唐偉 張子成

國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)已進(jìn)入老齡化快速發(fā)展階段。全國(guó)60歲及以上人口預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)到4.83億。人口老齡化導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率顯著升高。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)18歲以上人群糖尿病患病率為11.2%，老年人群則高達(dá)30.0%[1]，T2DM是糖尿病最常見的類型，在整體糖尿病人群中的比例超過90%，整體糖尿病人群的血糖控制達(dá)標(biāo)率尚不足50%[2]。

高血糖對(duì)靶器官的損害具有代謝記憶效應(yīng)，早期持續(xù)的血糖優(yōu)化控制對(duì)減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有重要意義。大樣本隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在診斷后如未進(jìn)行及時(shí)控制，即使后續(xù)血糖改善，5～10 年后大血管及微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍將升高[3]。血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病防治中不可或缺的要素之一，血糖水平和血糖波動(dòng)被作為糖尿病診斷、病情評(píng)估、療效判斷、治療方案制定和調(diào)整的重要依據(jù)[4]。近年來(lái)，隨著科技進(jìn)步和材料學(xué)發(fā)展，血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)和產(chǎn)品快速迭代，也為糖尿病有效管理提供了有力的支持。本文圍繞血糖及糖代謝相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)血糖及尿糖檢測(cè)

血糖檢測(cè)的經(jīng)典方法包括葡萄糖氧化酶(glucose oxidase, GOD)法和葡萄糖脫氫酶(glucose dehydrogenase, GDH)法。臨床上通常采用靜脈血漿葡萄糖(plasma glucose，PG)及毛細(xì)血管血糖(capillary glucose，CG)檢測(cè)方法。前者使用生化儀檢測(cè)，作為糖尿病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”；后者應(yīng)用血糖儀檢測(cè)，根據(jù)不同場(chǎng)景分為院內(nèi)監(jiān)測(cè)(point-of-care testing，POCT)和院外自測(cè)(self-monitoring of blood glucose，SMBG)，適用于病人日常血糖管理和長(zhǎng)期隨訪[5-6]。

當(dāng)血糖濃度超過腎糖閾(renal glucose threshold)，即8.96～10.08 mmol/L時(shí)，腎臟近端小管上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收達(dá)到極限，將出現(xiàn)尿糖陽(yáng)性。尿糖檢測(cè)方法包括班氏試液法和尿糖試紙法。尿糖檢測(cè)反映幾小時(shí)前高血糖狀況，而非實(shí)時(shí)血糖變化，且在低血糖時(shí)失去臨床價(jià)值。腎功能不全、老年和妊娠等人群腎糖閾會(huì)發(fā)生改變。此外，尿路感染、月經(jīng)期、維生素C以及水楊酸鹽等藥物會(huì)干擾檢測(cè)結(jié)果。

2 光學(xué)葡萄糖濃度檢測(cè)

目前傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)方法都是侵入性的，而無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)克服了這一缺陷[7]。研究表明，近紅外光(波長(zhǎng)為750～2500 nm)容易穿透人體皮膚，但其檢測(cè)血糖結(jié)果易受干擾，吸收峰較寬，信息較難提取[8]?，F(xiàn)已開發(fā)出一些產(chǎn)品，包括一款基于中紅外(波長(zhǎng)為2500～25000 nm)光譜法的血糖儀OptiScannerTM5000，可用于測(cè)量血漿葡萄糖[9]。

偏振光旋光法是利用物質(zhì)的旋光性質(zhì)測(cè)定溶液濃度的方法。葡萄糖擁有穩(wěn)定的旋光性，當(dāng)偏振光照射葡萄糖溶液時(shí)，透射光與原入射偏振光會(huì)形成一個(gè)偏轉(zhuǎn)角，且偏轉(zhuǎn)角的大小與葡萄糖的濃度相關(guān)。偏振光旋光法的局限性在于眼球運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致角膜雙折射的動(dòng)態(tài)變化，會(huì)影響檢測(cè)精度。此外，眼角房水的葡萄糖存在滯后性。

拉曼光譜法可用于定量分析血液成分和經(jīng)皮測(cè)量血糖，在室溫下通過激發(fā)光進(jìn)行激發(fā)后，葡萄糖會(huì)躍遷至激發(fā)態(tài)，再經(jīng)過弛豫過程發(fā)出熒光，該方法已成功應(yīng)用于血清葡萄糖檢測(cè)。美國(guó)C8 Medisensors公司研發(fā)了一款運(yùn)用拉曼光譜法的光學(xué)血糖儀，該款血糖儀于2012年獲得歐盟CE認(rèn)證，并且在歐洲上市。

