胃癌根治術(shù)后COL10A1血清表達(dá)與其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性

牛 剛 王建鋒 龔 瑜 呂 柯

目前，胃癌作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，在我國(guó)癌癥死亡率排第三位[1]。目前胃癌的治療手段主要以手術(shù)為主，化療或放療等方法輔助治療[2]。盡管目前胃癌根治術(shù)是臨床治療的首選，但是患者的生存率依然不高，5 年內(nèi)只有50%的患者能夠生存[3]。因此，尋找有效的預(yù)后生物標(biāo)志物，探索其與臨床病理的關(guān)系，可能有助于減少胃癌根治術(shù)后患者的死亡率。Xα1型膠原蛋白(COL10A1)是一種分泌型短鏈膠原蛋白，屬于膠原蛋白家族，是主要的間質(zhì)基質(zhì)成分[4-5]。COL10A1 表達(dá)在許多實(shí)體腫瘤類(lèi)型中升高，例如結(jié)腸癌、食道癌和乳腺癌，并在許多關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮重要作用，例如細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和腫瘤脈管系統(tǒng)[6-7]。雖然據(jù)研究報(bào)道 COL10A1 通過(guò)高通量測(cè)序在腫瘤中高表達(dá)，但 COL10A1 在胃癌中的具體作用尚不清楚。本研究通過(guò)對(duì)胃癌根治術(shù)后COL10A1血清表達(dá)與疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及患者遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)性的探討，旨在為尋找合適的生物性預(yù)測(cè)指標(biāo)提供數(shù)據(jù)參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年6月至2016年6月于本院收治的胃癌根治術(shù)后患者62例，年齡28～76歲，平均(57.28±9.43)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《胃癌規(guī)范化診療指南(試行)》[8]中關(guān)于胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者經(jīng)病理檢查確診為胃癌；②患者均已行胃癌根治術(shù)，且術(shù)前未行化療、放療等治療；③患者的臨床資料及術(shù)后病理資料完整且詳細(xì)；④患者及家屬已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并出現(xiàn)其他器官功能衰竭；②合并其他惡性腫瘤；③已接受過(guò)胃外科手術(shù)患者；④隨訪(fǎng)期間與患者的聯(lián)系中斷。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 收集臨床及隨訪(fǎng)資料

收集研究對(duì)象的臨床病理資料，包括年齡、性別、腫瘤部位、TNM 分期(參照 AJCC/UICC 第 7 版[9])、浸潤(rùn)深度等具體情況。采用電話(huà)等方式對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，共5年，每3個(gè)月一次，截止時(shí)間為2021年6月20日。觀察患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，可分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=39)和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(n=23)；觀察患者的生存率，根據(jù)患者是否生存分為生存組(n=27)以及死亡組(n=35)。

1.3 血清COL10A1水平檢測(cè)

抽取患者的空腹血，在室溫下自然凝固30 min，在2500 rpm下離心15 min，收集上清液用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。ELISA法檢測(cè)血清COL10A1水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血清COL10A1水平與胃癌根治術(shù)后患者的臨床病理資料的關(guān)系

根據(jù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清COL10A1水平與年齡、組織學(xué)類(lèi)型、脈管浸潤(rùn)無(wú)關(guān)(P均>0.05)，與TNM分期有關(guān)(P均<0.05)，即TNM分期Ⅲ期患者血清COL10A1表達(dá)水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 血清COL10A1水平與胃癌根治術(shù)后患者臨床病理資料的關(guān)系

2.2 生存組與死亡組血清COL10A1表達(dá)水平比較

血清COL10A1水平復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(7.12±1.14)ng/mL明顯高于生存組(6.12±0.68)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 生存組與死亡組血清COL10A1水平比較

