賈西云，張自森

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院，腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

microRNAs（miRNAs）是真核生物中具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼RNA，大小為20～25個(gè)核苷酸，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式識(shí)別靶mRNA，從而降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻譯。miRNA－22定位于染色體17p13，是被發(fā)現(xiàn)的第22個(gè)miRNA，越來(lái)越多的證據(jù)表明miRNA－22廣泛參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展［1－4］。miRNA－22－3p和miRNA－22－5p分別來(lái)源于miRNA－22的3’端和5’端，是miRNA－22兩種獨(dú)立的成熟亞型，這兩種亞型均能作為腫瘤基因或腫瘤抑制因子參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。miRNA－22通過(guò)改變相關(guān)基因表達(dá)或受ceRNA調(diào)控，影響腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移、凋亡、化療藥物敏感性，其調(diào)控機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本文對(duì)miRNA－22參與不同類(lèi)型惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用和潛在機(jī)制進(jìn)行綜述，為后續(xù)研究提供借鑒。

1 miRNA－22與胃癌

研究表明，miRNA－22在胃癌組織中表達(dá)顯著低于癌旁組織，并與臨床分期、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者總生存期相關(guān)［1，5－7］，胃癌患者外周血清中miRNA－22－3p的表達(dá)高于健康對(duì)照組［8］，賁門(mén)腺癌患者血清中miRNA－22－5p表達(dá)上調(diào)［9］，提示miRNA－22可以作為胃癌診斷、預(yù)后生物標(biāo)志物。miRNA－22具有胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控作用，顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖，阻止G1－S細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［10］。MYC基因可以通過(guò)調(diào)節(jié)PHF8抑制miRNA－22－3p表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［11］。轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（metastasis－associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）過(guò)表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，抑制凋亡，而MALAT1負(fù)向調(diào)控miRNA－22－3p，miRNA－22－3p高表達(dá)可逆轉(zhuǎn)MALAT1對(duì)胃癌細(xì)胞的促瘤作用［12］。Zhang等［13］也發(fā)現(xiàn)MALAT1基因敲除或miRNA－22－3p的過(guò)度表達(dá)則抑制了胃癌及其奧沙利鉑耐藥細(xì)胞的存活、增殖、耐藥性，并誘導(dǎo)凋亡。LncRNA RGMB－AS1是一個(gè)促癌基因，RGMB－AS1上調(diào)抑制miRNA－22－3p的表達(dá)，RGMB－AS1通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA－22－3p／NFIB軸促進(jìn)胃癌進(jìn)展［14］。此外，Li等［15］還發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染可抑制miRNA－22的表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)NLRP3的表達(dá)，而miRNA－22直接靶向NLRP3在體外和體內(nèi)減弱Hp的致癌作用。由此可見(jiàn)，miRNA－22不僅具有診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，還調(diào)控胃癌增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和耐藥，可能是胃癌潛在生物治療靶點(diǎn)。

2 miRNA－22與肺癌

在肺鱗狀細(xì)胞癌中，miRNA－22的表達(dá)與腫瘤最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、TNM分期及患者生存時(shí)間相關(guān)［16］。Ling等［2］也發(fā)現(xiàn)miRNA－22在肺癌組織中的相對(duì)表達(dá)水平低于正常組織，轉(zhuǎn)染miRNA－22表達(dá)質(zhì)?？娠@著抑制肺癌A549和H1299細(xì)胞活力和侵襲能力，顯著降低裸鼠腫瘤體積和重量。miRNA－22過(guò)表達(dá)可靶向抑制Snail表達(dá)，通過(guò)上調(diào)E－cadherin水平、降低N－cadherin表達(dá)抑制肺癌細(xì)胞EMT和侵襲［17］。抑制miRNA－22可提高伊可替尼聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌大鼠的療效，抑制腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡［18］。miRNA－22－3p在肺癌組織中較正常肺組織明顯下調(diào)，但與腫瘤分期S、分化及患者吸煙狀況的臨床特征無(wú)關(guān)，miRNA－22－3p可能通過(guò)抑制MET－STAT3信號(hào)抑制肺癌細(xì)胞增殖，發(fā)揮抑癌作用［19］。然而，Shang等［20］發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者血清miRNA－22水平顯著高于健康對(duì)照組患者，血清miRNA－22水平預(yù)測(cè)NSCLC發(fā)展的特異性和敏感性分別為99.11%、84.30%，預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的特異性和敏感性分別為59.74%、96.00%。LINC00968通過(guò)海綿吸除miRNA－22－5p并進(jìn)一步恢復(fù)CDC14A表達(dá)來(lái)抑制肺腺癌的增殖、遷移和侵襲［21］。以上研究表明，miRNA－22在肺癌組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，恢復(fù)miRNA－22表達(dá)在體內(nèi)外均可抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但血清中miRNA－22與肺癌組織中表達(dá)趨勢(shì)不相一致，也可能是獨(dú)立預(yù)測(cè)標(biāo)志物，還需更多研究證實(shí)。

