蔣小曼 丁玲玉 朱涵菲 徐欣怡 許勤

衰弱(frailty)是一種對應(yīng)激事件生理與功能儲備減少、機(jī)體脆弱性增加的狀態(tài)，可嚴(yán)重影響老年人群的疾病預(yù)后與生活質(zhì)量[1]。研究顯示，我國社區(qū)老年人群衰弱患病率約為12.8%，醫(yī)院人群為22.6%，養(yǎng)老機(jī)構(gòu)人群為44.3%[2]，并且衰弱患病率可隨著年齡呈指數(shù)增長[3]。代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是一組以肥胖、高血糖、高血壓以及血脂異常聚集為特征的臨床癥候群，反映了機(jī)體多系統(tǒng)代謝紊亂的狀態(tài)[4]。據(jù)統(tǒng)計，MS在我國60歲以上老年人群中的患病率高達(dá)36.9%，可嚴(yán)重增加心血管疾病及不良健康結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險[5]。由于衰弱涉及能量、肌肉、激素等多個層面的代謝異常，近些年，研究者逐漸關(guān)注到衰弱與MS在發(fā)生風(fēng)險及發(fā)病機(jī)制中的聯(lián)系，并開始探究兩者間的關(guān)系。明確兩者間相關(guān)性及潛在作用機(jī)制，對早期識別衰弱并進(jìn)行有效管理至關(guān)重要。因此，本文旨在從相關(guān)性研究及作用機(jī)制角度對衰弱與MS之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為實施綜合全面、有針對性的衰弱管理措施提供思路與啟示。

1 衰弱與MS的概述

1.1 衰弱相關(guān)概念及評估標(biāo)準(zhǔn) 衰弱是一種除正常衰老、成功衰老之外的非健康加速衰老狀態(tài)[6]，可作為生物學(xué)年齡的替代指標(biāo)，相比實際年齡，更能反映老年人生理儲備的異質(zhì)性[7]。目前最常用的三種衰弱概念模型包括衰弱循環(huán)模型[8]、健康缺陷理論[9]及整合模式[10]。衰弱循環(huán)模型由Fried等[8]提出，其認(rèn)為衰弱是由多個生理系統(tǒng)功能下降導(dǎo)致的一組生物學(xué)癥狀，所對應(yīng)的評估工具為衰弱表型(frailty phenotype, FP)，包括無意識體質(zhì)量減輕、疲乏、握力下降、步速減慢及身體活動量減少5個指標(biāo)。健康缺陷理論由Rookwood等[9]提出，其認(rèn)為可通過累積癥狀、體征、實驗室指標(biāo)、疾病及殘疾等指標(biāo)，全面系統(tǒng)地反映老年人的衰弱程度，其對應(yīng)的評估工具為衰弱指數(shù)(frailty index, FI)。Gobben等[10]提出整合模式，認(rèn)為衰弱是軀體、心理、社會及環(huán)境等多維度共同作用的結(jié)果，并可通過Tilburg衰弱量表(Tilburg Frailty Indicator, TFI) 進(jìn)行評估。然而，目前國內(nèi)外對于衰弱的定義及評估工具尚未達(dá)成統(tǒng)一共識，如何基于不同的照護(hù)場所(例如社區(qū)或醫(yī)院)及研究目的(例如基礎(chǔ)研究或人群篩查)選擇最適合的衰弱評估工具仍有待進(jìn)一步探索。

1.2 MS相關(guān)概念及診斷標(biāo)準(zhǔn) 1988年Reaven教授首次提出MS的概念[11]，該綜合征主要表現(xiàn)為肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、糖耐量受損、高血壓、血脂代謝異常等多種心血管疾病及糖尿病危險因素聚集。目前MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一，國內(nèi)外較為廣泛使用的主要包括由WHO、美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ(NCEP-ATP Ⅲ) 和國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)及中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(CDS)等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。在最新版的CDS(2020年版)指南中，具備腹型肥胖、高血糖、高血壓、空腹TG升高及空腹LDL-C降低5項指標(biāo)中的3項或更多即可診斷為MS[4]。但是，高齡本身即為MS的危險因素，年齡增長會導(dǎo)致腹部脂肪堆積與IR增加。因此有學(xué)者關(guān)注到以上針對全人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)在老年人群中的適用性，并提出需要開展相關(guān)研究驗證或修訂適合老年人群的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。

2 衰弱與MS的相關(guān)性研究

2.1 MS增加衰弱發(fā)生風(fēng)險 目前，多項研究發(fā)現(xiàn)MS可增加衰弱的發(fā)生風(fēng)險。國外一項納入1486名老年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，相比非MS人群，衰弱/衰弱前期在合并MS老年人群中的發(fā)生概率顯著增加[14]。另一項針對60歲以上社區(qū)老人MS與衰弱關(guān)系的前瞻性研究(1499人，隨訪3.5年)也發(fā)現(xiàn)，MS與衰弱風(fēng)險的增加有關(guān)，并建議通過預(yù)防或控制MS延緩衰弱[15]。國內(nèi)學(xué)者針對醫(yī)院內(nèi)老年慢性共病病人及社區(qū)老年人分別開展了相關(guān)橫斷面研究，結(jié)果均顯示存在MS的老年人群衰弱發(fā)生風(fēng)險更高[16-17]。

