烏司奴單抗治療克羅恩病的臨床研究進(jìn)展

趙新，王英德

克羅恩?。–D）是一種病因未明的慢性消化道炎癥性疾病，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和流行率呈上升趨勢，CD 的發(fā)病機(jī)制可能與遺傳易感性、環(huán)境和腸道菌群改變等復(fù)雜因素相互作用引起的免疫反應(yīng)失調(diào)相關(guān)［1］。CD 病情反復(fù)、多次住院及手術(shù)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給其家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和醫(yī)療負(fù)擔(dān)［2］。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）制劑存在增加感染、發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險及療效有限的缺點［3-5］。隨著新型生物制劑的出現(xiàn)，CD 的治療選擇也在不斷增加。烏司奴單抗是一種新型抗白介素（IL）-12/23 的單克隆抗體，2020 年在我國首次獲批上市用于誘導(dǎo)和維持CD 的緩解，限于烏司奴單抗的臨床應(yīng)用時間尚短、臨床經(jīng)驗不足，本文就烏司奴單抗治療CD 的作用機(jī)制、臨床療效、安全性、失應(yīng)答（LOR）及治療調(diào)整做一綜述，以期為烏司奴單抗的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間設(shè)定為2015 年1 月至2022年5 月（其他更早時間文獻(xiàn)為支持文中論點所需），中文檢索詞包括：（1）“烏司奴單抗”和“克羅恩病”；（2）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病” 和“療效” ；（3）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病”和“安全”；（4）“烏司奴單抗”和“炎癥性腸病” 和“失應(yīng)答”或“無應(yīng)答”。英文檢索詞包括：（1）“Ustekinumab”and “Crohn's disease”；（2）“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease” and “effectiveness” or“efficacy”；（3）“Ustekinumab”and“inflammatory bowel disease”and“safety”；（4）“Ustekinumab” and “inflammatory bowel disease”or “l(fā)oss of response”or“nonresponse”。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）與本文主題密切相關(guān)；（2）研究設(shè)計方案嚴(yán)謹(jǐn)；（3）優(yōu)先選擇納入高時效性文獻(xiàn)，即2015年1 月至2022 年5 月的文獻(xiàn)，部分經(jīng)典的觀點適當(dāng)放寬時間限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）與本文主題相關(guān)性不強(qiáng)；（2）研究數(shù)據(jù)不詳細(xì)；（3）重復(fù)性研究。

2 CD 研究現(xiàn)狀

炎癥性腸?。↖BD）是一組病因未明的慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和CD。CD是一種肉芽腫性疾病，從口腔至肛門各段消化道均可累及，以末端回腸及鄰近結(jié)腸為主。近年來，全球IBD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢，雖然歐美國家的發(fā)病率趨于穩(wěn)定，但在非西方國家尤其亞洲、南美洲等地區(qū)發(fā)病率仍處于上升階段［6-7］。CD 具有緩解期長短不一與活動期反復(fù)發(fā)作的臨床特征，炎癥遷延不愈者可出現(xiàn)腸梗阻、消化道穿孔、出血甚至癌變等并發(fā)癥。然而目前尚無治愈方法，臨床上常用的治療藥物包括氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑等。

CD 治療目標(biāo)不僅是改善臨床癥狀，關(guān)鍵是達(dá)到黏膜愈合或組織學(xué)緩解。傳統(tǒng)藥物不能改變疾病的自然進(jìn)程，阻斷潛在的炎癥進(jìn)展，更不能達(dá)到“靶向治療”的目標(biāo)［8］。生物制劑通過選擇性作用于特定靶點，控制體內(nèi)的炎性反應(yīng)，從而改善臨床癥狀，達(dá)到內(nèi)鏡下、影像學(xué)、生化及組織學(xué)改善或緩解。TNF-α 制劑中的英夫利昔單抗（Infliximab，IFX）是最早用于治療CD，也是國內(nèi)目前使用最廣泛的生物制劑，有研究表明，約2/3 的患者由于原發(fā)性適應(yīng)答（PLOR）、繼發(fā)性失應(yīng)答（SLOR）或不良反應(yīng)等而停止抗TNF-α 治療［9-10］，所以需要早期識別并及時選擇其他有效治療。此外，目前臨床常用的新型生物制劑包括抗整合素制劑、抗IL-12/23 制劑及Janus 激酶（JAK）抑制劑等小分子藥物。本文旨在介紹抗IL-12/23 制劑代表藥烏司奴單抗治療CD 的臨床研究進(jìn)展。

