLT2的表達(dá)和活性, 從而介導(dǎo)改善與慢性心力衰竭相關(guān)的水鈉潴留[21]。GLUTs家族在哺乳動物中有14個成員組成, 包括GLUT1～GLUT14[22]。其中GLUT1和GLUT2在腎臟葡萄糖重吸收起主要作用。GLUT2在腎臟近端小管S1段上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜中具有豐富的表達(dá), 負(fù)責(zé)SGLT2重吸收的葡萄糖通過易化擴散釋放入血液。由于其對葡萄糖的低親和力, GLUT2也可能是葡萄糖傳感器[23]。GLUT1廣泛表達(dá)于各種組織, 對葡萄糖具有高親和力, 其在近端小管S3段負(fù)責(zé)將SGLT1重吸收的葡萄糖釋放到血液中[24]。

3 交感神經(jīng)對腎糖代謝的作用

3.1 交感神經(jīng)興奮對腎糖代謝的作用

交感神經(jīng)興奮增強時, 常伴有腎上腺髓質(zhì)分泌增加。腎上腺髓質(zhì)直接接受交感神經(jīng)節(jié)前纖維支配, 其末梢釋放乙酰膽堿遞質(zhì)。腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞的受體為N型膽堿能受體, 分泌腎上腺素和去甲腎上腺素, 同時激素的增加也會增加交感神經(jīng)興奮。腎交感神經(jīng)對腎功能的影響主要通過（1）影響腎血管平滑肌α受體, 調(diào)控腎血管收縮/舒張, 從而調(diào)控進(jìn)入腎的血流量；（2）影響腎血管平滑肌的β受體, 影響腎素分泌, 調(diào)控循環(huán)系統(tǒng)中的血管緊張素Ⅱ和醛固酮的濃度；（3）直接影響近曲小管和髓袢, 最終影響Na+、Cl-和水等物質(zhì)的重吸收[25]。在糖尿病和高血壓疾病中, 交感神經(jīng)的興奮性明顯提高, 這就提示我們交感神經(jīng)與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)。交感神經(jīng)興奮在代謝綜合征及其相關(guān)疾病的病因和并發(fā)癥中起著重要作用。代謝綜合征及其相關(guān)疾病患者臨床中表現(xiàn)出持續(xù)交感神經(jīng)興奮狀態(tài), 例如血、尿中去甲腎上腺素水平升高及肌肉交感神經(jīng)活動增加[26]。腎交感神經(jīng)激活引起去甲腎上腺素釋放, 促進(jìn)腎素分泌, 鈉吸收, 增加腎血管阻力, 最近有一些報道交感神經(jīng)系統(tǒng)與SGLT2和/或GLUT2可能相互作用, 表明去甲腎上腺素在體外上調(diào)SGLT2和/或GLUT2的表達(dá)。通過抑制交感神經(jīng)興奮治療糖尿病可能是一種有效的治療思路。

3.2 去腎交感神對腎糖代謝的作用

在近幾年, 臨床醫(yī)生和研究人員對使用經(jīng)導(dǎo)管射頻消融去腎神經(jīng)術(shù)（RDN）作為一種新的治療頑固性高血壓的方法產(chǎn)生了極高興趣[27]。在一些RDN研究中, 除了更好的控制血壓外, 還可降低腎臟及全身交感神經(jīng)活動[28]。從而降低血漿和腎組織中去甲腎上腺素水平, 改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性及腎內(nèi)的血流量,增加外周骨骼肌對葡萄糖的攝取, 以改善整體血糖控制。此外, Elliot R和Matthews V等研究了SGLT2抑制劑對交感神經(jīng)（SNS）活性的影響, 在小鼠實驗中表明：（1）通過增加去甲腎上腺素釋放來激活SNS, 可上調(diào)腎近曲小管SGLT2的表達(dá)；（2）用SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈）治療減少了腎臟和心臟中的交感神經(jīng)支配；（3）表明SGLT2表達(dá)受去甲腎上腺素調(diào)節(jié), SGLT2抑制與交感神經(jīng)抑制有關(guān)[29,30]。因此, RDN還可下調(diào)腎組織中SGLT2的過度表達(dá), 從而降低腎葡萄糖重吸收, 尿糖增多, 進(jìn)而改善高血糖[28]。但Chhabra, K. H.實驗表明, RDN改善高血糖的原因是由于腎近曲小管GLUT2表達(dá)水平的降低, 沒有觀察到SGLT2水平的任何變化[31]。

4 展望

腎臟是人體最重要的代謝器官, 在調(diào)節(jié)水鈉電解質(zhì)平衡同時維持血糖穩(wěn)定方面起著非常重要的作用。此項研究主要想通過腎臟對血糖方面的調(diào)節(jié)機制, 逐步地去了解糖尿病和治療糖尿病。RDN可降低去甲腎上腺素水平, 同時改善葡萄糖代謝和胰島素敏感性。但還存在爭議, 如RDN可抑制腎組織中SGLT2和/或GLUT2的過表達(dá), 增加尿糖, 從而降低糖尿病患者血糖等機制還不明確。此研究還缺乏對照組、樣本量小等問題。所以成為治療糖尿病的新方法還需進(jìn)一步大量研究。