李彬彬，譚美華，殷章亮

0引言

近年來隨著人們生活水平提高、生活方式改變，糖尿病發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)，而糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是DR的表現(xiàn)形式之一，發(fā)病率可隨糖尿病病程延長(zhǎng)而增加。DME是造成視力惡化的主要原因，表現(xiàn)為黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT)增加及視力嚴(yán)重下降[1]，其中有臨床意義的黃斑水腫(clinical significant macular edema,CSME)為最直接威脅視力的DME，了解其有效治療方案有重要意義[2]。抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)為治療DME的安全有效、一線治療方案[3]，其中康柏西普(conbercept)為典型抗VEGF藥物，推薦的治療方案為3+PRN，但在臨床實(shí)踐中，需反復(fù)注射，加上藥物價(jià)格昂貴，這些因素均導(dǎo)致患者依從性較差，使抗VEGF藥物治療DME時(shí)無法完全發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)[4]。早期也有研究[5]發(fā)現(xiàn)康柏西普治療DME效果顯著，但約有30%患者療效不理想，有吸煙史、糖尿病病程長(zhǎng)、舒張壓低、高密度脂蛋白水平低、基線CMT薄為危險(xiǎn)因素。因此如何降低康柏西普治療成本、減少注射次數(shù)，在臨床實(shí)踐中充分發(fā)揮抗VEGF藥物治療優(yōu)勢(shì)是目前亟待解決的問題。本文主要分析采用康柏西普5+PRN方案或3+PRN方案治療糖尿病并發(fā)CSME的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究為隨機(jī)對(duì)照研究，選取2019-01/2020-01贛州市人民醫(yī)院眼科收治的糖尿病伴有CSME患者65例65眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)視網(wǎng)膜病變患者[6]，且為單眼發(fā)??；(2)符合CSME判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即黃斑中心500μm范圍內(nèi)有視網(wǎng)膜增厚，黃斑中心500μm范圍內(nèi)存在硬性滲出伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚，至少1PD面積的視網(wǎng)膜增厚，其任意部分位于距黃斑中心凹1PD范圍內(nèi)，且最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)為0.05～0.5；(3)有明確糖尿病病史，且接受治療的患者均進(jìn)行知情同意書的簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)屈光間質(zhì)混濁不能確定眼底病變由DR所致；(2)既往有白內(nèi)障及玻璃體等內(nèi)眼手術(shù)史或視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體腔注藥史；(3)既往存在引起黃斑水腫的疾病史或有視神經(jīng)病變者；(4)血糖、血壓、血脂控制不佳或?qū)蛋匚髌者^敏；(5)合并嚴(yán)重肝腎功能異常、心腦血管疾病等全身性疾病；(6)增殖性DR伴有CSME患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(33例33眼，采用康柏西普5+PRN方案治療)、對(duì)照組(32例32眼，采用康柏西普3+PRN方案治療)，兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本次臨床試驗(yàn)獲得贛州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法玻璃體腔注射康柏西普：術(shù)前局部應(yīng)用0.5%左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼3～5d，后由同一醫(yī)生于潔凈手術(shù)室內(nèi)完成玻璃體腔注射，嚴(yán)格依據(jù)眼內(nèi)手術(shù)要求進(jìn)行消毒及無菌操作。操作方法：患者仰臥于手術(shù)臺(tái)上，以0.5%碘伏消毒，鋪無菌巾，貼膜，采用鹽酸奧布卡因滴眼液進(jìn)行表面麻醉，以生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，在角膜緣后3.5～4mm處睫狀體平坦部垂直進(jìn)針，緩慢向玻璃體腔內(nèi)推注康柏西普0.05mL(0.5mg)，注藥完畢抽出注射針，以消毒棉簽輕壓針口，防止返流，檢查眼壓，若眼壓偏高，角膜緣穿刺放出適量房水以降低眼壓，采用妥布霉素地塞米松眼膏涂于結(jié)膜囊內(nèi)，一次性敷料包眼。術(shù)后次日以0.5%左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，4次/天，連續(xù)3～5d。其中觀察組采用康柏西普5+PRN方案，在初始1針玻璃體腔注射后，連續(xù)5mo治療后改為按需注藥。對(duì)照組采用康柏西普3+PRN方案，初始1針玻璃體腔注射后，連續(xù)3mo治療后改為按需注藥。重復(fù)注藥標(biāo)準(zhǔn)：CMT>250μm，且BCVA<0.5。所有患者在初次注藥后每月定期隨診，隨訪內(nèi)容包括血糖控制情況、BCVA、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、裂隙燈顯微鏡、眼底檢查等。在各隨訪時(shí)間點(diǎn)，以O(shè)CT對(duì)黃斑中心的6mm直徑范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，取中央1mm直徑范圍內(nèi)的CMT進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將視力轉(zhuǎn)化為最小分辨角的對(duì)數(shù)視力(LogMAR)。治療后前3mo每月隨訪1次，之后每隔3mo隨訪1次。

