戴喜欽

(廣東省中醫(yī)院,廣東 廣州 510000)

嗎啡是一種非選擇性阿片受體激動劑,激動阿片μ、κ、δ受體,常用于治療癌癥相關(guān)疼痛、慢性非癌性疼痛以心源性哮喘等。臨床常見的不良反應可見惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、尿潴留等,在心血管系統(tǒng)的不良反應較少見。盡管有證據(jù)表明嗎啡在動物研究中能模擬缺血性預適應對心臟的保護作用[1,2],且嗎啡對心絞痛發(fā)作或急性心肌梗死已有公認的療效,但其各種心臟副作用亦不能忽視,例如心動過緩、血管舒張和低血壓,降低心輸出量。為了探討嗎啡對對心臟功能的影響,將臨床出現(xiàn)的一例肌注嗎啡導致心動過緩并發(fā)低血壓的病例資料做出相關(guān)分析,提醒臨床醫(yī)師關(guān)注阿片類藥物潛在的心血管不良反應。

1 臨床資料

患者男,81歲,因“胸悶、氣促10余天,再發(fā)1小時”就診于某院消化科。既往史:高血壓病史3年余,目前口服“厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片,qd、特拉唑嗪片 2mg,bid、美托洛爾片6.25mg, bid”降壓治療,血壓控制可。有“2型糖尿病”病史30余年,目前使用“甘精胰島素 10u,ih,qn、瑞格列奈 2mg, po,qd”降糖治療,自訴血糖控制可。有“胃惡性腫瘤、頸部淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤”曾在外院予“特瑞普利單抗注射液及5-氟尿嘧啶”化療,期間出現(xiàn)化療反應后終止。否認嗜酒嗜煙史,否認食物及藥物過敏史。

入院體格檢查:體溫36.5℃,脈搏82次/分,呼吸23次/分,血壓142/75mmg。右鎖骨上可捫及2個約鴿子蛋大小的淋巴結(jié),邊界不清晰,質(zhì)地韌,活動度差,無壓痛,雙側(cè)腹股溝可捫及數(shù)個黃豆大小的淋巴結(jié),融合成片,活動度差,無壓痛。中上腹可捫及一約雞蛋大小包塊,邊界不清晰,移動度差,輕壓痛。雙肺呼吸音粗,可聞及濕啰音。全心增大,心率82次/分,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。余無異常。相關(guān)輔助檢查:白細胞計數(shù)9.10×109/L、中性粒細胞比值 83.4%;高敏CRP 99.3mg/L;腎功能尚可,BUN:7.99mmol/L,Cr:112μmol/L;腦利鈉肽前體 5539pg/mL;肝功能、血電解質(zhì)、甲狀腺功能等正常。心電圖示:竇性心律,房性早搏,ST-T改變,肢體導聯(lián)低電壓。心臟彩超:二尖瓣退行性變并關(guān)閉不全(輕度),主動脈瓣關(guān)閉不全(輕度),EF 79%,左心室收縮功能正常。胸部CT提示雙肺感染。結(jié)合患者癥狀體征及輔助檢查,診斷為:心力衰竭 心功能Ⅳ級、肺部感染、胃惡性腫瘤、頸部淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤、高血壓3級,極高危組、2型糖尿病。相關(guān)藥物治療:“地高辛片、呋塞米片、螺內(nèi)酯片、芪藶強心膠囊、注射用磷酸肌酸鈉”控制心衰癥狀;入院時血壓較高,加用“樂卡地平片”聯(lián)用“厄貝沙坦氫氯噻嗪片、特拉唑嗪片、美托洛爾片”降壓;“注射用美洛西林鈉”控制肺部感染;患者睡眠差,予“阿普唑侖片0.4mg PO qn”;“曲馬多注射液 0.1g im qn”控制疼痛癥狀。

經(jīng)治療患者胸悶氣促不適較前緩解。住院期間某日夜晚主訴胸痛加劇,疼痛難忍,予臨時醫(yī)囑嗎啡注射液10mg im qd st,疼痛癥狀緩解,但30分鐘后患者出現(xiàn)全身冒冷汗,活動后氣喘,低心率,低血壓。查體:體溫 36.0℃,心率40次/分,血壓88/29mmHg,指端血氧飽和度85%,立即予停用所有降壓藥物,臨囑予阿托品注射液0.5mg,im,沙丁胺醇注射液0.4mg+5%GS100mL ivgtt,葡萄糖氯化鈉注射液250mL,ivgtt。1小時后患者心率48次/分,血壓恢復至107/34mmHg,指端血氧飽和度93%,2小時后患者心率78次/分,血壓 105/54mmHg,指端血氧飽和度98%。結(jié)合Naranjo評分系統(tǒng),患者心動過緩并發(fā)低血壓很可能是嗎啡注射液導致的不良反應,經(jīng)對癥處理后,患者心率和血壓恢復正常,未予再次使用嗎啡注射液,并填寫藥品不良反應表。