然而衰弱與MS之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱可能受到高齡或其他共病的影響。一項基于年齡分層的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MS與衰弱在年輕人群中(6403人，20～65歲)具有相關(guān)性，但在老年人群中(2152人，≥65歲)則不相關(guān)[18]。這提示衰弱和MS之間的關(guān)聯(lián)可隨著年齡的增長而減弱。Chao等[19]開展的前瞻性研究(2862人, 隨訪3年)也發(fā)現(xiàn)，相比65歲以上老人，衰弱與MS的相關(guān)性在80歲以上高齡老年人中消失。而在合并慢性腎病的人群中，MS可顯著增加衰弱發(fā)生風(fēng)險。這可能因為高齡老人本身即代表一種幸存狀態(tài)，相比其他老人對于疾病的有害影響有更強(qiáng)的抵抗力。然而，特殊疾病狀態(tài)可增加機(jī)體炎癥、IR水平或肌肉消耗，進(jìn)而加重MS發(fā)展，并促進(jìn)衰弱的發(fā)生，由此增加兩者關(guān)聯(lián)性[20]。這也提示研究者需考慮研究對象的年齡及疾病特征，關(guān)注自然老化或特殊疾病對衰弱與MS兩者間關(guān)系的影響。

2.2 衰弱增加MS病人不良健康結(jié)局 衰弱可增加MS病人發(fā)生不良健康結(jié)局的風(fēng)險。Chen等[21]對MS老年人中衰弱相關(guān)人口學(xué)特征及與生活質(zhì)量的關(guān)系進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，衰弱與抑郁、多藥共用、嚴(yán)重功能損害、生活質(zhì)量降低及健康感知有關(guān)，提出衰弱可能會介導(dǎo)MS老年人不良結(jié)局的發(fā)生，需要在MS人群中進(jìn)行衰弱篩查與個性化管理。Teoh等[22]基于馬來西亞老年人縱向研究(MELoR)數(shù)據(jù)分析了社區(qū)老人MS、跌倒與衰弱之間的潛在相互作用，結(jié)果顯示MS與跌倒顯著相關(guān)，并且當(dāng)以衰弱相關(guān)評估指標(biāo)進(jìn)行多變量回歸分析時，發(fā)現(xiàn)步速可減弱這種關(guān)聯(lián)，因此研究者建議用步速對合并MS的老年人進(jìn)行衰弱與跌倒篩查。此外，在國內(nèi)外針對衰弱與MS對老年人死亡率影響的研究中，結(jié)果均顯示只有衰弱與死亡率增加有關(guān)，而MS與死亡率無關(guān)[22-23]。因此，在對MS病人進(jìn)行健康管理時，有必要重點監(jiān)測其衰弱狀態(tài)，并制定有效的預(yù)防及治療措施，延緩衰弱的發(fā)生發(fā)展。

3 衰弱與MS相關(guān)的作用機(jī)制

3.1 慢性炎癥 個體老化相關(guān)的慢性炎癥狀態(tài)被認(rèn)為是衰弱最可能的病理生理過程，常表現(xiàn)為炎性細(xì)胞與細(xì)胞因子水平升高。目前多項研究顯示，TNF-α、IL-6、CRP等促炎細(xì)胞因子與衰弱獨立相關(guān)，可通過加速肌肉質(zhì)量與力量消耗進(jìn)而導(dǎo)致衰弱[24]。肥胖是MS的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)，可使機(jī)體處于持續(xù)低度慢性炎癥狀態(tài)。與肥胖直接相關(guān)的脂肪組織可表達(dá)TNF-α、IL-1β等多種細(xì)胞因子，由此通過進(jìn)一步激活炎癥系統(tǒng)，加重炎癥發(fā)生[25]。此外，促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB可與其激活因子TNF-α、IL-6共同參與MS的發(fā)生發(fā)展，其主要通過控制炎癥基因的產(chǎn)生與表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥水平[26]。因此，慢性炎癥是連接衰弱與MS的重要病理學(xué)基礎(chǔ)。

3.2 IR IR是MS的核心機(jī)制之一，表現(xiàn)為對葡萄糖代謝的異常反應(yīng)。脂肪組織代謝異常是MS的重要表現(xiàn)。脂肪組織供血不足時可產(chǎn)生缺氧狀態(tài)，增加游離脂肪酸(FFA)釋放，當(dāng)暴露于其他胰島素敏感組織時，F(xiàn)FA的釋放可導(dǎo)致脂質(zhì)與異位脂肪的累積，并進(jìn)一步降低胰島素敏感性。此外，脂肪組織也可分泌瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子，通過增加肌肉中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和增強(qiáng)脂肪酸氧化來調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝，影響血糖穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)IR[27]。胰島素敏感性下降會導(dǎo)致肌肉分解代謝失衡，肌肉質(zhì)量與力量減少，并與疲勞與步速減慢有關(guān)，從而引發(fā)衰弱[28]。因此，MS可通過增加機(jī)體IR水平促進(jìn)衰弱的發(fā)生。