1.2.2觀察指標(biāo)治療后1、2、3、6、9、12mo進(jìn)行視力、OCT、FFA檢查，采用免散瞳眼底照相機(jī)和眼底血管造影機(jī)、OCT儀等，對(duì)比兩組治療前后BCVA、CMT變化，同時(shí)記錄兩組平均注射次數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生情況，玻璃體腔注射的可能并發(fā)癥包括注射部位出血、結(jié)膜充血、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、晶狀體損傷、葡萄膜炎、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等。

2結(jié)果

2.1兩組BCVA比較治療前后不同時(shí)間兩組BCVA比較，交互和時(shí)間有差異(F交互=78.162，P交互<0.05；F時(shí)間=24.559，P時(shí)間<0.05)，組間無差異(F=5.487，P>0.05)。觀察組治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=22.98、33.19、37.91、42.51、28.72、27.57，均P<0.001)。對(duì)照組治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=23.66、25.45、34.97、37.03、23.57、25.45，均P<0.001)。兩組間治療前，治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2，圖1。

圖1 兩組治療前后BCVA變化。

表2 兩組患者治療前后BCVA比較

2.2兩組CMT比較治療前后不同時(shí)間兩組CMT比較，交互和時(shí)間有差異(F交互=66.78，P交互<0.05；F時(shí)間=145.29，P時(shí)間<0.05)，組間無差異(F=4.16，P>0.05)。觀察組治療后1、2、3、6、9、12mo CMT高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=38.12、39.81、42.10、52.578、54.550、62.209，均P<0.001)。對(duì)照組治療后1、2、3、6、9、12mo CMT高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=39.57、37.95、38.82、46.219、52.950、61.295，均P<0.001)。兩組間治療前、治療后1、2、3、6、9、12mo CMT均無差異(P>0.05)，見表3，圖2。

圖2 兩組治療前后CMT變化。

表3 兩組患者治療前后CMT比較

2.3兩組注射次數(shù)比較觀察組33眼中，有20眼(61%)進(jìn)行了追加注射，其中追加注射1次10眼，追加注射2次7眼，追加注射3次3眼，共注射眼次132次。對(duì)照組32眼中，有23眼(72%)進(jìn)行了追加注射，其中追加注射1次12眼，追加注射2次8眼，追加注射3次3眼，共注射眼次69次。觀察組平均注射次數(shù)5.81±0.54次，較對(duì)照組(4.19±0.41次)多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.591，P<0.05)。

2.4并發(fā)癥整個(gè)隨訪期間血糖控制效果滿意。早期隨訪(術(shù)后1d)發(fā)現(xiàn)，觀察組、對(duì)照組分別出現(xiàn)結(jié)膜下出血30次、15次，觀察組結(jié)膜下出血出現(xiàn)率23%(30/132)與對(duì)照組22%(15/69)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.025，P>0.05)，兩組均未見注射部位出血、結(jié)膜充血、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、晶狀體損傷、葡萄膜炎、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