2 討論

癌性疼痛是癌癥患者最常見也是最難以忍受的一種癥狀,這一癥狀比癌癥所引發(fā)的恐懼更加令人畏懼,癌癥疼痛主要是腫瘤在患者的臟器內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和擴散引發(fā)的壓迫和痙攣所導致的少部分與患者的并發(fā)癥和患者的心理因素密切相關(guān),癌性疼痛一旦發(fā)生,則會極大的影響患者的生活質(zhì)量,因此在對癌癥患者進行實際治療時,選擇合理的方式對患者的癌性疼痛進行控制有助于改善患者病情。癌痛癥狀可以分為腫瘤相關(guān)性疼痛以及抗腫瘤治療的相關(guān)性疼痛和非腫瘤因素疼痛,根據(jù)患者的病情狀況,需要選擇不同的藥物進行鎮(zhèn)痛處理,阿片類藥物是對癌性疼痛進行治療的主要藥物,大約能夠使85%以上的癌性疼痛患者的疼痛感得到有效的緩解。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

患者心動過緩、低血壓的發(fā)生與嗎啡注射液的使用存在直接的時間關(guān)系;心動過緩、低血壓均是已知的不良反應類型;停用降壓藥,并予阿托品提升心率、沙丁胺醇平喘、補充血容量后,患者心率及血壓恢復正常;心動過緩、低血壓的發(fā)生存在其他客觀證據(jù)如患者有高血壓及心力衰竭基礎疾病、使用苯二氮卓類藥物鎮(zhèn)靜催眠、使用弱阿片類藥物曲馬多鎮(zhèn)痛治療。Naranjo評分系統(tǒng)的其余項均評價為不確定。評分結(jié)果為“5”分,關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“很可能”。

2.2 嗎啡致心臟毒性的可能機制

心臟阿片受體以δ受體為主, 且δ受體參與大鼠離體心肌缺血預適應。韓潔韻報道[3]心臟阿片受體以δ受體的中樞效應與升壓有關(guān),且介導了對梗死的保護作用,但對心律失常無保護作用。在血管壁的阿片受體主要為κ受體,激動心臟κ受體不僅對正常狀態(tài)下的心臟有負性肌力作用。嗎啡具有很強的鎮(zhèn)痛作用，對持續(xù)性鈍痛較間歇性強，皮下注射5-10mg，可持續(xù)4-5小時，鎮(zhèn)痛范圍廣，各種鎮(zhèn)痛均有效。嗎啡與不同腦區(qū)(腦室導管周圍灰質(zhì)、丘腦、脊髓背側(cè)膠質(zhì)區(qū)等)的阿片受體結(jié)合，激動阿片受體，通過G蛋白偶聯(lián)機制，抑制腺苷酸環(huán)化酶，激活神經(jīng)細胞膜上的鉀離子通道，鉀離子外流增加，抑制鈣離子通道，鈣離子內(nèi)流減少，突觸前膜遞質(zhì)如P物質(zhì)等釋放減少，從而引起突觸后膜超極化，有效阻止痛覺沖動的傳導、傳遞，最終起到鎮(zhèn)痛作用。嗎啡引起心動過緩的效應主要是通過激動中樞μ受體及外周自主神經(jīng)κ受體實現(xiàn)的。除減慢心率外,嗎啡及多數(shù)阿片類藥物對心臟無直接作用。臨床常用劑量的嗎啡通過擴張阻力血管和容量血管以及抑制壓力感受性反射,引起直立性低血壓。其降壓作用機制與嗎啡促進組胺釋放而擴張血管有關(guān),也與抑制血管運動中樞有關(guān)[4]。除此之外,嗎啡在鎮(zhèn)痛過程中所產(chǎn)生的不良反應包括便秘、惡心以及排尿困難等,而對于一般的患者這些不良反應基本可以接受,但若患者存在呼吸衰竭,則在應用嗎啡時應當慎重。無論是嗎啡的用藥劑量,還是嗎啡的用藥方式,都需要引起醫(yī)護人員的高度重視。在這樣的情況下,首先臨床醫(yī)師需要控制嗎啡的用藥方式,建議選擇口服用藥的方式進行處理,晚期癌癥患者在長期應用阿片類鎮(zhèn)痛藥物進行治療時基本無劑量限制,需要根據(jù)患者對嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物的耐受程度,對用藥劑量進行調(diào)整,但需要在治療過程中嚴密監(jiān)控患者出現(xiàn)的不良反應,而在應用注射劑進行肌肉注射治療時,患者的注射劑處方每次用藥劑量不可超過三日用量。臨床醫(yī)師需要依據(jù)《處方管理辦法》及WHO三階梯鎮(zhèn)痛五大原則為患者選擇合適及足量的藥物，尤其需根據(jù)個體差異(疼痛性質(zhì)、疼痛部位、對疼痛的耐受程度等)調(diào)整藥物劑量，以及密切觀察，認真評估，及時恰當?shù)仡A防、處理不良反應?；颊咴讷@得鎮(zhèn)痛治療的同時，不良反應最小，從而提高患者的生活質(zhì)量。