3 miRNA－22與結(jié)直腸癌

miRNA－22在結(jié)直腸癌組織和高轉(zhuǎn)移性細(xì)胞株中呈低表達(dá)，與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、晚期和復(fù)發(fā)等臨床特征相關(guān)，miRNA－22通過(guò)Sp1抑制PTEN／AKT通路的活性降低結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力［3］。miRNA－22過(guò)表達(dá)時(shí)E－cadherin升高，并通過(guò)下調(diào)Wnt信號(hào)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［22］。維甲酸和組蛋白去乙?；敢种苿┛梢詥为?dú)或聯(lián)合誘導(dǎo)miRNA－22表達(dá)導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡［23］。苦參堿在結(jié)腸癌中具有抗腫瘤作用，苦參堿可通過(guò)上調(diào)miRNA－22阻斷Wnt／β－catenin和MEK／ERK通路，引起結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡和G0／G1細(xì)胞周期阻滯［24］。此外，miRNA－22通過(guò)靶向NLRP3抑制人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，阻滯體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)［25］。LINC00858在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞系中呈高表達(dá)，下調(diào)LINC00858基因可抑制CRC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，通過(guò)miRNA－22－3p／YWHAZ軸發(fā)揮其抑癌功能［26］。Chen等［27］研究片仔癀作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，片仔癀處理5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－FU）耐藥的人結(jié)直腸癌細(xì)胞株（HCT－8／5－FU）后可上調(diào)miRNA－22的表達(dá)，片仔癀可能通過(guò)增加miRNA－22的表達(dá)逆轉(zhuǎn)HCT－8／5－FU細(xì)胞增殖與凋亡的失衡來(lái)克服結(jié)直腸癌細(xì)胞的化療耐藥。這些研究表明，miRNA－22表達(dá)失調(diào)與結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床晚期和復(fù)發(fā)相關(guān)，miRNA－22作為腫瘤抑制因子通過(guò)多種信號(hào)機(jī)制調(diào)控結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡和化療耐藥。

4 miRNA－22與肝癌

肝癌組織中miRNA－22呈低表達(dá)，與肝癌轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，其表達(dá)可顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)［28－29］。miRNA－22在HBV相關(guān)性肝癌中表達(dá)下調(diào)，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、肝硬化、AFP和HBV DNA等特征呈負(fù)相關(guān)［30］。肝細(xì)胞癌患者血清中miRNA－22表達(dá)也顯著下調(diào)，可能是一種潛在診斷標(biāo)志物［31］。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA－22能夠通過(guò)抑制YWHAZ介導(dǎo)的AKT磷酸化，促進(jìn)FOXO3a在細(xì)胞核中聚集，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的侵襲表型［32］。抑制組蛋白去乙酰化酶2表達(dá)可促進(jìn)MIR22HG啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白乙?；?，從而上調(diào)MIR22HG的表達(dá)，上調(diào)的MIR22HG促進(jìn)miRNA－22－5p的產(chǎn)生，最終提高肝癌放療的敏感性［33］。MiR4435－2HG在肝癌組織中過(guò)度表達(dá)，高水平的MiR4435－2HG通過(guò)吸附抑制miRNA－22－3p來(lái)促進(jìn)YWHAZ的表達(dá)，從而增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力［34］。LncRNAs和miRNAs之間的相互作用調(diào)節(jié)肝癌中多種抑癌基因和癌基因的表達(dá)，其中MALAT1／miRNA－22／SNAI1軸可能是肝癌病理生理機(jī)制中的功能軸之一［35］。抑制MALAT1表達(dá)可通過(guò)miRNA－22－3p靶向IAPs抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展［36］。上述研究表明，miRNA－22不僅具有診斷價(jià)值，還可能是參與肝癌發(fā)生發(fā)展的重要病理生理機(jī)制。

