張夢(mèng)蕓 張燕 趙鵬 李夢(mèng)醒 盧英豪 王季石

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 血液科，貴州 貴陽(yáng) 550004)

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是治療許多血液系統(tǒng)惡性疾病和各種遺傳代謝紊亂的方法之一。據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)期存活的患者中，繼發(fā)實(shí)體瘤(SSC)的發(fā)病率至少是普通人群預(yù)期發(fā)病率的2倍，移植后存活≥10年的患者中，風(fēng)險(xiǎn)是預(yù)期的8倍以上，并且這種風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的增長(zhǎng)而增加[1]?，F(xiàn)將我院血液科造血干細(xì)胞移植中心2012年2月至2020年8月478例行allo-HSCT后3例患者發(fā)生SSC的臨床資料進(jìn)行分析并相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 一般資料

病例1，患者男，56歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少”于2013年行骨髓等相關(guān)檢查，診斷為AML-M2型，予IA(伊達(dá)比星+阿糖胞苷)方案化療，化療后查骨髓提示原始細(xì)胞占7%，予CAG(阿柔比星+阿糖胞苷+粒細(xì)胞刺激因子)方案序貫化療，化療后復(fù)查結(jié)果為完全緩解，繼續(xù)予IA、CAG、中劑量阿糖胞苷鞏固化療。2013年7月予改良BU/CY方案預(yù)處理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物為骨髓聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞(A型Rh(+)供O型Rh(+))，予以環(huán)孢素A、短程甲氨蝶呤及嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD，移植后11 d粒細(xì)胞植活，14 d血小板植活。2013年12月停環(huán)孢素A?；颊叨啻涡泄撬铏z查均為完全緩解狀態(tài)及完全供者嵌合狀態(tài)。2018年4月23日患者因“反復(fù)便血及腹痛”入院，完善結(jié)腸鏡、腹部CT及下腹部MRI均考慮“直腸癌”，于2018年5月7日行“剖腹探查+直腸癌根治術(shù)+回腸袢式造瘺+腸粘連松解+腸排列”術(shù)，術(shù)后病理回示：直腸癌根治標(biāo)本：(腸)中分化腺癌，隆起型。術(shù)后未予以放、化療及靶向治療。隨訪至今，患者仍無(wú)病生存。

病例2，患者男，43歲，因“乏力查血發(fā)現(xiàn)三系減少”于2012年2月入院，行骨髓等相關(guān)檢查確診為MDS-RAEB-I，2012年5月予改良BU/CY方案預(yù)處理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物為骨髓聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞(O型Rh(+)供B型Rh(+))。予環(huán)孢素A、短程甲氨蝶呤及嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD，移植后12 d粒細(xì)胞植活，13 d血小板植活。2013年8月(移植后14+月)患者因“口腔潰瘍、皮膚皮疹色素沉著”入院，考慮慢性GVHD，予醋酸潑尼松、環(huán)孢素A抑制免疫治療好轉(zhuǎn)。2013年4月停環(huán)孢素A。2018年12月25日，患者因“吞咽梗阻3+月，發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部包塊2+周”入院，予纖維喉鏡下活檢示：(下咽部)鱗狀細(xì)胞癌，確診為下咽鱗癌。患者未治療，出院后5月死亡。

病例3，患者女，48歲，因“乏力1+月”于2017年6月就診我院查血常規(guī)提示三系減少，完善骨髓等相關(guān)檢查診斷為MDS-RAEB-I高危組，予以CAG方案化療后達(dá)完全緩解，2017年10月予改良BU/CY方案預(yù)處理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物為骨髓聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞(O型Rh(+)供O型Rh(+))。予以環(huán)孢素A、短程甲氨蝶呤及嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD，移植后11 d粒細(xì)胞植活，35 d血小板植活，于2018年1月23日復(fù)查骨髓提示：原始細(xì)胞占9%，考慮MDS移植后復(fù)發(fā)，停環(huán)孢素A，予供者淋巴細(xì)胞輸注，并分別于2018年1月25日、2018年3月3日、2018年4月14日予以地西他濱(25 mg d1-5 )方案去甲基化治療，期間患者多次行骨髓檢查提示：完全緩解，完全供者嵌合狀態(tài)。2018年4月患者因“反復(fù)口腔潰瘍及皮疹”就診我院，考慮慢性GVHD，并予以糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素治療后癥狀好轉(zhuǎn)，于2019年4月停環(huán)孢素A。2019年5月患者出現(xiàn)“肩及后頸部疼痛”體查局部壓痛未捫及包塊，完善頸部增強(qiáng)CT提示：右側(cè)頸后深部肌筋膜區(qū)占位，行占位處穿刺活檢，病理結(jié)果回示：惡性間葉性腫瘤，考慮上皮樣血管瘤?；颊呶从柚委?，出院20多天死亡。