血清COL10A1水平死亡組(7.84±1.43)ng/mL明顯高于生存組(5.54±0.58)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，手術(shù)是目前首選治療方法，但依然存在復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差等風(fēng)險(xiǎn)，有研究統(tǒng)計(jì)胃癌根治術(shù)后患者5 年內(nèi)生存率僅占 50% ，雖然術(shù)后的化放療以及分子靶向治療等策略在一定程度上改善了患者的預(yù)后情況，但效果依然不佳[10]。胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，發(fā)生率與死亡率分別位居全球第5位與第3位[11]。我國(guó)胃癌發(fā)病率與死亡率僅次于肺癌，居第2位，是造成社會(huì)負(fù)擔(dān)的重要因素，多數(shù)患者因中晚期胃癌就診[12]。胃癌主要是胃腺癌，是指源于胃黏膜上皮畑胞的惡性腫瘤[13]。早期胃癌無(wú)明顯癥狀，患者會(huì)隨著病情的進(jìn)展開(kāi)始逐漸出現(xiàn)消化不良等胃部不良癥狀[14]。晚期胃癌主要表現(xiàn)為疼痛、嘔吐，甚至嘔血、黑便，也可能會(huì)出現(xiàn)腹部腫塊、上腹壓痛、脾腫大和黃疸，以及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、盆腔轉(zhuǎn)移等體征，患者具有遠(yuǎn)期生存狀況低下、臨床治療效果差，且具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[15]。盡管近年來(lái)晚期胃癌患者手術(shù)及放化療方案不斷發(fā)展，但是5年生存率仍然較低[16]。因此針對(duì)胃癌尋找新的預(yù)后指標(biāo)是目前臨床研究的亟待解決的問(wèn)題。

COL10A1 基因α鏈編碼形成 X 膠原蛋白，它是在軟骨內(nèi)骨化過(guò)程中通過(guò)肥大軟骨細(xì)胞顯示的小鏈膠原蛋白[17]。它是基質(zhì)中的一種主要基質(zhì)成分，細(xì)胞外基質(zhì)已被確定在生長(zhǎng)、分化、進(jìn)展、凋亡和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用[18]。最近的研究表明，COL10A1 是一種疾病進(jìn)展相關(guān)基因。COL10A1 是參與組織結(jié)構(gòu)的膠原蛋白家族的成員，在正常條件下充當(dāng)上皮細(xì)胞遷移的屏障[19]。據(jù)報(bào)道，在食管鱗狀細(xì)胞癌中，COL10A1 的表達(dá)與其他膠原相關(guān)基因一起上調(diào)[20]。在結(jié)直腸癌中，發(fā)現(xiàn)COL10A1異常過(guò)表達(dá)并與癌癥的進(jìn)展和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程有關(guān)[21]。此外，COL10A1 的高水平表達(dá)被發(fā)現(xiàn)是以上癌癥患者預(yù)后和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。COL10A1在多種實(shí)體瘤組織中的高表達(dá)可能與腫瘤血管生成有關(guān)。多項(xiàng)研究表示，使用 COL10A1 作為候選生物標(biāo)志物，可以通過(guò)血清檢測(cè)來(lái)識(shí)別早期胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌的發(fā)生[23]。本研究中血清COL10A1水平與年齡、組織學(xué)類(lèi)型、脈管侵潤(rùn)無(wú)關(guān)，與TNM分期有關(guān)，即TNM分期Ⅲ期患者血清COL10A1表達(dá)水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期。有研究已證實(shí)TNM分期與胃癌的復(fù)發(fā)時(shí)間有關(guān)，可影響患者的預(yù)后情況[24]。血清COL10A1水平在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組的表達(dá)水平明顯高于生存組，血清COL10A1水平在死亡組的表達(dá)水平明顯高于生存組。進(jìn)一步說(shuō)明了血清COL10A1水平與胃癌根治術(shù)后患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)。

綜上，本研究證實(shí)了COL10A1血清表達(dá)與疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及患者遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)，具有一定的臨床價(jià)值。但本研究中的研究對(duì)象規(guī)模較小，未進(jìn)行深入研究，是否能成為胃癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，還需要在今后的研究中擴(kuò)大樣本量以及研究范圍，以此完善實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確保其準(zhǔn)確性，為新的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床提供參考依據(jù)。