光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術(shù)以類似于超聲波脈沖回波成像的方式產(chǎn)生來(lái)自內(nèi)部組織微結(jié)構(gòu)的光散射二維圖像，具有幾微米的縱向和橫向空間分辨率。OCT檢測(cè)血糖濃度依賴于葡萄糖濃度的差異會(huì)導(dǎo)致真皮組織散射系數(shù)不同這一現(xiàn)象。研究證明了OCT 技術(shù)能夠無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)人體血糖濃度，OCT的優(yōu)勢(shì)在于靈敏度及分辨率高，而劣勢(shì)在于易受到溫度及活動(dòng)的影響[10]。

3 連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)

連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(continuous glucose monitoring，CGM)測(cè)定皮下組織間液的葡萄糖濃度。血漿中的葡萄糖可通過毛細(xì)血管與組織間液進(jìn)行交換，CGM可間接反映血糖濃度，并能檢測(cè)到更多超出正常范圍的血糖波動(dòng)事件。血糖濃度與組織間液濃度之間存在滯后性，因此CGM檢測(cè)設(shè)備存在一定的響應(yīng)時(shí)間，會(huì)導(dǎo)致5～15 min的延遲。根據(jù)工作特點(diǎn)，CGM分為三種類型：回顧式動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(intermittent Continuous Glucose Monitoring，iCGM)、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(real-time Continuous Glucose Monitoring，rtCGM)和掃描式動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(Flash Glucose Monitoring，F(xiàn)GM)。iCGM可提供3 d連續(xù)血糖數(shù)據(jù)，但需在佩戴結(jié)束后導(dǎo)出數(shù)據(jù)；rtCGM可提供7～14 d血糖數(shù)據(jù)，能夠?qū)崟r(shí)顯示病人血糖水平、變化趨勢(shì)以及提供高血糖和低血糖警報(bào)；FGM也可以提供14 d血糖數(shù)據(jù)，但需用接收終端近距離掃描發(fā)射器獲取葡萄糖數(shù)據(jù)和變化趨勢(shì)。大部分rtCGM和iCGM需要進(jìn)行CG檢測(cè)對(duì)CGM儀器進(jìn)行校正，而FGM可免校準(zhǔn)。全球首款完全植入式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(LTI rtCGM)商品名為 Eversense? (Senseonics, Maryland)，Eversense XL已在歐洲國(guó)家和美國(guó)獲得批準(zhǔn)[11]，使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)180 d[12]，迄今仍然是市場(chǎng)上唯一的長(zhǎng)效CGM。

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)和2020版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《2型糖尿病防治指南》均推薦使用葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(time in range, TIR)作為評(píng)估血糖波動(dòng)的重要參數(shù)[5，13]。1型糖尿病和T2DM的TIR設(shè)定血糖范圍為3.9～10.0 mmol/L，一般糖尿病病人控制目標(biāo)為TIR>70%，老年糖尿病病人為TIR>50%[14]。研究證實(shí)，TIR與糖尿病并發(fā)癥及不良預(yù)后的關(guān)系密切。TIR每降低10%，糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增加64%，微量白蛋白尿發(fā)生率增加40%[15]。低TIR與T2DM病人全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16]，較低的HbA1c TIR與老年糖尿病病人死亡率增加相關(guān)[17]。

4 其他體液葡萄糖檢測(cè)技術(shù)

4.1 唾液葡萄糖檢測(cè) 糖尿病病人的唾液葡萄糖濃度遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組[18]，可作為監(jiān)測(cè)糖尿病病人血糖濃度的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物[19]。2017年紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種唾液葡萄糖檢測(cè)設(shè)備并申請(qǐng)了專利，于2021年提交了美國(guó)FDA突破性器械項(xiàng)目申請(qǐng)。

