曹錦江, 楊園園, 李倩倩, 袁有才

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)研究生, 陜西 咸陽 712046 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院, 陜西 咸陽 712000)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease AD)是一種伴有進(jìn)行性認(rèn)知障礙的神經(jīng)退行性疾病 。該病多見于老年人，在65歲以后，AD的發(fā)病率每5年翻一番。就全球來看：預(yù)計(jì)到2050年，AD的病例數(shù)量將達(dá)到1.15億[1]，AD 的發(fā)病因其性別、教育程度、地域的差異，其發(fā)病率有所不同[2]。中醫(yī)藥在治療AD方面具有多靶點(diǎn)、毒性低的優(yōu)勢(shì)。結(jié)合AD的病機(jī)，本文將從補(bǔ)腎益精的角度去淺析應(yīng)用中醫(yī)藥治療AD的研究進(jìn)展。

1 AD的中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為腎主骨生髓而通于腦，腦為髓之海，且《內(nèi)經(jīng)精義》云:“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)。益腎生精化為髓，而藏于腦”[3]?？梢娔I精滿盛，腦髓得充，腦竅得養(yǎng)，故而神機(jī)得用，表現(xiàn)為神識(shí)正常，思維清晰、記憶力正常、精力充沛；《醫(yī)學(xué)心悟》云：“腎主智，腎虛則智不足”，年邁者，氣血虛弱，五臟俱損，無以化精，致腎精不足，腦髓失充，腦竅失養(yǎng)，神機(jī)失用，主要表現(xiàn)為呆滯、智力下降、善忘，最后發(fā)為癡呆，綜上所述，癡呆的發(fā)病由腎虛引起，腎虛則不能化精，腎精虧虛以致髓減腦消，如若病情得不到控制，則會(huì)出現(xiàn)癡呆的早期表現(xiàn)，最終發(fā)展為癡呆，簡(jiǎn)而言之，腎虛為癡呆的核心病機(jī)，治療時(shí)應(yīng)以補(bǔ)腎為基礎(chǔ)。

2 “補(bǔ)腎益精”治療AD的病理學(xué)的研究進(jìn)展

2.1“補(bǔ)腎益精”對(duì)Aβ的調(diào)控:目前認(rèn)為，β-淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積是導(dǎo)致AD發(fā)病最主要的病理因素。Aβ前體蛋白被β-淀粉樣前體蛋白裂解酶和β、γ分泌酶連續(xù)水解生成的多肽，多肽的異常沉積可生成Aβ，Aβ大量沉積使腦內(nèi)形成淀粉樣斑塊，這些斑塊可對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維變性，凋亡，最終形成AD[4]，王丹丹[5]認(rèn)為補(bǔ)腎益精方(菟絲子、石菖蒲、熟地黃、蛇床子、人參、覆盆子、楮實(shí)子、茯苓、白術(shù)、海風(fēng)藤)含藥血清可減輕Aβ的毒性損害，從而起到保護(hù)血腦屏障的作用。孫偉明[6]給SAMP8大鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)益腎化濁方(淫羊藿、制何首烏、肉蓯蓉、女貞子、石菖蒲、川芎)可使海馬CA1區(qū)Aβ的表達(dá)降低，減輕了Aβ對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。表明補(bǔ)腎益精法可降低Aβ的表達(dá)，改善AD患者的癥狀。

2.2“補(bǔ)腎益精”對(duì)膽堿能系統(tǒng)的影響:膽堿能神經(jīng)傳遞與許多疾病狀態(tài)有關(guān)，由于乙酰膽堿(ACh)在認(rèn)知過程中發(fā)揮重要作用，是AD的重要病理因素。有研究表明，位于Meynert基底核的膽堿能神經(jīng)元是AD患者主要受影響的神經(jīng)元。在剩余的膽堿能神經(jīng)元中乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)轉(zhuǎn)錄嚴(yán)重減弱，導(dǎo)致ChAT活性降低和癡呆的進(jìn)展。張蝶[7]在探究補(bǔ)腎益精方地黃飲子對(duì)AD模型小鼠的膽堿能系統(tǒng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，地黃飲子可抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性、下調(diào)AChE的蛋白表達(dá)水平，還可上調(diào)ChAT、促進(jìn)其活性，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Ach的蛋白含量提高，從而保護(hù)膽堿能系統(tǒng)，最終改善AD模型小鼠的記憶能力、認(rèn)知功能。侯雪芹[8]認(rèn)為癡呆大鼠其腦內(nèi)Ach含量降低且ChAT、AChE活性降低，補(bǔ)腎益智方(蛇床子、枸杞、人參、何首烏、丹皮、女貞子、冰片)具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽、益精填髓的功效，可使癡呆大鼠腦內(nèi)AchE、ChAT活性增加，Ach含量增高，同時(shí)可上調(diào)ChAT和AchE蛋白的表達(dá)水平。說明補(bǔ)腎益精可改善和保護(hù)被損傷的膽堿能系統(tǒng)。