3 烏司奴單抗的作用機(jī)制

IL-12 和IL-23 是IL-12 家族的重要成員，存在于腸道黏膜和全身多個器官系統(tǒng)［11］。在CD 的發(fā)病過程中，腸道微生物通過刺激樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過多的IL-12 和IL-23，進(jìn)一步刺激Th1、Th17 和Th22 等多種效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞的增殖分化，從而發(fā)揮促炎作用［12-13］。烏司奴單抗是一種人源化單克隆IgG1 抗體，能夠特異性結(jié)合IL-12/IL-23 的p40 亞基，阻止其與NK 細(xì)胞或T 淋巴細(xì)胞表面高親和力受體IL-12Rβ1 結(jié)合，從而抑制細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)和多種效應(yīng)細(xì)胞的進(jìn)一步激活，對腸道及腸外炎性反應(yīng)均有抑制作用［14］。

4 烏司奴單抗的臨床療效

UNITI 系列研究是一組在全球開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，評估了烏司奴單抗治療中重度CD 患者的療效，無論是抗TNF-α 治療失?。║NITI-1，n=741），還是傳統(tǒng)治療失敗的CD 患者（UNITI-2，n=628），在誘導(dǎo)緩解期，分別接受不同劑量的烏司奴單抗（130 mg 或6 mg/kg）治療，第6 周烏司奴單抗組臨床應(yīng)答率均高于安慰劑組（UNITI-1：34.3% 與21.5%，33.7% 與21.5%，P ≤0.03；UNITI-2：51.7% 與28.7%，55.5% 與28.7%，P＜0.01）；誘導(dǎo)治療有效的患者進(jìn)入維持治療階段（IM-UNITI，n=397），患者分別接受烏司奴單抗或安慰劑90 mg 皮下注射，烏司奴單抗組（1 次/8 周或1 次/12 周）44 周的臨床緩解率均高于安慰劑組（53.1%與35.9%，P=0.005；48.8%與35.9%，P=0.04），表明烏司奴單抗對抗TNF-α 治療或傳統(tǒng)治療失敗患者仍然有效［15］。

RUTGEERTS 等［16］收集上述研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)烏司奴單抗可降低CD 簡化內(nèi)鏡活動性評分（SES-CD），并誘導(dǎo)內(nèi)鏡下疾病緩解。從誘導(dǎo)基線水平至第8 周，烏司奴單抗組的SES-CD 評分比安慰劑組降低更多（2.8 分與0.7 分，P=0.012），在維持治療期，按劑量進(jìn)行亞組分析，比較第44 周SES-CD 較基線水平的下降值，每8 周皮下注射90 mg 組下降值最大（3.1 分，P=0.107），高于每12 周組及安慰劑組，結(jié)果表明1 次/8周皮下注射烏司奴單抗更有助于達(dá)到內(nèi)鏡下緩解，有更好的臨床結(jié)局。LI 等［17］收集Ⅲ期試驗中的251例CD患者的臨床數(shù)據(jù)，分別在烏司奴單抗治療的第0 周、第8 周和第44 周內(nèi)鏡下從回腸、結(jié)腸脾曲和直腸各收集2 個組織樣本（每位患者共收集18 個樣本），并應(yīng)用全球組織活動度評分（GHASs）評估組織活動度，分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗誘導(dǎo)治療后的第8 周，患者平均GHASs 顯著降低〔從（10.4±7.0）分到（7.1±5.9）分，P＜0.001〕，而接受安慰劑的患者平均GHASs 無統(tǒng)計學(xué)差異〔從（9.2±6.4）分到（7.8±6.2）分〕。研究發(fā)現(xiàn)維持期每8 周接受烏司奴單抗治療的患者組織炎癥改善比例最高，更有助于達(dá)到腸道黏膜愈合。

