酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)及新型六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪的構(gòu)建

詹 固, 侯秋夢(mèng), 韓 波

(成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院 西南特色中藥資源國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 611137)

甲亞胺葉立德作為一類重要的1,3-偶極子[1-5],能在參與環(huán)加成反應(yīng)的同時(shí)產(chǎn)生高度官能化二氫吡咯和吡咯烷環(huán)系,因而被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物分子的合成中。其中,酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽(1)屬于一類特殊的甲亞胺葉立德,其結(jié)構(gòu)中由于酞嗪和雙氰基的存在,使這類1,3-偶極子具有良好的穩(wěn)定性特征,并且化合物1可以以酞嗪和四氰基環(huán)氧乙烷為原料在溫和條件下合成。目前,酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽反應(yīng)的研究主要集中于1,3-偶極子參與的[3+n]環(huán)加成反應(yīng)(Scheme 1a)。例如,酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽(1)和2π-親偶極體發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)可以構(gòu)建氫化吡咯并酞嗪[6-8]。同時(shí),化合物1還可以與其他1,3-偶極子發(fā)生[3+3]環(huán)加成反應(yīng)。例如,化合物1可以與亞氨基酯反應(yīng)生成取代的哌嗪并酞嗪[9],還可以與環(huán)丙烷1,1-二酯發(fā)生反應(yīng)生成哌啶并酞嗪衍生物[10]。此外,化合物1能與原位生成的偶氮烯烴發(fā)生[3+4]環(huán)加成反應(yīng)[11]。然而,化合物1除了作為1,3-偶極子參與[3+n]環(huán)加成反應(yīng)以外,參與的其它環(huán)化反應(yīng)模式鮮為報(bào)道。

Scheme 1

基于此,為了進(jìn)一步豐富此類分子在合成中的應(yīng)用,本研究探究了化合物1環(huán)化反應(yīng)的新模式[12-14]。在化合物1與2-羥基芐醇的反應(yīng)中,本課題組首次發(fā)現(xiàn)化合物1可以作為2C合成子,與2-羥基芐醇在Br?nsted酸催化下原位形成的鄰亞甲基醌中間體發(fā)生[2+4]環(huán)加成反應(yīng),獲得的色滿-2-亞胺哌嗪中間體進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化生成新型的六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產(chǎn)物(Scheme 1b)。本文通過對(duì)反應(yīng)催化劑、溶劑、溫度和濃度等參數(shù)的優(yōu)化,獲得了反應(yīng)的最優(yōu)條件；通過對(duì)反應(yīng)底物適用性進(jìn)行探究,以較高的收率成功合成了7個(gè)不同取代的六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產(chǎn)物3a～3g(Scheme 2)。

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

BUCHI M-565型熔點(diǎn)儀;Bruker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent G1969-85000型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成

將1a(23.30 mg, 0.12 mmol)、 2-(羥基(苯基)甲基)苯酚2(0.10 mmol)、對(duì)甲基苯磺酸(6.20 mg, 0.03 mmol)和4 ? MS(35.00 mg)依次加入反應(yīng)試管中。使用甲苯作為溶劑(1.50 mL),并于室溫條件下反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)測(cè))。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯 ∶二氯甲烷=40 ∶1 ∶1,V∶V∶V)純化得白色固體3a～3g。

8-苯基-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶ 4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3a):白色固體,收率71%,dr>19 ∶1, m.p.173～175 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.55(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.46(td,J=7.0 Hz, 0.7 Hz, 2H), 7.41～7.39(m, 3H, 19,25,26-H), 7.36～7.30(m, 3H), 7.22～7.20(m, 3H), 7.05(td,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.89(dt,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.75(s, 1H, 16-H), 4.51(s, 1H, 8-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 161.8(C22), 150.9(C4), 143.2(C9), 132.9, 132.8, 131.6, 129.9, 129.1, 128.9, 128.9, 128.8, 128.6, 125.7, 125.1, 125.0, 123.1, 120.9, 117.3(C21), 112.2, 77.6(C16), 62.6(C20), 51.2(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H18N4ONa{[M+Na]+}399.1216, found 399.1208。

8-(2-甲基)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3b):白色固體,收率63%,dr>19 ∶1, m.p.175～177 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.62(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.55(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.0 Hz, 1H), 7.42(s, 1H, 19-H), 7.35(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.32～7.30(m, 2H), 7.28(td,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.23～7.19(m, 3H), 7.04(t,J=7.7 Hz, 1H), 6.84(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.75(s, 1H, 16-H), 4.83(s, 1H, 8-H), 2.13(s, 3H, 29-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 162.1(C22), 151.3(C4), 143.7(C9), 138.9, 133.3, 131.7, 131.6, 130.8, 129.9, 129.2, 129.1, 128.6, 128.6, 126.6, 125.9, 125.2, 125.1, 122.9, 121.3, 117.4(C21), 112.3, 77.7(C16), 62.8(C20), 46.0(C8), 20.3(C29); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18N4ONa{[M+Na]+}413.1373, found 413.1375。

8-(4-苯基)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3c):白色固體,收率45%,dr>19 ∶1, m.p.150～152 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.62～7.60(dd,J=8.4 Hz, 0.7 Hz, 3H), 7.56(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.47(dt,J=7.7 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.42(s, 1H, 19-H), 7.40(t,J=7.0 Hz, 3H), 7.37～7.30(m, 4H), 7.23(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.09～7.07(t,J=7.7 Hz, 1H), 6.95(d,J=7.7 Hz, 1H), 5.78(s, 1H, 16-H), 4.57(s, 1H, 8-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 161.8(C22), 150.9(C4), 143.3(C9), 141.6, 140.5, 132.8, 131.9, 131.7, 130.0, 129.2, 128.9, 128.7, 127.6, 127.5, 127.2, 127.2, 125.8, 125.2, 125.1, 123.3, 120.9, 117.4(C21), 112.4, 77.7(C16), 62.8(C20), 50.9(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C30H20N4ONa{[M+Na]+}475.1529, found 475.1532。