2.3“補(bǔ)腎益精”對(duì)tau蛋白的影響:Tau蛋白的過度磷酸化會(huì)破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，從而影響其功能，還可與肌動(dòng)蛋白結(jié)合使線粒體功能障礙、突觸遭到破壞，從而影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、運(yùn)輸，造成神經(jīng)元發(fā)生變性或壞死[9]?？酌魍鸞10]等研究表明補(bǔ)腎化痰益智方能減少磷酸化的tau蛋白(且高劑量療效更佳)，防止神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，從而改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。顧曉群[11]認(rèn)為補(bǔ)腎益智方可減少輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)小鼠海馬組織中P—GSK3Pβ的表達(dá)，同時(shí)，MCI小鼠海馬組織的P13K、Akt的活化增加，從而減少了tau蛋白的磷酸化。而且，補(bǔ)腎益智方使tau蛋白的磷酸化程度減輕，改善生物標(biāo)記物的表達(dá)，可提高M(jìn)CI小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

2.4“補(bǔ)腎益精”對(duì)氧化應(yīng)激的影響:氧化應(yīng)激是由于活性氧(ROS)的產(chǎn)生和解毒之間的失衡而導(dǎo)致的氧化還原狀態(tài)。馬濤[12]給予AD小鼠地黃飲子后，發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)的抗氧化酶的活性提高、有效改善抗氧化能力，從而減少氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的損傷和細(xì)胞的凋亡，提高AD小鼠的記憶能力。曹玉成[13]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎益髓方可使血清中丙二醛(MDA)活性降低、超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，而且補(bǔ)腎益髓方能夠使AD大鼠腦內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)改善、抗氧化應(yīng)激能力增強(qiáng)，從而改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制可能與改善線粒體相關(guān)的氧化應(yīng)激有關(guān)。

3 “補(bǔ)腎益精”為主的治法方藥

前文已經(jīng)提到腎虛為AD的核心病機(jī)，故在治療上應(yīng)以補(bǔ)腎益精為主，若兼血瘀，以補(bǔ)腎活血為法，兼痰濁，則補(bǔ)腎化痰，若脾腎兩虛者，則應(yīng)脾腎雙補(bǔ)。本文將著重贅述現(xiàn)代醫(yī)家在辨證論治的基礎(chǔ)上以補(bǔ)腎益精方藥為主治療AD的研究進(jìn)展。

關(guān)運(yùn)祥[14]教授在治療腎精虧虛型AD時(shí)，強(qiáng)調(diào)滋補(bǔ)腎精，充盈腦髓，方用熟地黃、菟絲子、山藥、杜仲、龜板、茯神、人參、黃芪 、川芎等。李芹[15]認(rèn)為腎精不足，有陰陽之偏，依據(jù)陰陽互根理論，滋陰佐以補(bǔ)陽之品，補(bǔ)陽配以滋陰之品，常用女貞子、菟絲子、制何首烏、沙苑子、益智仁、制何首烏等，以求陰陽并補(bǔ)、補(bǔ)腎益精。

4 “補(bǔ)腎益精”中藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究

補(bǔ)腎益精的常用中藥有淫羊藿、肉蓯蓉、山茱萸、菟絲子、遠(yuǎn)志、石菖蒲、黃精。本綜述將對(duì)上述中藥的藥理學(xué)研究進(jìn)行贅述。