3.3 氧化應(yīng)激 機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激時產(chǎn)生的活性氧(ROS)會對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA等造成氧化損傷，阻礙細(xì)胞的抗氧化能力。然而細(xì)胞通常會在過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等抗氧化酶以及谷胱甘肽(GSH)、維生素E等非酶抗氧化劑的保護(hù)下免受氧化損傷[29]。在MS中，ROS與抗氧化劑之間的平衡被打破。例如FFA可刺激甘油二酯的合成并激活蛋白激酶C(PKC)，PKC激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，進(jìn)而將分子氧轉(zhuǎn)化為超氧化物自由基。脂肪過度積累導(dǎo)致的FFA持續(xù)釋放也可能會激活NADPH氧化酶，從而加劇肥胖個體生成ROS[30]。Harman在1956年提出衰老的自由基理論[31]，即在老化過程中，氧化損傷的不斷累積會導(dǎo)致生理失調(diào)，而自由基是衰老的決定因素，其產(chǎn)生速率與衰老密切相關(guān)。由此可知，氧化應(yīng)激在MS與衰弱的相互作用機(jī)制中也有重要功能。

3.4 大腦結(jié)構(gòu)或功能損傷 高血壓和高血糖是MS的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)，可通過多種機(jī)制造成大腦結(jié)構(gòu)或功能損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。動脈血管疾病所伴隨的慢性血管壓力負(fù)荷狀態(tài)會導(dǎo)致心力衰竭，從而加重大腦血流灌注不足，引起腦部疾病。高血壓也會引起小血管病變，增加缺血性卒中風(fēng)險[32]。高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致大腦動脈粥樣硬化損傷加速，或通過影響微血管引起腔隙性梗死和白質(zhì)損傷，從而增加神經(jīng)元死亡，加重認(rèn)知功能障礙[33]。衰弱不僅僅包含軀體層面，認(rèn)知功能下降也是衰弱的一部分。研究顯示，大腦結(jié)構(gòu)或功能的變化以及對應(yīng)激反應(yīng)儲備的減少可促進(jìn)衰弱的發(fā)展。例如大腦某些區(qū)域神經(jīng)元可維持腦部應(yīng)激平衡，而在衰弱狀態(tài)下此類神經(jīng)元減少，腦部對應(yīng)激反應(yīng)的儲備減少，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知能力下降、步速減慢、握力下降等[34]。我國學(xué)者基于結(jié)構(gòu)核磁共振掃描也發(fā)現(xiàn)，存在認(rèn)知衰弱的老年人大腦海馬亞區(qū)體積減少，并且可影響身體機(jī)能[35]。因此，未來在分析MS與衰弱的關(guān)系時，可進(jìn)一步關(guān)注大腦結(jié)構(gòu)或功能損傷所造成的認(rèn)知功能障礙在其中的作用。

3.5 維生素D缺乏 維生素D作為一種重要的脂溶性維生素與內(nèi)分泌激素，已被發(fā)現(xiàn)在衰弱的發(fā)生發(fā)展中具有潛在的重要價值。生物學(xué)證據(jù)顯示，維生素D可通過調(diào)節(jié)肌肉組織中的鈣通量、礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)和控制蛋白質(zhì)合成代謝的信號通路，影響肌肉質(zhì)量、力量與收縮能力，從而影響衰弱[36]。此外，維生素D受體可調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞的產(chǎn)生，通過抗炎作用影響衰弱[37]。研究者發(fā)現(xiàn)維生素D與MS也有著密切聯(lián)系。維生素D受體由胰腺、骨骼肌和脂肪組織以及其他外周組織中的β細(xì)胞表達(dá)，維生素D缺乏會損害β細(xì)胞將胰島素原轉(zhuǎn)化為胰島素的能力，從而影響胰島素分泌與胰島敏感性，促進(jìn)IR[38]。另外，維生素D可能與肥胖有關(guān)，其潛在機(jī)制主要包括體積稀釋、光照減少、脂肪組織對維生素D的隔離作用和維生素D代謝的特定基因表達(dá)減少等[39]。由此可見，維生素D缺乏可能是MS影響衰弱的一個關(guān)鍵因素，通過監(jiān)測MS病人維生素D水平并進(jìn)行合理營養(yǎng)干預(yù)或許可作為預(yù)防與延緩衰弱的一種有效措施。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，衰弱與MS在流行病學(xué)研究及發(fā)病機(jī)制中有著密切的聯(lián)系。然而目前大多數(shù)研究主要基于流行病學(xué)分析兩者發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)，并且研究數(shù)量有限，未來需要進(jìn)一步探討在高齡以及特定疾病狀態(tài)下兩者間的相關(guān)性，并且可以關(guān)注衰弱在MS與其他不良結(jié)局之間的中介及調(diào)節(jié)作用，或比較衰弱與MS對遠(yuǎn)期結(jié)局的預(yù)測作用。衰弱與MS均是常見的老年綜合征，明確區(qū)分兩者特征及闡明內(nèi)在聯(lián)系有助于制定精準(zhǔn)、有針對性的預(yù)防與干預(yù)措施。