3討論

DME為眼底病常見體征，是機(jī)體對(duì)血-視網(wǎng)膜屏障破壞的非特異性病理反應(yīng)，在糖尿病患者中發(fā)生率高，尤其是CSME是導(dǎo)致糖尿病患者視力減退重要原因[8]。既往主要采用激素抗炎及激光光凝對(duì)DME進(jìn)行治療，但效果不理想，多數(shù)研究[9-10]發(fā)現(xiàn)DME的發(fā)病與糖尿病患者因視網(wǎng)膜缺血缺氧造成VEGF釋放較多，繼而引起血管通透性增加，而康柏西普為中國(guó)自主生產(chǎn)的一種抗VEGF藥物，可與IgG-Fc融合蛋白結(jié)合，經(jīng)阻斷VEGF信號(hào)傳遞，發(fā)揮抑制新生血管生長(zhǎng)作用，且和其他同類產(chǎn)品相比，有多作用靶點(diǎn)、作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)[11-12]?？?VEGF玻璃體腔注射方案有5+PRN、3+PRN、1+PRN，為減少負(fù)荷治療次數(shù)醫(yī)師常采用3+PRN、1+PRN，但較難達(dá)到理想療效，而連續(xù)5針負(fù)荷治療周期長(zhǎng)可能受患者配合依從性影響，早期趙宏錕等[13]發(fā)現(xiàn)，康柏西普1+PRN方案及3+PRN方案治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(branch retinal vein occlusion-macular edema,BRVO-ME)在短期內(nèi)可取得類似療效，且前者注藥次數(shù)少，更有成本-效果優(yōu)勢(shì)，但目前關(guān)于康柏西普5+PRN、3+PRN給藥方案治療CSME的療效尚缺乏指導(dǎo)性意見。

CSME患者黃斑部視網(wǎng)膜發(fā)生多種顯微結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜厚度加厚、黃斑容積加大，CMT增厚，導(dǎo)致不同患者發(fā)病后視力有不同改變，而采用OCT不僅可直觀觀察視網(wǎng)膜組織形態(tài)，也可對(duì)視網(wǎng)膜厚度及脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行精確測(cè)量。早期李雙等[14]發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔內(nèi)連續(xù)3次注射康柏西普治療DME，可明顯降低患者CMT，減輕黃斑水腫，提高患者視力，有良好療效及安全性。本研究也顯示，治療后觀察組BCVA由治療前的0.65±0.06提高至治療后9mo的0.40±0.04，對(duì)照組BCVA由治療前的0.67±0.07提高至治療后9mo的0.42±0.05，而CMT較治療前變薄，表明無論是康柏西普3+PRN或5+PRN方案治療CSME均可較好改善患者視力，減少CMT。玻璃體腔注射抗-VEGF類藥物不僅可抑制新生血管形成，也可減少血管通透性，利于血-視網(wǎng)膜屏障功能的快速恢復(fù)，新一代抗-VEGF藥物康柏西普為全人源化氨基酸序列，其核心區(qū)域VEGF受體1與2中免疫球蛋白樣區(qū)域2、3、4可和機(jī)體內(nèi)免疫球蛋白Fc段融合，有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)及血液循環(huán)濃度低等優(yōu)勢(shì)，因而成為目前新型抗VEGF藥物，對(duì)CSME有較好改善作用[15]。在兩種方案效果對(duì)比方面，Chen等[16]發(fā)現(xiàn)，隨時(shí)間推移兩治療組BCVA、CMT均得到類似改善，因此認(rèn)為與康柏西普1+PRN方案相比，3+PRN方案在臨床應(yīng)用中并不能帶來更好功能結(jié)果或更低治療需求。蔡騏等[17]的研究顯示，1+PRN與3+PRN的康柏西普治療BRVO-ME對(duì)BCVA、CMT的改善效果無差異。本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普5+PRN方案與3+PRN方案治療后1、2、3、6、9、12mo BCVA、CMT均較治療前改善，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與陳叢等[18]的研究結(jié)果不同的是，本研究康柏西普5+PRN治療CSME患者與3+PRN方案比并無明顯優(yōu)勢(shì)，可能是因?yàn)楸敬螛颖玖啃〗Y(jié)果有偏倚，未來還需大樣本量數(shù)據(jù)證實(shí)?？蛋匚髌盏乃幚頇C(jī)制為通過抑制VEGF及其受體信號(hào)傳遞過程，而阻止并減少血管內(nèi)皮增生，繼而抑制新生血管生成，從而減少脈絡(luò)膜新生血管滲漏及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的異常血管生成，使血-視網(wǎng)膜屏障恢復(fù)、CMT減低，起到提高患者視功能的作用，采用3+PRN或許可得到與5+PRN相似的遠(yuǎn)期效果。但既往閆忠陽等[19]也發(fā)現(xiàn)，康柏西普玻璃體腔1+PRN治療DME短期內(nèi)有較好療效，治療后7、14、28d CMT降低，而治療后6mo黃斑水腫復(fù)發(fā)、CMT增加，治療后6mo視力又恢復(fù)至治療前水平，因此其療效持續(xù)時(shí)間較短，本研究結(jié)果與之不一致，可能與樣本量、DME病變病情不同、康柏西普的治療方案有關(guān)，本研究選擇的為CSME患者，采用3+PRN與5+PRN可獲得相似的療效。

