徐千越 胡云

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口老齡化進(jìn)程的加速，我國老年糖尿病病人數(shù)量逐年增長，其中90%以上是T2DM。老年糖尿病病人個體差異大，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率高，且多合并心、肝、腎、腦、肺等疾病及各臟器功能不全。對于老年糖尿病的血糖管理，要制定個體化的控制目標(biāo)和治療方案，選擇降糖藥物除了考慮降糖效果外，還需關(guān)注心腦血管病變、低血糖風(fēng)險,以及對肝腎功能和體質(zhì)量的影響等。

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新型降糖藥相繼出現(xiàn)，其中注射類的降糖藥物有胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)和不同作用時間的胰島素類似物及2種藥物的復(fù)合制劑等。這些藥物在控制血糖的同時，有的還具有心血管獲益。下面就注射類降糖藥物在老年糖尿病病人中的使用進(jìn)展做一綜述。

1 GLP-1RA類藥物

GLP-1RA類藥物主要通過激活體內(nèi)胰高糖素樣肽-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延緩胃排空、抑制食欲，發(fā)揮降糖和降低體質(zhì)量的作用。單獨(dú)使用極少引起低血糖。目前國內(nèi)上市的GLP-1RA類藥物主要有日制劑貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽，以及周制劑艾塞那肽、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽，均需皮下注射。

GLP-1RA可降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。對于老年T2DM病人也有較好的降糖效果。臨床研究顯示，度拉糖肽和利拉魯肽等對年齡大于65歲糖尿病病人和年齡小于65歲糖尿病病人的HbA1c改善效果和血糖達(dá)標(biāo)率相似[1-2]；利司那肽也得到了相似的結(jié)果[3]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RA可以改善心肌缺血、保護(hù)心肌細(xì)胞、增加冠脈血流及保護(hù)內(nèi)皮功能，通過減輕氧化應(yīng)激、擴(kuò)張血管及抗氧化等機(jī)制起到抗動脈粥樣硬化的作用[4-5]。GLP-1RAs上市后，心血管獲益研究(CVOT)結(jié)果也顯示其可以帶來心血管和腎臟的獲益。一項納入7個臨床研究的薈萃分析，包括利司那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、口服索馬魯肽等，結(jié)果顯示，GLP-1RAs可使主要心血管不良事件(MACE)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中復(fù)合事件)風(fēng)險下降12%，全因死亡風(fēng)險降低12%，因心力衰竭住院比例減少9%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)比例減少17%，未觀察到嚴(yán)重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風(fēng)險的增加[6]。

在老年糖尿病病人中，GLP-1RAs也有降低心腦血管事件的作用。Gilbert等[7]的研究顯示，在≥75歲的老年糖尿病亞組，利拉魯肽治療顯著降低病人的MACE、擴(kuò)展的MACE發(fā)生風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險；與60～74歲和<60歲年齡亞組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明利拉魯肽的心血管獲益不受增齡影響。Wilding等[8]的研究顯示，司美格魯肽降低MACE和非致死性卒中的風(fēng)險不受年齡、性別、基線HbA1c、基線BMI、糖尿病病程、人種、腎功能、心梗/卒中病史、心血管疾病等因素影響。Riddle等[9]研究發(fā)現(xiàn)，老年病人(年齡≥65歲)和年輕病人(年齡<65歲)接受度拉糖肽治療降低MACE發(fā)生率的效果相似(11%比13%)；2組全因死亡、心力衰竭住院、嚴(yán)重低血糖、嚴(yán)重腎臟或泌尿事件以及嚴(yán)重胃腸道事件發(fā)生率相似。

雖然GLP-1RAs在老年T2DM病人中的有效性和安全性得到了證實(shí)，但是對于伴有消化道疾病、胃腸功能異常、胃輕癱及瘦弱的老年糖尿病病人要慎用。

2 胰島素制劑

胰島素是最強(qiáng)效的降血糖藥物，其使用不受肝腎功能的影響。老年1型糖尿病和T2DM合并嚴(yán)重感染、外傷、手術(shù)、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖非酮癥性高滲性昏迷等嚴(yán)重應(yīng)激情況，以及糖尿病病程較長，胰島功能較差，口服降糖藥血糖控制不佳,合并嚴(yán)重的心腦血管、腎臟或肝臟病變等病人，均需用胰島素降糖治療。

