PD-1單抗Pembrolizumab聯(lián)合靶動脈栓塞化療治療中晚期非小細胞肺癌的療效及對患者血清hCAP18、Pokemon水平及KPS評分的影響

張 華 高亞娜 韓革燕

非小細胞肺癌占肺癌80%～85%，有數(shù)據(jù)顯示5年生存率僅只有15%，我國非小細胞肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢[1]。癌癥早期時采用手術(shù)治療治愈的幾率較大，但多數(shù)患者在確診時往往處于中晚期，手術(shù)治療已不再適用，只能選擇姑息性治療，例如靶動脈栓塞化療、靜脈化療、放療、免疫治療等[2]。靶動脈栓塞化療是一項在患者血管內(nèi)治療癌癥的微創(chuàng)治療技術(shù)，在結(jié)直腸癌、肝癌等癌癥患者治療中已被應(yīng)用，其療效得到了肯定[3]。免疫治療是讓患者機體通過被動、主動的方式產(chǎn)生相關(guān)腫瘤免疫性應(yīng)答，增強和修復(fù)機體免疫系統(tǒng)，達到抑制或者殺滅癌細胞的作用。免疫檢測點阻斷是免疫治療中的方法之一，程序性死亡受體-1(Programmed Death receptor-1,PD-1)是目前研究較深入的一種免疫檢查點，帕博利珠單抗(Pembrolizumab)是PD-1的阻斷劑，能結(jié)合PD-1，阻斷其與配體PD-L1、PD-L2之間的聯(lián)系，解除PD-1的抑制，激活T淋巴細胞，增強機體抗腫瘤活性，從而殺滅癌細胞，在胃癌、卵巢癌、惡性黑色素瘤等癌癥患者治療中發(fā)揮著極為重要的作用[4-5]。本研究分析了PD-1單抗Pembrolizumab聯(lián)合靶動脈栓塞化療治療中晚期非小細胞肺癌患者的療效及對相關(guān)血清指標、生存質(zhì)量的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年5月至2021年5月收治的108例處于中晚期的非小細胞肺癌患者，隨機分為觀察組54例與對照組54例。觀察組中男性41例、女性13例，年齡36～75歲，平均年齡(55.78±6.59)歲，鱗癌29例、腺癌25例；對照組中男性40例、女性14例，年齡35～78歲，平均年齡(56.33±6.67)歲，鱗癌27例、腺癌27例。2組患者基礎(chǔ)資料比較無明顯差異(P>0.05)，可以比較。

納入標準：①均符合《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》[6]中相關(guān)診斷標準，且經(jīng)臨床病理學、影像學等檢查確診為中晚期非小細胞肺癌；②生存期均大于半年者；③臨床、影像等相關(guān)資料均完整者；④入組前均未接受過其它抗癌治療者。排除標準：①對本次研究使用藥物存在過敏史者；②患有除非小細胞肺癌之外其他惡性腫瘤者；③患有意識不清、精神障礙導(dǎo)致治療依從性差者；④拒絕配合本次研究或中途退出者。

1.2 治療方法

對照組患者給予靶動脈栓塞化療治療，利用Seldinger在患者股動脈處進行穿刺，采用5fCobra(C3)導(dǎo)管進行靶動脈超選擇插管，成功后明確腫瘤供血的動脈，包括胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈、支氣管動脈與甲狀頸干分支等體動脈，同時將腫瘤染色，再利用微導(dǎo)管進行超選擇直達腫瘤處。術(shù)中選擇吉西他濱聯(lián)合順鉑方案(GEM-DDP)化療方案，腫瘤供血動脈主干全部采用明膠海綿微粒栓塞。1次/月，治療3個月。觀察組患者在靶動脈栓塞化療基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1單抗Pembrolizumab治療，選擇帕博利珠單抗(MSD Ireland(Carlow)，注冊證號S20180019，規(guī)格：100 mg/支)靜脈滴注，2 mg/kg，1次/3周，治療3個月。

1.3 觀察指標

(1)療效：利用實體瘤療效評價標準(Response E-valuation Criteria In Solid Tumor,RECIST)[7]評估2組患者療效。完全緩解(Complete Remission，CR)：治療后腫瘤完全消失，維持時間超過4周；部分緩解(Partial Remission，PR):治療后腫瘤基本消失，縮小范圍≥50%，維持時間超過4周；疾病穩(wěn)定(Stable Disease，SD):治療后腫瘤小部分消失，縮小范圍<50%或增大<25%，病情無惡化現(xiàn)象，維持時間超過4周；疾病進展(Progression Disease，PD):治療后腫瘤未消失，腫瘤范圍增加≥25%或者出現(xiàn)自擬的腫瘤，病情嚴重惡化。CR與PR的例數(shù)之和與總例數(shù)的比值乘以100%為總有效率。

(2)血清指標：于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血3 ml，離心機3000 r/min，離心10 min取上清液，置入-20 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗測定血清抗菌肽人類陽離子抗菌蛋白18(Human Cationic Antimicrobial Protein 18,hCAP18)、POK紅細胞髓性致癌因子(Pokemon，POK)水平，檢測試劑盒為上海將來實業(yè)股份有限公司，具體操作按試劑盒說明書嚴格進行。