IM-UNITI 長期隨訪研究［18］（LTE）探索烏司奴單抗治療CD 患者的長期療效，這項長達(dá)5 年的研究評估了維持緩解期皮下注射烏司奴單抗的臨床療效和免疫原性，結(jié)果表明，第252 周，LTE 中每12 周組45.2%和每8 周組54.9%的患者達(dá)到臨床緩解；治療過程中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，每8 周組患者的血清烏司奴單抗?jié)舛却蠹s是每12 周組的3 倍。也有研究發(fā)現(xiàn)，無論是否聯(lián)用免疫抑制劑，烏司奴單抗抗藥抗體（ADAs）的發(fā)生概率很低，僅有5.8%的患者在1 次或多次就診中出現(xiàn)ADAs 陽性，由此可見，維持期皮下注射烏司奴單抗可有效維持CD 長期臨床緩解，且不易產(chǎn)生ADAs［19］。

5 烏司奴單抗在真實世界中的臨床療效

烏司奴單抗可以有效誘導(dǎo)并維持中、重度CD 臨床緩解，已在多項真實世界研究中得到證實。BIEMANS等［20］開展的一項前瞻性隊列研究證明了烏司奴單抗在真實世界中的療效和安全性，這項研究納入221例CD患者，其中98.6%經(jīng)歷過抗TNF-α 治療失敗，48.6%曾經(jīng)歷維得利珠單抗治療失敗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第24 周和52周的無激素臨床緩解率分別為38.2%和37.1%。此外，在治療過程中，有33.9%的患者因治療反應(yīng)欠佳（70.7%，n=53）或LOR（8.0%，n=6）或不良反應(yīng)（10.7%，n=8）而停用烏司奴單抗治療，與每12 周給藥相比，按每8 周計劃給藥停藥率更低（42.6% 與20.0%，P=0.01）。盡管部分患者經(jīng)歷過兩種生物制劑治療失敗，烏司奴單抗仍可作為第三種生物制劑有效誘導(dǎo)臨床緩解。日本和匈牙利等國家開展的多項研究也進(jìn)一步證實，除了對抗TNF-α 治療失敗的患者有效，烏司奴單抗對抗整合素制劑治療失敗者仍然有效，且藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)及重度感染的發(fā)生率均較低［21-22］。

姚嘉茵等［23］開展的多中心回顧性研究，評估了烏司奴單抗治療難治性CD 的短期臨床療效，治療第8 周和第16/20 周的臨床緩解率分別為72.2%和88.9%，第16/20 周內(nèi)鏡緩解率為28.6%，內(nèi)鏡應(yīng)答率為78.6%，另外，第8 周和第16/20 周時患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI）、白蛋白及血紅蛋白均較第0 周明顯增加（P＜0.05），C反應(yīng)蛋白（CRP）水平較第0 周明顯下降（P＜0.05），表明烏司奴單抗不但可以在短期改善難治性CD 患者的臨床癥狀，誘導(dǎo)內(nèi)鏡下黏膜緩解，還可以減輕機(jī)體的炎癥負(fù)荷，改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。美國一項真實世界研究表明，應(yīng)用烏司奴單抗治療可顯著提高患者IBD 生存質(zhì)量量表（IBDQ）評分，改善生活質(zhì)量［24］。一項隨訪時間長達(dá)2 年的前瞻性隊列研究表明，規(guī)律應(yīng)用烏司奴單抗治療104 周后，約1/3 患者達(dá)到無激素臨床緩解［25］，長期應(yīng)用烏司奴單抗，不但不會增加感染及不良事件發(fā)生率，還可以減少激素的臨床應(yīng)用［26］。