胰島素主要有動物胰島素、重組人胰島素、胰島素類似物。按作用時間分為速效、短效、中效、長效和超長效胰島素，以及不同比例短(速)中(長)效的預(yù)混制劑。近年來，不同作用時間的胰島素類似物相繼出現(xiàn)，通過修飾胰島素肽鏈，改變氨基酸類型和順序，使其理化特征、藥代動力學(xué)特點(diǎn)更接近生理性胰島素分泌模式，而且有些類似物起效時間快、作用時間長，改善了人胰島素的一些缺陷，降低了低血糖發(fā)生率。

低血糖是胰島素治療最常見的不良反應(yīng)。隨著年齡的增加，老年糖尿病病人常合并老年綜合征及糖尿病并發(fā)癥，低血糖發(fā)生風(fēng)險更高，因此在使用胰島素時，對于生活不能自理，認(rèn)知功能障礙，患有心、腦血管疾病等多病共存的病人，要選擇治療模式簡單、低血糖風(fēng)險小的胰島素。

對于口服降糖藥未達(dá)個體化治療目標(biāo)的病人，可以睡前或早餐前加用基礎(chǔ)胰島素(德谷胰島素、甘精胰島素、地特胰島素)或德谷門冬雙胰島素(主餐前注射)，從小劑量用起，根據(jù)空腹血糖調(diào)整胰島素用量。如果病人胰島功能較差或口服藥加用基礎(chǔ)胰島素后血糖仍未達(dá)標(biāo)，可換為每日注射2～3次預(yù)混胰島素類似物或德谷門冬雙胰島素，并可與二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4i)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)等口服藥合用，有利于減少胰島素用量，減少低血糖發(fā)生風(fēng)險和控制體質(zhì)量[10]。對于老年1型糖尿病或T2DM每日2～3次胰島素治療后血糖仍未達(dá)標(biāo)或反復(fù)發(fā)生低血糖的，可采用3次餐時速效/短效胰島素+晚睡前基礎(chǔ)胰島素治療。

3 基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA的復(fù)方制劑

目前市場上基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA的復(fù)方制劑有德谷胰島素利拉魯肽注射液(IDegLira)和甘精胰島素利司那肽注射液(iGlarLixi)，1次/d，可提高病人的治療依從性。這兩種藥物互為補(bǔ)充，既保證了胰島功能較差的病人在基礎(chǔ)胰島素作用下維持穩(wěn)定的基礎(chǔ)血糖，同時也受益于GLP-1RA有效改善餐后血糖、降低低血糖風(fēng)險、控制體質(zhì)量的優(yōu)點(diǎn)。IDegLira和iGlarLixi的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA單用相比，復(fù)合制劑可有效降低HbA1c，且HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)比例更高；與基礎(chǔ)胰島素組相比，復(fù)合制劑組病人低血糖發(fā)生率和體質(zhì)量增加更少，且胰島素用量更少；與GLP-1RA組相比，復(fù)合制劑組引起的胃腸道反應(yīng)更少[11-12]。

基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA復(fù)方制劑在老年糖尿病病人中也有很好的療效和安全性。一項來自于DUAL Ⅱ、Ⅲ 和Ⅴ期臨床研究的回顧性分析，評價了IDegLira在年齡≥65歲病人中的療效和安全性。結(jié)果顯示，在年齡≥65歲的老年病人中，IDegLira組的HbA1c下降幅度顯著大于單用基礎(chǔ)胰島素組和單用GLP-1RA組，與年齡<65歲病人相似。IDegLira組的低血糖發(fā)生率低于基礎(chǔ)胰島素組。表明在65歲及以上老年糖尿病病人中應(yīng)用IDegLira可以改善單用基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA治療的血糖控制效果，且整體耐受性良好[13]。來自iGlarLixi 的Ⅲ期臨床研究結(jié)果同樣顯示，iGlarLixi能有效降低年齡≥65歲的老年糖尿病病人HbA1c水平，減輕胰島素相關(guān)體質(zhì)量增加和利司那肽相關(guān)胃腸道事件[14]。

綜上所述，基于目前的臨床研究證據(jù)，GLP-1RAs在老年T2DM病人中使用是安全有效的，但要考慮老年人的胃腸道耐受性。在使用胰島素治療時，要選擇治療模式簡單、低血糖風(fēng)險小的藥物。基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA固定配方的復(fù)方制劑，2種藥物作用互補(bǔ)，每天1次的給藥方式可提高老年病人的依從性。