王曉燕 李惠芳 李磊 李友林

囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)突變引起。CFTR蛋白是一種陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)氯離子和碳酸氫鹽在汗腺、氣道、胃腸道、胰腺和輸精管上皮表面的傳導(dǎo)。CFTR突變使得CFTR蛋白數(shù)量減少或功能缺陷，出現(xiàn)水、氯和碳酸氫鈉轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而導(dǎo)致靶組織功能障礙。典型的CF以慢性肺部感染、炎癥、胰腺外分泌不足和不孕不育為主要特點(diǎn)，可合并CF相關(guān)的糖尿病和肝病[1-2]。CF在歐美國家的發(fā)病率約1/5000～1/1800[3]，針對該病以多學(xué)科團(tuán)隊(duì)治療模式為主，包括營養(yǎng)支持、呼吸道清理、長期抗感染、肺移植、基因治療以及相關(guān)合并癥的治療等。但CF在我國屬罕見病，由于我國CF患者具有不同的臨床特點(diǎn)和CFTR突變譜，易漏診或誤診[4]。西醫(yī)治療仍以抗感染等對癥處理為主，缺乏有效的治療手段。不同于西醫(yī)，中醫(yī)對罕見病另有一套獨(dú)特完整的辨證論治體系。中醫(yī)從整體觀出發(fā)，以“天人合一，形神一體”為核心思想，認(rèn)為CF首責(zé)于肺腎虧損，痰阻氣逆。治當(dāng)緊抓核心病機(jī)，明辨本虛與標(biāo)實(shí)關(guān)系，從恢復(fù)臟腑功能入手，重補(bǔ)輕攻。選用自擬溫肺補(bǔ)腎、降氣化痰方藥，配合溫潤辛金培本系列外治療法，有效改善患者咳嗽咳痰、活動(dòng)耐力差等癥狀，穩(wěn)定病情，減少復(fù)發(fā)并有望改善預(yù)后。現(xiàn)就本例CF患者的中醫(yī)整體觀辨證施治過程進(jìn)行報(bào)道，一則為提高臨床對該病的認(rèn)識，二則為開拓該病的治療方法提供新思路。

1 病案摘要

患者，男，14歲，主訴：反復(fù)咳嗽咳痰11年，間斷咯血5月余?，F(xiàn)病史：患者3歲起反復(fù)出現(xiàn)咳嗽咳痰，兩年前(2019年11月)因咳嗽、咳痰癥狀明顯加重，外院行常規(guī)化驗(yàn)示血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.30×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.75，淋巴細(xì)胞比例0.19；肝腎功能、電解質(zhì)、心肌標(biāo)志物、凝血功能、尿便常規(guī)大致正常。病原學(xué)：多次痰及肺泡灌洗液培養(yǎng)、病原微生物高通量測序均為銅綠假單胞菌。輔助檢查：多次胸部CT提示雙肺支氣管擴(kuò)張并感染；肺功能提示阻塞性通氣功能障礙；特殊檢查：蘇丹Ⅲ染色示陰性；汗液實(shí)驗(yàn)示氯離子濃度108 nol/L(陽性)；CFTR基因檢測結(jié)果回報(bào)CFTR 2個(gè)雜合致病變異，c.1766+5G>T(內(nèi)含子NM-000492.3)，c.1521-1523del(外顯子NM-000492.3)，分別來自父母。根據(jù)患者癥狀體征及輔助檢驗(yàn)檢查考慮囊性纖維化診斷明確，經(jīng)外院抗感染、化痰止咳等綜合治療癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，2021年8月4日來中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病二科李友林診室求診?？滔掳Y見：咳嗽，晨起明顯，伴咯痰，痰稠色黃，無咯血，無腹瀉、杵狀指等?；顒?dòng)耐量下降，惡風(fēng)，納眠可，大便偏干，日一行，小便可，近期體重?zé)o明顯變化。舌質(zhì)紅，苔白膩，脈細(xì)數(shù)。西醫(yī)診斷：囊性纖維化，支氣管擴(kuò)張合并感染。中醫(yī)診斷：內(nèi)傷咳嗽；辨證：肺腎兩虛證；治法：溫肺補(bǔ)腎，降氣化痰；予溫潤辛金培本系列外治療法，處方：桂枝15 g、紫蘇葉后下3 g、紫蘇子3 g、茯苓15 g、生白術(shù)15 g、干姜12 g、肉桂12 g、鹽杜仲15 g、川椒9 g、蓽茇6 g、紫菀12 g、白芥子3 g、厚樸12 g、山萸肉15 g、白芍15 g、五味子12 g、烏梅15 g、訶子9 g、郁李仁9 g、生側(cè)柏6 g、荷葉15 g、丹皮3 g、炙甘草9 g，7劑，日1劑，早晚飯后分服。