荷蘭CD 和結(jié)腸炎中心（ICC）由荷蘭8 個學(xué)術(shù)研究中心和3 個非學(xué)術(shù)研究中心組成，該機(jī)構(gòu)建立的目的是評估IBD 治療的療效性、安全性及應(yīng)用情況。ICC開展了一項前瞻性研究，主要為評估烏司奴單抗和維得利珠單抗在抗TNF-α 治療失敗CD 人群中的療效，在荷蘭15 家醫(yī)院中開展長達(dá)2 年的隨訪，結(jié)果顯示，烏司奴單抗治療第52 周無激素臨床緩解率為45.8%，生化緩解率〔定義為CRP＜5 mg/L，糞鈣衛(wèi)蛋白≤250 μg/g〕為34.9%，維得利珠單抗治療第52 周的無激素臨床緩解率26.8%，生化緩解率為19.2%。同時，采用傾向性評分法對患者進(jìn)行配對，間接比較烏司奴單抗和維得利珠單抗的真實世界療效，結(jié)果顯示烏司奴單抗治療CD 第52 周的臨床緩解率〔46.4%與29.0%，比值 比（odds ratio，OR）=2.58，95%CI（1.36，4.90），P=0.04〕和生化緩解率〔40.5%與21.6%，OR=2.34，95%CI（1.10，4.86），P=0.027〕均高于維得利珠單抗組，表明與維得利珠單抗相比，烏司奴單抗治療CD 有更好的療效，且安全性無差異［27］。另一項回顧性研究證明，與硫唑嘌呤相比，烏司奴單抗在預(yù)防CD 外科術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)方面更有效［28］。

6 烏司奴單抗的安全性

烏司奴單抗在治療CD 方面具有良好的安全性，UNITI 系列研究［15］報道的不良事件包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、惡心、發(fā)熱、鼻咽炎、腹痛、疲勞及感染等。SANDBORN 等［18］研究結(jié)果表明，從第0～252 周，安慰劑組和烏司奴單抗聯(lián)合組的不良事件發(fā)生率相似，在所有進(jìn)入LTE 的患者中，烏司奴單抗聯(lián)合組惡性腫瘤發(fā)生率（1.06/100 人年）與安慰劑組（1.7/100 人年）相當(dāng)。與抗TNF-α 制劑不同，長期應(yīng)用抗TNF-α 制劑治療會增加IBD 患者感染結(jié)核的風(fēng)險［5］，而這項長達(dá)5 年的研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用烏司奴單抗不會增加患者發(fā)生過敏、遲發(fā)性超敏反應(yīng)、機(jī)會感染、惡性腫瘤及死亡的風(fēng)險，多項真實世界研究證實了烏司奴單抗治療CD 的安全性［20，26］。

7 烏司奴單抗治療LOR 及治療調(diào)整

治療LOR 包括PLOR 和SLOR，PLOR 又稱為原發(fā)性無應(yīng)答（PNR）是指對生物制劑初始誘導(dǎo)治療無反應(yīng)或無應(yīng)答，即誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束時仍無反應(yīng)，可能是藥動學(xué)或藥效學(xué)原因，藥動學(xué)PNR 可能與免疫或非免疫介導(dǎo)的藥物清除增加相關(guān)，如高炎癥負(fù)荷狀態(tài)；當(dāng)活動性疾病持續(xù)存在而不受治療性藥物濃度影響時，可能會發(fā)生藥效學(xué)上的PNR，這意味著疾病的病理生理學(xué)是由另一種炎癥途徑驅(qū)動［29］。此外，部分對初始治療有反應(yīng)，而隨著時間的推移逐漸失去應(yīng)答的現(xiàn)象稱為SLOR，有學(xué)者認(rèn)為，SLOR 與血清藥物谷濃度、ADAs 及自身抗體的產(chǎn)生、高炎癥水平等因素相關(guān)［30］。一項Meta 分析提出，對烏司奴單抗初始治療有反應(yīng)的CD 患者發(fā)生SLOR 的風(fēng)險為每人每年21%［31］。由于LOR 引起的停藥現(xiàn)象在CD 生物制劑治療中很常見，一項多中心的回顧性研究表明，烏司奴單抗治療1 年后的停藥率約為38.8%［32］。