4.2 汗液葡萄糖檢測(cè) 汗液葡萄糖和血糖之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，在避免皮膚表面污染時(shí)，可以準(zhǔn)確反映血糖水平，為無(wú)創(chuàng)醫(yī)療提供了潛力[20]。但汗液中的乳酸會(huì)對(duì)pH造成影響，汗液的溫度差異也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生干擾。Wiorek等[21]研究出了一種用于汗液中葡萄糖分析的皮膚貼片，該貼片對(duì)pH和溫度進(jìn)行了校正，顯示出汗液糖濃度及血糖濃度相關(guān)性良好、并且擁有快速的響應(yīng)時(shí)間和出色的可逆性。Cui等[22]研制了一種基于比例熒光納米混合物的可穿戴皮膚墊，實(shí)現(xiàn)了汗液葡萄糖的無(wú)創(chuàng)和可視化監(jiān)測(cè)。另一種無(wú)創(chuàng)汗液葡萄糖傳感器，用于快速采樣自然汗液，借助可穿戴水凝膠貼片迅速吸收手部的自然汗液，通過對(duì)汗液葡萄糖進(jìn)行分析，在臨床中葡萄糖管理方面顯示出巨大的希望[23]。

4.3 淚液葡萄糖檢測(cè) 研究顯示，淚液葡萄糖濃度與血糖濃度也存在相關(guān)性。日本東京大學(xué)開發(fā)臨床應(yīng)用的淚液葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)，是監(jiān)測(cè)血糖濃度的可靠且非侵入性的替代方法[24]。荷蘭NovioSense公司設(shè)計(jì)了一款基于淚液的無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)裝置，佩戴在下眼瞼(下結(jié)膜穹窿)下，可連續(xù)測(cè)量基礎(chǔ)淚液中的葡萄糖水平[25]。

5 糖代謝相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)

5.1 HbA1c HbA1c是由紅細(xì)胞中血紅蛋白β末端纈氨酸糖基化形成，可反映近2～3個(gè)月的血糖均值，檢測(cè)方法包括高效液相色譜法、免疫法、電泳法及酶法。HbA1c檢測(cè)設(shè)備需完成國(guó)家HbA1c標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)和國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟(International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)的認(rèn)證。ADA指南將標(biāo)準(zhǔn)化后的HbA1c ≥6.5%作為糖尿病的診斷切點(diǎn)[26]，但要考慮種族/民族間存在的差異。賈偉平等[27]研究發(fā)現(xiàn)，6.3%的HbA1c閾值對(duì)于檢測(cè)中國(guó)成人未確診糖尿病具有高度特異性，并且其靈敏度與使用7.0 mmol/L的空腹血糖閾值相似。

糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)表明，通過降低血糖和HbA1c水平來(lái)量化嚴(yán)格的血糖控制可以降低糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[28]。英國(guó)糖尿病前瞻性研究(The UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)表明，降低HbA1c有助于延緩糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展[29]。然而，HbA1c水平不能準(zhǔn)確反映血糖波動(dòng)，也不能提示最近幾天或幾周的血糖控制情況。血液中的其他物質(zhì)(膽紅素、甘油三酯等)、某些疾病狀態(tài)(貧血、慢性肝病、血紅蛋白病、紅細(xì)胞增多癥、肝病或腎功能不全等)、某些藥物(大劑量阿司匹林、促紅細(xì)胞生成素、維生素B12及鐵劑等)及妊娠狀態(tài)都會(huì)對(duì)HbA1c的檢測(cè)值造成干擾[30]。

5.2 糖化白蛋白(glycated albumin，GA) 糖化血清蛋白(glycation serum protein，GSP)又稱為果糖胺，是測(cè)量血漿中各種蛋白質(zhì)、氨基酸的糖化值，主要成分為GA，還包括糖化球蛋白、脂蛋白、氨基酸等。GA是血清白蛋白非酶促糖基化的產(chǎn)物，可反映近2～3周的平均血糖水平，被作為血糖穩(wěn)態(tài)的短期指標(biāo)[31]。GA的局限性在于，某些疾病狀態(tài)會(huì)影響GA評(píng)估血糖的準(zhǔn)確性：在腎病綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)或高尿酸血癥等加速白蛋白分解代謝的情況下，GA水平將降低[32]，在肝硬化或甲狀腺功能減退等減慢白蛋白分解代謝時(shí)，GA水平將升高[33]。

5.3 1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol，1,5-AG) 1,5-AG是一種多元醇，葡萄糖第1位醛基被還原后的化合物，在結(jié)構(gòu)上類似于葡萄糖，可以準(zhǔn)確反映糖尿病病人過去 1～2 周的平均血糖水平。腎小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-4)參與1,5-AG、葡萄糖、甘露糖及果糖的代謝，99%的1,5-AG被SGLT-4轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收。1,5-AG的重吸收受到葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性抑制，當(dāng)血糖升高時(shí)血清1,5-AG呈降低趨勢(shì)[34]。FPG和1,5-AG的聯(lián)合檢測(cè)可以顯著提高糖尿病篩查的效率[35]。血清1,5-AG的檢測(cè)結(jié)果可受飲食或藥物、性別和種族的影響，尤其是嚴(yán)重的腎臟疾病和各種病理狀況[36]。