2021年8月10日二診：患者咳嗽癥狀較前減輕，偶有咳痰，質(zhì)色同前，但較前易咯出，大便干燥?？紤]臟腑功能失調(diào)，津液運(yùn)行不暢，原方基礎(chǔ)上加炒萊菔子6 g、火麻仁15 g、知母3 g，改紫蘇葉及紫蘇子各6 g，7劑，服法同前。

2021年8月17日三診：患者訴咳嗽及咳痰癥狀較前明顯減輕，體力改善，大便仍干，余未訴明顯不適。證明治療上溫肺補(bǔ)腎、降氣化痰的思路可行。然患者大便干燥之癥仍存，故原方基礎(chǔ)上改荷葉30 g、桂枝30 g、干姜15 g、肉桂15 g、鹽杜仲18 g、川椒12 g、蓽茇9 g，7劑，加強(qiáng)溫肺補(bǔ)腎，同時(shí)川椒、蓽茇、荷葉提升脾胃功能，恢復(fù)其升清降濁之功，便干難解自愈。

隨訪：患者中醫(yī)藥治療期間未予抗生素等西醫(yī)常規(guī)抗感染、化痰治療，期間病情平穩(wěn)，且咳嗽咳痰癥狀較前明顯減輕。多次復(fù)查血常規(guī)、肝腎功等未見特殊異常，規(guī)律隨訪至今，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

2 討論

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對囊性纖維化的認(rèn)識

CF常見于高加索人群，至少影響全球10萬人[1]，但我國較為少見。近年隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展及罕見病國家注冊的啟動(dòng)，診斷率較前明顯提高，這表明可能存在對我國CF發(fā)病率的嚴(yán)重低估[5]。CF可累及消化、呼吸、生殖等多個(gè)系統(tǒng)，出現(xiàn)急慢性胰腺炎，肺部感染、肺功能逐漸下降、男性不育等特征性臨床表現(xiàn)。我國CF患者以肺部病變表現(xiàn)最為突出，其中最常見的是支氣管擴(kuò)張[6-7]。汗液試驗(yàn)作為CF必不可少的診斷依據(jù)，其試驗(yàn)要求相當(dāng)嚴(yán)格，操作不當(dāng)會(huì)引起一定的測量誤差，從而影響診斷，目前國內(nèi)僅有少數(shù)醫(yī)院能夠?qū)嵤?。且臨床醫(yī)師對該病認(rèn)識不足，往往將其誤診為普通肺部感染，治療效果不佳。

本文報(bào)道患者由c.1766+5 G>T與c.1521-1523del雜合致病，其中，c.1766+5G>T為第12號外顯子跳躍(丟失)，致使CFTR蛋白的首個(gè)核苷酸結(jié)合折疊區(qū)域部分丟失，而該區(qū)域與氯離子通道功能相關(guān)[8]。該基因型在高加索人群中患病率小于0.01%，可能是我國患者特有的突變位點(diǎn)[6]。該位點(diǎn)純合變異或與其他致病性位點(diǎn)構(gòu)成的復(fù)合雜合變異關(guān)聯(lián)表型通常為嚴(yán)重的肺部疾病[9]。本文報(bào)道患者第二突變位點(diǎn)c.1521-1523del可導(dǎo)致CFTR蛋白的錯(cuò)誤折疊和快速降解[10]。目前中國僅報(bào)道2例(加本文報(bào)道1例)[11]。歐美國家針對該基因研發(fā)了分子靶向藥，即CFTR調(diào)節(jié)劑，如Orkambi、Trikafta等[12]，但我國并未上市。對于該病的治療仍以抗感染、化痰為主，預(yù)后差，死亡率高。據(jù)報(bào)道，目前我國患者存活最大年齡為24歲[6]。因此，除提高臨床對本病的認(rèn)識以實(shí)現(xiàn)早期診斷、早期治療外，極需有效的治療手段以延緩病情進(jìn)展，減輕患者癥狀，改善患者預(yù)后。

2.2 中醫(yī)整體觀指導(dǎo)下囊性纖維化的辨證思路

中醫(yī)整體觀來源于中國古代樸素唯物主義和辯證法哲學(xué)，注重統(tǒng)一、完整地看待人體自身及人體與自然、社會(huì)環(huán)境的關(guān)系，貫穿于中醫(yī)學(xué)的生理、病理、診治及預(yù)防等各個(gè)方面，是中醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)思想[13]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的引入及發(fā)展，中醫(yī)整體觀被賦予了新的內(nèi)涵，融合傳統(tǒng)中醫(yī)的望聞問切與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的生化檢驗(yàn)、病理標(biāo)本、影像學(xué)等檢查手段，以求全面、多維地認(rèn)識疾病。不僅豐富了常見病的防治方法，對難治性疾病及罕見病的臨床診治意義尤為重大[14-15]。研習(xí)古代醫(yī)籍醫(yī)案中雖并無CF對應(yīng)的病名，但本案患者主因反復(fù)咳嗽咳痰來診，“司外揣內(nèi)”，故將其歸屬于中醫(yī)“內(nèi)傷咳嗽”范疇。