目前尚無針對烏司奴單抗發(fā)生LOR 的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整方案，借鑒抗TNF-α 的治療經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)規(guī)律行治療性藥物監(jiān)測（TDM）可以為UC 和CD 治療提供臨床指導(dǎo)［33-35］。我國一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗血清谷濃度大于1.12 μg/ml 與第16/20 周內(nèi)鏡下疾病緩解相關(guān)［36］；有學(xué)者認(rèn)為CD 的臨床緩解和內(nèi)鏡下療效與烏司奴單抗血清谷濃度呈正相關(guān)［37］，克羅恩病疾病活動指數(shù)（CDAI）評分與藥物血清谷濃度呈負(fù)相關(guān)；一些危險因素，如既往抗TNF-α 治療失敗、腸道病變廣泛、深度潰瘍、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、高水平的CRP 和紅細(xì)胞沉降率等，與低血清藥物濃度和治療效果不佳相關(guān)［38］，提前識別危險因素，及時開展TDM，有助于達(dá)到臨床緩解。還有學(xué)者認(rèn)為，在誘導(dǎo)緩解過程中的前瞻性TDM 有助于及時發(fā)現(xiàn)生物制劑治療的PNR［39］，適時優(yōu)化治療。

與抗TNF-α 制劑相比，烏司奴單抗免疫原性更低，規(guī)律應(yīng)用烏司奴單抗治療1 年的ADAs 陽性率為2.3%［38］。IFX 聯(lián)合免疫抑制劑可降低IFX 的免疫原性，改善臨床預(yù)后，療效優(yōu)于單藥治療，已經(jīng)被多項研究及分析證實［40-42］。而烏司奴單抗聯(lián)合免疫抑制劑不會增加臨床療效，一項前瞻性真實世界研究［20］發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗聯(lián)合免疫抑制劑組（硫嘌呤類或甲氨蝶呤）和單藥組第52 周的無激素臨床緩解率分別為40.6%和36%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.43），值得注意的是，這項研究中出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者均同時接受免疫抑制劑治療。因此，烏司奴單抗聯(lián)合免疫抑制劑不但對降低免疫原性及改善LOR 無益，還會增加感染和誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險［43］。

目前，CD 治療中推薦烏司奴單抗維持方案是每8周或12 周皮下注射90 mg，然而在治療過程中，部分患者會出現(xiàn)治療效果不佳或LOR 的情況，一些研究評估了強(qiáng)化治療的療效，結(jié)果表明將維持期治療間期縮短至4 周，約2/3 的患者可以重新獲得臨床應(yīng)答［43］。針對部分已經(jīng)將間期縮短至4 周而臨床療效欠佳的患者，重新靜脈誘導(dǎo)可使超過1/2 患者重新獲得臨床應(yīng)答或緩解［44］。此外，有學(xué)者認(rèn)為，肛周病變、既往應(yīng)用阿片類藥物及當(dāng)前使用糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)化治療后仍然失敗的危險因素［45］。上述研究表明，強(qiáng)化治療（縮短治療周期或重新靜脈誘導(dǎo)）對LOR 患者重獲臨床應(yīng)答或緩解有效，此外，盡早識別危險因素，并及時調(diào)整治療方案，有助于改善疾病預(yù)后，減少外科手術(shù)及并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。