2 結(jié) 果

本移植中心自2012年2月至2020年8月收治移植患者中，僅在478例異基因移植患者中觀察到3例SSC的發(fā)生，發(fā)病率約達(dá)0.63%，其中1例繼發(fā)直腸癌，1例繼發(fā)下咽鱗癌，1例繼發(fā)惡性間葉性腫瘤，均為非血液系統(tǒng)實(shí)體瘤，其中2例由于預(yù)后差，未治療，短期內(nèi)死亡，1例至今仍無(wú)病生存。

3 討 論

根據(jù)國(guó)際移植登記組(IBMTR)分析1964～1996年28 884例allo-HSCT患者研究顯示，SSC的發(fā)生率約占0.56%，影響患者的生存率及遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。(1)危險(xiǎn)因素及可能機(jī)制：移植后發(fā)生SSC的可能危險(xiǎn)因素有：初始診斷，供受者HLA配型程度，由放化療等預(yù)處理方案導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用及長(zhǎng)期免疫缺陷，慢性GVHD，用于預(yù)防和治療GVHD的免疫抑制藥物如麥考酚酯、甲氨蝶呤、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素或他克莫司)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等，感染(EB病毒，丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒)[2-3]。根據(jù)造血干細(xì)胞的來(lái)源可以分為骨髓、外周血及臍血干細(xì)胞。與骨髓干細(xì)胞相比，外周血干細(xì)胞能更快的造血重建，然而卻含有更多的T細(xì)胞，這增加了慢性GVHD的發(fā)病率[4]，慢性GVHD是所有繼發(fā)實(shí)體瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要長(zhǎng)期免疫抑制治療的患者尤甚[5]。有研究顯示，嚴(yán)重的慢性GVHD及其長(zhǎng)期GVHD治療(硫唑嘌呤的使用，特別是與環(huán)孢素和類固醇聯(lián)合使用時(shí))增加鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)[6]。本文3例患者移植類型均為同胞HLA全相合骨髓聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞移植，從確診至移植時(shí)間均未超過(guò)半年。但2例患者移植后出現(xiàn)慢性GVHD，這延長(zhǎng)了免疫抑制劑(環(huán)孢素)治療時(shí)間，增加了患者發(fā)生SSC的風(fēng)險(xiǎn)，可能與環(huán)孢素A通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-2((IL-2)的表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1((TGF-1)、IL-6及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)[7]。有資料表明，移植前化療藥物的類型與繼發(fā)性腫瘤發(fā)生概率相關(guān)，在研究的相關(guān)化療藥物中，以蒽環(huán)類藥物最為明顯[8]，病例1及病例3移植前均使用了蒽環(huán)類藥物化療，這可能增加了患者發(fā)生繼發(fā)實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)。全身照射(TBI)增加了非鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，特別是乳腺癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、骨/結(jié)締組織和腦肉瘤風(fēng)險(xiǎn)[8]?？赡芘cTBI引起的DNA雙鏈斷裂和DNA修復(fù)缺失導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性相關(guān)。本文觀察到的發(fā)生繼發(fā)性實(shí)體瘤的患者中均未采用TBI，故未觀察到與既往文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道結(jié)果。對(duì)接受Bu/Cy作為預(yù)處理方案的研究顯示，尤其是移植前有吸煙史的患者，發(fā)生肺癌風(fēng)險(xiǎn)性的增加[9]。實(shí)體癌的風(fēng)險(xiǎn)也因原發(fā)疾病的不同而不同，并且在急性白血病患者中風(fēng)險(xiǎn)最高[9]，但在本文中觀察到發(fā)生SSC有2例為MDS，僅1例為AML患者，可能與收集的病例數(shù)較少及是否發(fā)生慢性GVHD有關(guān)。(2)預(yù)后差異：有大型研究顯示：allo-HSCT后SSC的預(yù)后主要取決于腫瘤的類型[10]。甲狀腺癌、宮頸癌、前列腺癌和乳腺癌以及黑色素瘤預(yù)后較好，平均生存期為10年或更長(zhǎng)。肉瘤、腎癌、口咽癌、膀胱癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的中位生存期超過(guò)1年但短于10年。胃癌、顱內(nèi)腫瘤、食管癌、肝膽癌、肺癌和胰腺癌預(yù)后較差，中位生存期為1年或更少。(3)預(yù)防與隨訪：對(duì)于持續(xù)GVHD、長(zhǎng)期需要使用免疫抑制劑的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)及隨訪，有利于在早期和潛在的可治愈階段發(fā)現(xiàn)這些腫瘤。作好GVHD的防治，避免免疫抑制劑的前期使用，也是降低SCC的方法之一。

綜上，異基因造血干細(xì)胞移植后繼發(fā)實(shí)體瘤的發(fā)生率低，仍需大量相關(guān)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)其相關(guān)危險(xiǎn)因素及針對(duì)其相關(guān)危險(xiǎn)因素制定合適的預(yù)防及治療策略，降低SSC的發(fā)生，提高患者生存率及遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。