淫羊藿具有壯腎陽的作用，其重要成分淫羊藿苷(ICA)可治療AD的神經(jīng)炎性反應(yīng)，朱天瑞[16]也驗(yàn)證了ICA能夠調(diào)節(jié)APP/PS1小鼠的炎性細(xì)胞因子；張歆[17]等研究發(fā)現(xiàn)ICA能夠抗Aβ生成，其作用機(jī)制可能為BACE1受到抑制；有研究顯示：ICA干預(yù)誘導(dǎo)的AD大鼠模型后，在水迷宮實(shí)驗(yàn)中它們的逃避潛伏期縮短，在靶象限的時(shí)間增加；而且ICA通過BDNF/TrkB/Akt途徑減輕了由Aβ引起的學(xué)習(xí)記憶惡化和突觸功能障礙；趙丹陽[18]認(rèn)為ICA可減輕tau蛋白的磷酸化程度，減少IL-6、COX、TNF-α表達(dá)同時(shí)減少過氧化物的含量，從而保護(hù)大鼠的神經(jīng)細(xì)胞。肉蓯蓉能夠補(bǔ)腎益精、潤(rùn)腸通便，其主要提取物肉蓯蓉總苷(GCs)可降低MDA的活性，增強(qiáng)SOD的活性，減少自由基損傷機(jī)體，居博偉[19]研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉苯乙醇苷使Aβ 1-42 和Aβ 1-40 的表達(dá)下調(diào)，羅蘭[20]等研究也表明GCs對(duì)Aβ所致AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高，其機(jī)制可能為GCs能夠使AD大鼠受損神經(jīng)細(xì)胞、超微結(jié)構(gòu)損傷減輕；充分說明GCs可以調(diào)控Aβ來治療AD。此外，肉蓯蓉的主要活性苯乙醇苷之一阿替苷可減輕小鼠衰老模型認(rèn)知障礙，降壓潛伏期延長(zhǎng)，錯(cuò)誤次數(shù)減少，其機(jī)制可能與防止氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元凋亡有關(guān)，說明肉蓯蓉不但可以調(diào)控Aβ，而且可以抗氧化。山茱萸即能益精，又可助陽，其提取物山茱萸環(huán)烯醚萜苷(CIG)可減少Aβ的沉積、抑制tau蛋白的磷酸化，而且山茱萸多糖能夠使GSK-3β蛋白表達(dá)受到抑制，從而減輕tau蛋白的磷酸化程度，進(jìn)而改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，此外，CIG能改善的APP/PS1/tau三重轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，抑制tau過度磷酸化，降低Aβ含量，增加腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[21]。菟絲子可補(bǔ)腎陽、益精固精。還可調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)。趙倩[22]研究發(fā)現(xiàn)菟絲子能夠調(diào)節(jié)PI3K信號(hào)通路、增強(qiáng)神經(jīng)元突出可塑性、抑制tau蛋白磷酸化；還有研究發(fā)現(xiàn)：菟絲子精液通過抑制caspase-3的激活來預(yù)防記憶功能障礙和抑制突觸蛋白的丟失，這和趙倩的研究不謀而合，更加印證了菟絲子對(duì)神經(jīng)元突出的影響。遠(yuǎn)志具有開心氣、通腎氣、益智的作用；鄭堯杰[23]研究表明遠(yuǎn)志皂苷能夠減少氧化應(yīng)激的發(fā)生、清除Aβ的過量沉積，從而控制Aβ的神經(jīng)毒性、抑制細(xì)胞凋亡；一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)：遠(yuǎn)志及其活性成分具有Aβ抗聚集、抗Tau蛋白、抗炎、抗氧化、抗神經(jīng)元凋亡、增強(qiáng)中樞膽堿能系統(tǒng)、促進(jìn)神經(jīng)元增殖等多種作用[24]，結(jié)合AD的病理因素，說明遠(yuǎn)志具有治療AD的作用，那么，遠(yuǎn)志和淫羊藿在治療AD是會(huì)不會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用呢？這有待進(jìn)一步研究證實(shí)。石菖蒲入心經(jīng)，開心竅，可醒神益智，用于治療健忘，其有效成分β-細(xì)辛醚+遠(yuǎn)志皂苷可調(diào)節(jié)抗氧化防御體系，干預(yù)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮抗AD的作用。黃精滋腎益精，抗衰老，調(diào)節(jié)免疫，可改善精血不足，肝腎陰虧等早衰癥狀，其主要成分黃精多糖使AD大鼠的神經(jīng)細(xì)胞凋亡、Aβ沉積減少，從而說明黃精多糖降低了Aβ對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，成威[25]等研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖能改善海馬CA1區(qū)突出結(jié)構(gòu)重塑，其機(jī)制可能為減少氧自由基的產(chǎn)生，致使炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激減輕，說明黃精既可調(diào)控Aβ的毒性，還可以抗氧化。

綜上所述，“補(bǔ)腎益精”中藥可以通過降低Aβ的毒性，抑制tau蛋白磷酸化，抗炎、抗氧化應(yīng)激、增強(qiáng)中樞膽堿能系統(tǒng)起到治療AD的目的。

5 展望與不足

中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，主藏精。老年腎氣受損，精氣漸虧，無法濡養(yǎng)腦髓，致神機(jī)失用，結(jié)合本文的論述，證明了補(bǔ)腎益精治療AD具有可行性；加之目前西藥對(duì)治療AD無明確有效的方法，這使得中醫(yī)藥治療AD的研究尤為重要，然而我們必須正視及改進(jìn)其存在的問題，如沒有統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及現(xiàn)有的文獻(xiàn)RCT樣本數(shù)量不足。淫羊藿可以調(diào)控Aβ、減少tau蛋白磷酸化、抗氧化應(yīng)激，遠(yuǎn)志具有Aβ抗聚集、抗Tau蛋白、抗炎、抗氧化、抗神經(jīng)元凋亡的作用，那么組方是可以將淫羊藿、遠(yuǎn)志同時(shí)使用，增加治療AD的療效，同樣的還可以將石菖蒲遠(yuǎn)志同時(shí)組方來治療AD；黃精即可調(diào)控Aβ的毒性，還可以抗氧化，菟絲子可以抑制tau蛋白磷酸化，那么是否可以將黃精和菟絲子同時(shí)使用，這些問題的提出，有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。