5 miRNA－22與乳腺癌

乳腺癌患者血清miRNA－22的低表達(dá)與TNM分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，也與生存期短和不良預(yù)后顯著相關(guān)，是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后和放療敏感性預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)志物［37－38］。miRNA－27b－3p、miRNA－22－5p、miRNA－145－5p可能是區(qū)分乳腺癌患者和健康對(duì)照組的潛在生物標(biāo)志物［39］。miRNA－22在乳腺癌組織和細(xì)胞系中呈低表達(dá)，恢復(fù)miRNA－22表達(dá)可降低MCF－7細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力［40］。miRNA－22高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞惡性表型減少，miRNA－22能夠下調(diào)NK1R－Tr和ERα的表達(dá)，減弱ERK1／2的磷酸化，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［4］。研究報(bào)道，Twist可上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中miRNA－22的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)ER表達(dá)促進(jìn)ER陰性表型［41］。miRNA－22作為一種腫瘤抑制因子，可以通過(guò)靶向SIRT1抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［40］，并可通過(guò)調(diào)控NRAS表達(dá)增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性［42］。因此，miRNA－22可通過(guò)調(diào)控靶mRNA表達(dá)調(diào)控乳腺癌增殖、轉(zhuǎn)移、化療藥物敏感性，對(duì)乳腺癌的診治具有重要價(jià)值，值得進(jìn)一步研究。

6 miRNA－22與血液惡性腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，急性髓系白血病患者血清中miRNA－22表達(dá)顯著下調(diào)［43］，miRNA－22－3p在T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系和原代樣本中均下調(diào)［44］。姜黃素在體外可提高伊馬替尼抗慢性粒細(xì)胞白血病效應(yīng)，其機(jī)制主要與miRNA－22介導(dǎo)的IPO7表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致HIF－1α活性降低有關(guān)［45］。在多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中，miRNA－22與MYC相互作用構(gòu)成反應(yīng)環(huán)路，miRNA－22能夠降低MYC的致癌活性，使MM細(xì)胞對(duì)來(lái)那度胺敏感，低miRNA－22表達(dá)可能是MM患者來(lái)那度胺不良反應(yīng)的潛在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物［46］。

7 miRNA－22與生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

有研究表明，miRNA－22在前列腺癌中表達(dá)顯著下調(diào)［47－48］。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，miRNA－22的過(guò)度表達(dá)有助于前列腺腫瘤的發(fā)生［49］，miRNA－22的異位過(guò)度表達(dá)促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移［50］。這種研究結(jié)果相反的原因尚不清楚。Li等［51］研究提示miRNA－22在人卵巢癌細(xì)胞系OVCAR－3和SKOV3中的表達(dá)顯著降低，miRNA－22的過(guò)度表達(dá)通過(guò)抑制Notch信號(hào)通路抑制卵巢癌細(xì)胞活力和自噬性并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，而且，miRNA－22模擬治療能夠減弱卵巢癌細(xì)胞順鉑耐藥性［52］。

8 小結(jié)與展望

綜上所述，miRNA－22可以調(diào)節(jié)多個(gè)mRNA或者被競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA 如MALAT1、MIR4435－2HG、LINC00858、RGMB－AS1等海綿吸附，通過(guò)PTEN／AKT、Wnt／β－catenin和MEK／ERK等信號(hào)通路，影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、EMT、凋亡、化療耐藥等多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，進(jìn)而影響惡性腫瘤患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和總生存期，影響患者預(yù)后。同時(shí)miRNA－22還具有作為診斷、預(yù)后及放化療敏感性的預(yù)測(cè)價(jià)值。但對(duì)miRNA－22在不同腫瘤類(lèi)型中的具體作用和機(jī)制仍缺乏深入認(rèn)知，今后，miRNA－22在腫瘤輔助診斷、靶向治療、預(yù)后評(píng)估等方面的研究仍需不斷深入。miRNA－22在抗腫瘤耐藥領(lǐng)域也前景廣闊，闡明miRNA－22在腫瘤中的作用機(jī)制及抗耐藥機(jī)制，可能有助于減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和化療耐藥，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。