8-(3-甲基)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3d):白色固體,收率53%,dr>19 ∶1, m.p.100～102 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.62(dd,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.55(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.46(td,J=7.7 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.41(s, 1H, 19-H), 7.34(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.32～7.26(m, 3H), 7.23～7.19(m, 3H), 7.04(td,J=7.7 Hz, 0.7 Hz, 1H), 6.83(dt,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.74(s, 1H, 16-H), 4.83(s, 1H, 8-H), 2.13(s, 3H, 29-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 162.0(C22), 151.2(C4), 143.6(C9), 138.8, 133.3, 131.7, 131.5, 130.7, 129.8, 129.1, 129.0, 128.6, 128.5, 126.5, 125.8, 125.2, 125.0, 122.9, 121.2, 117.4(C21), 112.2, 77.6(C16), 62.7(C20), 45.9(C8), 20.3(C29); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18N4ONa{[M+Na]+}413.1373, found 413.1375。

8-(4-甲氧基)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3e):白色固體,收率78%,dr>19 ∶1, m.p.148～150 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.54(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.43(s, 1H, 19-H), 7.33(dt,J=23.4 Hz, 7.8 Hz, 3H), 7.23～7.20(m, 3H), 7.06(t,J=7.8 Hz, 1H), 6.92(d,J=7.8 Hz, 3H), 5.74(s, 1H, 16-H), 4.47(s, 1H, 8-H), 3.80(s, 3H, 29-H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 161.9(C22), 159.9(C26), 150.9(C4), 143.3(C9), 132.9, 131.7, 129.9, 129.1, 128.6, 125.8, 125.1, 125.1, 124.7, 123.1, 121.3, 117.3, 113.7, 114.3, 112.3, 77.7(C16), 62.8(C20), 55.3(C21), 50.6(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18N4O2Na{[M+Na]+}429.1322, found 429.1316。

8-(4-氯)-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3f):白色固體,收率44%,dr>19 ∶1, m.p. 150～152 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 7.54(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.47(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.42(s, 1H, 19-H), 7.38～7.32(m, 4H), 7.23(t,J=8.4 Hz, 3H), 7.07(t,J=7.8 Hz, 2H), 6.86(d,J=7.8 Hz, 1H), 5.75(s, 1H, 16-H), 4.52(s, 1H, 18-H);13C NMR(150 MHz, CDCl3)δ: 160.5(C22), 149.9(C4), 142.4(C9), 134.0, 131.7, 130.7, 130.5, 129.2, 127.8, 127.7, 127.5, 124.8, 124.2, 123.9, 122.2, 119.4, 116.5(C21), 111.1, 76.7(C16), 61.6(C20), 49.6(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18ClN4ONa{[M+Na]+}433.0827, found 433.0835。

11-甲氧基-8-苯基-8H-苯并吡喃[2′,3′ ∶4,5]咪唑并[2,1-a]酞嗪-7a(14aH)-甲腈(3g):白色固體,收率52%,dr>19 ∶1, m.p. 164～166 ℃;1H NMR(700 MHz, CDCl3)δ: 7.55(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.43(s, 1H, 19-H), 7.33(dt,J=28.0 Hz, 7.0 Hz, 3H), 7.24～7.20(m, 3H), 7.06(t,J=7.7 Hz, 1H), 6.92(d,J=7.7 Hz, 3H), 5.74(s, 1H, 16-H), 4.48(s, 1H, 8-H), 3.80(s, 3H, 29-H);13C NMR(175 MHz, CDCl3)δ: 160.9(C22), 158.9, 149.9(C4), 142.2(C9), 133.6, 131.9, 130.6, 128.9, 128.1, 127.6, 124.7, 124.1, 124.1, 123.7, 122.1, 120.2, 116.3(C21), 113.2, 111.3, 76.6, 61.7(C20), 54.2(C32), 49.5(C8); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H18ClN4ONa{[M+Na]+}429.1322, found 429.1316。

在不同六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產(chǎn)物3的合成中,所有反應(yīng)均顯示出單一的化學(xué)選擇性。反應(yīng)過程中沒有監(jiān)測(cè)到1a作為1,3-偶極與鄰亞甲基醌中間體的4π體系發(fā)生的[3+4]或[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物,這可能與中間體丙二腈部分連有亞胺離子使氰基具有高反應(yīng)活性以及生成中環(huán)的[3+4]產(chǎn)物或[3+2]的去芳構(gòu)化產(chǎn)物在熱力學(xué)上的不穩(wěn)定性有關(guān)。所有反應(yīng)均展現(xiàn)出單一的非對(duì)映選擇性(dr>19 ∶1),說明在[2+4]環(huán)加成反應(yīng)及后續(xù)色滿-2-亞胺哌嗪中間體的分子內(nèi)環(huán)化步驟中均具有非常好的手性誘導(dǎo)。

本文探究了酞嗪-2-二氰基甲烷鎓鹽在1,3-偶極環(huán)加成以外的新反應(yīng)模式,開發(fā)了其與鄰亞甲基醌中間體的[2+4]環(huán)加成-串聯(lián)環(huán)化反應(yīng),成功構(gòu)建了一類新型的六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產(chǎn)物。通過對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行探索,以較好的收率成功合成了7個(gè)不同取代的六環(huán)咪唑并[2,1-a]酞嗪產(chǎn)物。該反應(yīng)具有溫和的反應(yīng)條件、單一的化學(xué)選擇性以及非對(duì)映選擇性。