在注射次數(shù)方面，國(guó)內(nèi)富莉莉等[20]發(fā)現(xiàn)，康柏西普兩種給藥方案治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫隨訪6mo時(shí)，1+PRN組治療次數(shù)為1.56±0.70次，明顯少于3+PRN組的3.13±0.35次，因此對(duì)于RVO黃斑水腫短期內(nèi)1+PRN治療方案更有優(yōu)勢(shì)。本次觀察組平均注射次數(shù)5.81±0.54次，較對(duì)照組4.19±0.41次多，與既往研究結(jié)果相近，表明5+PRN的康柏西普治療CSME可能會(huì)增加注射次數(shù)及患者痛苦，而3+PRN治療方案可能在降低支出費(fèi)用、減少注射相關(guān)潛在不良時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)方面有著優(yōu)勢(shì)[21]。而既往Zeng等[22]也報(bào)道3+PRN方案的康柏西普治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫平均注射次數(shù)達(dá)7.6±1.5次，經(jīng)1a隨訪證實(shí)是安全有效的，本研究結(jié)果與之不一致，可能與隨訪時(shí)間有關(guān)，本次研究隨訪時(shí)間較短，且患者處于治療初期依從性可能不佳而影響注射效率，關(guān)于本研究結(jié)論后期值得深入探討。

康柏西普應(yīng)用后可能出現(xiàn)注射部位出血、結(jié)膜充血、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、晶狀體損傷、葡萄膜炎、牽拉性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥[23-24]。本次研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后隨訪早期(術(shù)后1d)，觀察組、對(duì)照組分別出現(xiàn)結(jié)膜下出血次30次(23%)、15次(22%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組均未見嚴(yán)重并發(fā)癥，因而康柏西普3+PRN與5+PRN方案治療CSME安全性相當(dāng)。

綜上所述，康柏西普3+PRN與5+PRN方案治療CSME效果相近，但后者可能增加治療次數(shù)，且療效較難持久，兩種方案在改善治療后12mo視力及CMT方面效果相當(dāng)，安全性也相似，臨床上可依據(jù)患者情況選擇方案。當(dāng)然本研究樣本量也較小，隨訪時(shí)間短，抗VEGF藥物價(jià)格昂貴也難以保證兩種方案分配在臨床上完全做到真正隨機(jī)化，仍需后期大樣本前瞻性的長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)。