一項Meta 分析提出雙生物制劑或聯(lián)合小分子藥物的治療方法，這為出現(xiàn)LOR 的難治性CD 患者提供一種新的治療選擇，該研究納入30 項研究的279例患者，通過聯(lián)合生物制劑治療重新誘導(dǎo)疾病緩解，最常見的聯(lián)合包括抗TNF-α 制劑和抗整合素制劑（41%），烏司奴單抗和抗整合素制劑（19%），第32 周的臨床和內(nèi)鏡緩解率分別為59%〔95%CI（42%，74%）〕和34%〔95%CI（23%，46%）〕，治療期間及隨訪過程中的不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為31%〔95%CI（13%，54%）〕 和6.5%〔95%CI（2.1%，13.1%）〕［46］。YANG 等［47］的回顧性研究表明雙生物制劑治療與臨床、血清標(biāo)記物和內(nèi)鏡下緩解相關(guān)，這項研究納入22例難治性CD 患者，其中91%有腸道外科手術(shù)切除史，50%有肛瘺病史，之前失敗的生物制劑中位數(shù)為4。盡管這項研究的局限性在于其為回顧性設(shè)計，但是有對內(nèi)鏡及血清標(biāo)志物規(guī)范評估，限于樣本量少，將來仍需要更多隨機(jī)對照研究、真實世界研究及長期隨訪來評估其療效性及安全性。對于多種生物制劑治療的難治性CD 患者，治療選擇是有限的，不能達(dá)到臨床應(yīng)答或緩解嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量，反復(fù)性腸切除術(shù)可能導(dǎo)致短腸綜合征、膽源性腹瀉及營養(yǎng)缺乏等并發(fā)癥［48-50］，所以同時使用針對不同炎癥途徑的雙生物制劑治療是一種新方法，為難治性CD 患者調(diào)整治療方案提供了新選擇。

8 小結(jié)與展望

隨著IBD 基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，批準(zhǔn)用于治療IBD 的生物制劑種類不斷增多，治療目標(biāo)也在從臨床緩解，向黏膜愈合或組織學(xué)緩解轉(zhuǎn)變。但是生物制劑發(fā)生PLOR 或SLOR 的比例仍然較高，長期應(yīng)用生物制劑治療的臨床緩解率或臨床應(yīng)答率仍不甚滿意，怎樣克服這些問題成為當(dāng)前IBD 治療的重點，一方面需要研發(fā)更多不同機(jī)制的新藥，另一方面也需要制訂綜合性個體化的治療策略，探索IBD 治療的新方向。烏司奴單抗作為一種新型抗IL-12/23 的生物制劑，有著起效快、療效顯著和安全性高的優(yōu)勢，可以用于治療傳統(tǒng)藥物或抗TNF-α 治療失敗的中、重度CD，歐美國家的指南推薦烏司奴單抗可以作為治療中、重度CD 的一線選擇。烏司奴單抗可以有效誘導(dǎo)并長期維持臨床緩解、內(nèi)鏡下緩解、生化緩解甚至組織學(xué)緩解，為難治性CD 患者提供了一種選擇。但限于臨床應(yīng)用時間較短，存在臨床經(jīng)驗不足等問題。隨著烏司奴單抗的廣泛應(yīng)用，部分患者可能出現(xiàn)的LOR，規(guī)律行治療藥物濃度監(jiān)測有助于及時調(diào)整治療方案，適時劑量強(qiáng)化治療可以讓患者重獲臨床應(yīng)答或緩解，雙生物制劑或聯(lián)合小分子藥物的治療方法，也為難治性CD 患者提供了一種新的選擇，但需要更多臨床研究及真實世界的隨訪數(shù)據(jù)支持。

作者貢獻(xiàn)：趙新、王英德進(jìn)行文章的構(gòu)思及設(shè)計；趙新進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及資料整理、歸納、分析等，撰寫論文初稿；王英德負(fù)責(zé)論文最終稿的修訂、論文質(zhì)量控制及審校，對論文整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。