(3)KPS評分：利用生存質(zhì)量卡氏評分(Karnofsky Performance Status,KPS)[8]評估2組患者治療后生存質(zhì)量改善情況，提高：治療后KPS 評分比治療前升高≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS 評分比治療前上升或者下降<10分；無效：治療后KPS 評分比治療前下降≥10分。提高與穩(wěn)定的例數(shù)之和與總例數(shù)的比值乘以100%為總改善率。

(4)不良反應(yīng)：記錄2組患者皮疹、白細胞減少、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、血小板減少等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后療效的比較

觀察組患者臨床療效總有效率(87.04%)顯著高于對照組(70.37%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.475，P=0.034)，見表1。

表1 2組患者治療后療效的比較(例， %)

2.2 2組患者治療前后血清指標的比較

治療前2組患者血清hCAP18、Pokemon水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后2組患者血清hCA-P18、Pokemon水平均降低(P<0.05)，且觀察組血清hCAP18、Pokemon水平均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清指標的比較

2.3 2組患者治療后KPS評分情況的比較

觀察組患者生存質(zhì)量總改善率為96.30%，顯著高于對照組的83.33%(χ2=4.960，P=0.026)，見表3。

表3 2組患者治療后KPS評分情況的比較(例，%)

2.4 2組患者治療后不良反應(yīng)情況的比較

觀察組患者治療后皮疹、白細胞減少、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、血小板減少發(fā)生率與對照組比較無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 2組患者治療后不良反應(yīng)情況的比較(例，%)

3 討論

非小細胞肺癌的致死率非常高，其發(fā)病與遺傳、吸煙等因素息息相關(guān)[9]。早期癌癥患者通過手術(shù)治療預(yù)后較好，部分可以治愈，但由于初始癥狀不明顯，導(dǎo)致多數(shù)患者就診時處于中晚期，錯過手術(shù)治療最佳時機，此時期癌癥易發(fā)生轉(zhuǎn)移，保守治療最好。經(jīng)動脈栓塞化療是將栓塞劑與化療藥物送至腫瘤供血靶動脈中閉塞靶動脈，使機體腫瘤出現(xiàn)缺血、壞死，從而達到治療作用[10]。此治療方法是癌癥患者血管治療中最廣泛、最早的一項微創(chuàng)技術(shù)，創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、成功率高，適用于許多無法手術(shù)治療、出現(xiàn)癌細胞轉(zhuǎn)移、疾病復(fù)發(fā)等患者，還可以明確腫瘤情況，為手術(shù)治療提供幫助[11-12]。張萌等[13]表示經(jīng)肝動脈栓塞化療是中晚期肝癌患者主要治療方法，治療效果較好，說明靶動脈栓塞化療對癌癥患者治療具有積極意義。

目前，免疫治療逐漸成為癌癥患者臨床治療新的方法[14]。隨著免疫治療的研究不斷深入，越來越多與腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)聯(lián)的信號通路被人們發(fā)現(xiàn)，PD-1與受體PD-L1是其中重要通路之一，激活此通路之后可以促進機體T淋巴細胞遷移、增殖，增強腫瘤浸潤活性，從而殺死腫瘤細胞[15-16]。Pembrolizumab是免疫治療中較典型的藥物之一，是一種PD-1抗體，在許多癌癥患者治療中療效已得到肯定[17]。熊樂等[18]研究顯示帕博利珠單抗在非小細胞肺癌患者治療中具有較好的抗腫瘤療效，且不良反應(yīng)可以控制。吳朝真等[19]表示帕博利珠單抗治療小細胞肺癌患者具有較高安全性，且療效得到肯定。

本研究中將PD-1單抗Pembrolizumab與靶動脈栓塞化療聯(lián)合用于治療中晚期非小細胞肺癌患者，結(jié)果顯示觀察組治療總有效47例(87.04%)，治療后生存質(zhì)量總改善52例(96.30%)。通過分析發(fā)現(xiàn)，靶動脈栓塞化療通過把藥物注入靶器官，同時藥物也會進入全身血液經(jīng)過全身血液循環(huán)后再次作用于靶器官，達到雙重治療作用，高效殺死癌細胞，與免疫治療聯(lián)合使用，可增強機體抗腫瘤活性，提高臨床療效，促進患者機體恢復(fù)，改善生存質(zhì)量。腫瘤患者機體中，hCAP18是一種由免疫細胞分泌的肽，可以殺滅微生物，刺激癌細胞增殖，與腫瘤發(fā)生及發(fā)展具有一定關(guān)系；Pokemon同樣與癌細胞的生長及轉(zhuǎn)移有關(guān)[20-21]。陳振洋等[22]表示晚期非小細胞肺癌患者血清hCAP18、Pokemon水平通過治療后出現(xiàn)明顯下降。本研究同樣對以上血清指標進行了分析，發(fā)現(xiàn)治療后2組血清hCAP18、Pokemon水平均降低，但觀察組均低于對照組，提示聯(lián)合治療降低患者血清hCAP18、Pokemon水平更顯著，臨床可通過監(jiān)測兩項指標輔助判斷臨床療效。本研究還發(fā)現(xiàn)治療后2組不良反應(yīng)比較無明顯差異，說明聯(lián)合治療安全性較高，不會增加不良反應(yīng)發(fā)生，也可能是本研究樣本量較小，今后可擴大研究樣本量化進一步探討。

綜上所述，PD-1單抗Pembrolizumab聯(lián)合靶動脈栓塞化療治療中晚期非小細胞肺癌具有協(xié)同作用，可以提高療效，有效改善患者血清hCAP18、Pokemon水平與生活質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高，值得推廣使用。