很少有研究發(fā)表評估慢性阿片類藥物對心血管系統(tǒng)的影響。Mina Behzadi等[5]重點關(guān)注阿片類藥物對心臟電活動的影響,闡述各種阿片類藥物的心律失常性是不同的,其中嗎啡是低風險藥物,至少在常規(guī)劑量下不會產(chǎn)生QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。盡管為低風險藥物,但仍然可引起心臟副作用如心動過緩、低血壓、降低心輸出量。一項回顧性研究[6],指出慢性阿片類藥物對心血管系統(tǒng)的影響很可能是多因素的,如與其他藥物聯(lián)用時、患者有嚴重潛在疾病時阿片類藥物相關(guān)的心血管不良反應風險會明顯增加。事實上,多達50%通過疼痛中心接受阿片類藥物治療的患者可能存在潛在的心臟病。

2.3 嗎啡致心臟毒性的風險因素

除使用嗎啡注射液外,本例患者還存在引起心動過緩和低血壓的其他風險因素:①患者高齡且有高血壓及心力衰竭基礎疾病,容易誘發(fā)心臟副作用;②睡前服用苯二氮卓類(阿普唑侖)藥物助眠。Chen A及Benyamin R等[7,8]報道,與苯二氮卓類藥物聯(lián)合給藥時,可導致心臟功能下降,心臟副作用如心動過緩、低血壓等的發(fā)生率增加;③使用曲馬多鎮(zhèn)痛治療。曲馬多是一種弱阿片類受體激動劑,同時也是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。鎮(zhèn)痛劑量的曲馬多發(fā)生心血管不良反應的風險較低。然而,曲馬多給藥可導致5-羥色胺綜合征,這會導致心律失常。心臟副作用的范圍可能從激動和心悸到節(jié)律異常、傳導缺陷和心臟驟停[6]。上述因素可使患者心動過緩并發(fā)低血壓的風險明顯增加。而在對患者進行治療時,雖然應用嗎啡進行肌肉注射能夠提高患者的這種效果,但根據(jù)世界衛(wèi)生組織的三階梯止痛原則,在對患者進行處理時,應當盡量選擇口服給藥,避免對患者心肌功能產(chǎn)生影響。根據(jù)患者疼痛性質(zhì)的不同,在對患者進行治療時所需要應用的嗎啡劑量也有所不同,神經(jīng)性病理性疼痛的患者,在接受治療時所需要的嗎啡用藥劑量相對較大,若患者不存在嚴重的心功能不全,則建議為患者應用肌肉注射的方式進行鎮(zhèn)痛處理,但在對患者進行實際治療時,臨床醫(yī)師是根據(jù)患者的疼痛狀況以及個體狀況作出相應的用藥調(diào)整,一般情況下,在對患者應用嗎啡進行鎮(zhèn)痛時,為了降低嗎啡所引發(fā)的不良反應,可輔助采用加巴噴丁、普瑞巴林和三環(huán)類抗抑郁藥物,則能夠進一步對鎮(zhèn)痛效果進行優(yōu)化。除此之外,由于老年人群的代謝功能降低,患者的肝細胞數(shù)量明顯減少,患者微粒體酶活性降低以及肝臟合成清蛋白功能減退,會在一定程度上導致患者體內(nèi)的藥物清除率降低,所以在對老年患者進行治療時,臨床醫(yī)師需要關(guān)注患者的個體狀況以及年齡因素,可能對最終治療效果產(chǎn)生的影響,若患者在治療過程中出現(xiàn)疼痛加劇,則需要增加止痛藥的劑量時需要緩慢增加,切不可直接增加患者的用藥劑量,除此之外本次研究中收入的一名,老年患者存在較多的基礎性疾病,用藥種類較多,而藥物之間產(chǎn)生的互相作用,也會對嗎啡的吸收和分布產(chǎn)生影響,需要引起高度重視。

雖然嗎啡對心臟疾病如心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死、急性左心衰等具有公認療效,但其心臟副作用不能忽視。臨床醫(yī)師需熟悉阿片類藥物相關(guān)不良反應的風險。謹慎選擇使用的患者、正確的患者用藥教育、用藥后仔細監(jiān)測以及對患者同時聯(lián)用的其他藥物的仔細持續(xù)監(jiān)測對安全使用阿片類藥物至關(guān)重要。