6 信息化血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)

普通血糖儀僅能測(cè)量和記錄血糖的數(shù)值，形成 “信息孤島”，老年病人日常記錄的血糖值常常存在錯(cuò)誤、未記錄或重復(fù)記錄問題，嚴(yán)重影響了血糖管理效率。信息化血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是由聯(lián)網(wǎng)血糖儀、血糖數(shù)據(jù)接收終端和血糖數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)構(gòu)成。使用聯(lián)網(wǎng)血糖儀對(duì)病人進(jìn)行床旁檢測(cè)，血糖數(shù)值實(shí)時(shí)發(fā)送至接收終端上，再通過無(wú)線連接方式(Wi-Fi或藍(lán)牙等)上傳至數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，再由血糖管理系統(tǒng)與醫(yī)院信息系統(tǒng)進(jìn)行信息交互[37]。運(yùn)用聯(lián)網(wǎng)血糖儀和電子病歷系統(tǒng)組成的信息化管理系統(tǒng)可以減少血糖的漏測(cè)次數(shù)并減少血糖數(shù)據(jù)記錄錯(cuò)誤[38]。澳大利亞的一項(xiàng)研究顯示，使用新型血糖警報(bào)系統(tǒng)改善了衛(wèi)生專業(yè)人員對(duì)不良血糖的反應(yīng)，并降低了醫(yī)院環(huán)境中的高血糖[39]。

目前，信息化技術(shù)已被應(yīng)用于POCT中，能夠?qū)Σ∪伺R床信息進(jìn)行交互，優(yōu)點(diǎn)包括：(1)及時(shí)獲得血糖信息，顯著提高血糖管理效率；(2)獲得高血糖、低血糖預(yù)警，有助于降低不良血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；(3)實(shí)現(xiàn)血糖數(shù)據(jù)共享和關(guān)聯(lián)分析，有助于進(jìn)行臨床質(zhì)控和科學(xué)研究。此類設(shè)備可以與臨床醫(yī)生的決策支持工具相結(jié)合，以實(shí)現(xiàn)院內(nèi)-院外，門診-病房，三級(jí)醫(yī)院-社區(qū)醫(yī)院的一體化管理。

7 小結(jié)與展望

目前，盡管血糖監(jiān)測(cè)是最常用的方法，但其他組織和體液(如唾液、眼淚和汗水等)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)研發(fā)已成為熱點(diǎn)。新型可穿戴設(shè)備消除了對(duì)血液和組織間液檢測(cè)的侵入性需求，為提高病人的生活質(zhì)量帶來(lái)了可能性[40]。盡管市場(chǎng)上有多種用于監(jiān)測(cè)葡萄糖的生物傳感平臺(tái)，但仍然強(qiáng)烈需要提高它們的精度、可重復(fù)性、可穿戴性和最終用戶的可訪問性。隨著材料科學(xué)、化學(xué)、工程、計(jì)算機(jī)科學(xué)和無(wú)線技術(shù)的發(fā)展，可穿戴技術(shù)在我們?nèi)粘＝】档臄?shù)字量化方面不斷取得重大進(jìn)展。CGM現(xiàn)已被投入臨床使用，其良好的準(zhǔn)確性、血糖的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及獨(dú)有的動(dòng)態(tài)血糖圖譜可以給病人帶來(lái)臨床效益，但昂貴的耗材、佩戴不舒適導(dǎo)致臨床普及率及病人依從性不高。

隨著可穿戴電子產(chǎn)品和新型功能材料的興起，未來(lái)方向瞄準(zhǔn)“人工胰腺”的研發(fā)，其中包括將CGM 設(shè)備和自動(dòng)胰島素給藥(AID)系統(tǒng)進(jìn)行緊密關(guān)聯(lián)[41]。這些可穿戴式葡萄糖傳感器可以與植入式藥物輸送系統(tǒng)集成，包括胰島素泵、葡萄糖響應(yīng)性胰島素釋放植入物和胰島移植，以形成自我調(diào)節(jié)的閉環(huán)系統(tǒng)。