“咳證雖多，無非肺病”，故辨病位在肺，病機(jī)總屬肺失宣降。肺為嬌臟，如趙獻(xiàn)可云：“肺為清虛之府，一物不容，毫毛必咳?！鼻曳螢樗显?，主通調(diào)水道，患者素體虛弱，肺氣不足，若遇風(fēng)寒外襲擾肺，“邪著則失其清肅之令，遂閉塞不通爽矣”。致水道失司，聚濕成痰，肺氣阻遏，升降不守，則見咳嗽、咳痰。然因咳嗽之證，不離于肺又不止于肺，《癥因脈治》謂：“由勞傷肺氣，則金不生水……有真陽不足，水泛為痰，則腎經(jīng)咳嗽作矣?！被蛞蚰I精虧耗，肺失清潤，或因命門火衰，水泛為痰，上漬于肺，皆可發(fā)為腎虛咳嗽。且“五臟之傷, 窮必極腎”，本案患者幼年起病，臟腑嬌嫩，腎常虛，且肺虛久病及腎，加之該患者長期使用抗生素，克伐正氣，致臟腑虧虛，腎不納氣，不能引肺氣歸元。然“邪之所湊，其氣必虛”，患者肺腎不足，正氣虧虛，易受外邪侵襲。《醫(yī)門法律》云：“咳嗽必因之痰飲……外邪入而合之固嗽?！被颊咝笆⒄?，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，飲邪停肺，又咳嗽日久，耗氣傷津，郁久化火，故見咳痰，量多色黃、大便干燥。

2.3 中醫(yī)整體觀指導(dǎo)下囊性纖維化的治療

整體觀認(rèn)為事物與事物以及事物內(nèi)部之間都存在著緊密的聯(lián)系，世界沒有絕對孤立、恒定不變的事物和現(xiàn)象。整體產(chǎn)生、決定并支配著部分，部分由整體分解而成，先有整體，后有部分。而整體的變化是部分變化的表現(xiàn)或結(jié)果，故中醫(yī)整體觀考察人體疾病必須從整體的“病”著手，同時(shí)兼顧部分的“證”。病，反應(yīng)了機(jī)體正邪交爭中病理變化的全過程，本文患者辨病屬內(nèi)傷咳嗽，故以止咳為要。證，是對疾病某一階段機(jī)體反應(yīng)狀態(tài)的病理概括，本文患者辨證屬肺腎氣虛，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，故治以溫肺補(bǔ)腎，降氣化痰。方中干姜、肉桂溫肺化飲，桂枝、白芍、紫蘇葉、甘草發(fā)汗解表、解痙止咳，訶子、紫蘇子、紫菀、白芥子、厚樸降氣化痰，五味子、烏梅、山萸肉、杜仲滋養(yǎng)腎陰，溫補(bǔ)腎陽，茯苓、白術(shù)健脾化濕，生側(cè)柏涼血止血、兼化痰止咳，丹皮清熱涼血，二者與其他溫補(bǔ)藥物配合，溫清并施，佐以郁李仁、荷葉潤腸通便，諸藥同用使肺虛得補(bǔ)、腎虛得養(yǎng)、痰濕得化。同時(shí)結(jié)合舌苔脈象及臨證變化，做出階段性的判斷及干預(yù)，病證結(jié)合，隨證加減，作用明確又變不離宗，則患者諸癥減輕。

經(jīng)絡(luò)是溝通人體內(nèi)外表里的通道，可反應(yīng)證候、抗御病邪?！鹅`樞·經(jīng)脈》篇提出：“經(jīng)脈者，所以決生死，處百病，調(diào)虛實(shí)，不可不通?！睖貪櫺两鹋啾鞠盗型庵委煼?，包括溫潤辛金培本火藥透皮療法和溫潤辛金培本循經(jīng)火熱穴位灸貼療法。融合循經(jīng)及穴位火熱熨療、穴位按壓、經(jīng)穴推拿按摩、中藥外用透皮吸收技術(shù)等傳統(tǒng)特色療法。通過溫?zé)岽碳ず退幬餄B透的共同作用疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、平衡陰陽，使藥物能發(fā)揮全身的治療效果[16]，契合本案肺腎兩虛、痰阻氣逆的核心病機(jī)要點(diǎn)，從而發(fā)揮中醫(yī)外治法治療本病的獨(dú)特優(yōu)勢。

綜上，本案從中醫(yī)整體觀出發(fā)，辨證屬肺腎虧損，痰阻氣逆，本虛標(biāo)實(shí)，且標(biāo)實(shí)源于本虛，故治療關(guān)鍵在于培本，選藥偏于溫補(bǔ)，從恢復(fù)臟腑功能入手，并未直接清熱化痰，重補(bǔ)輕攻，藥力集中。同時(shí)配合溫潤辛金培本系列療法內(nèi)外合治，緊抓核心病機(jī)，則實(shí)邪自解、陰陽得調(diào)，故能改善患者咳嗽咳痰、活動(dòng)耐力差等癥狀，穩(wěn)定病情并有望改善預(yù)后。