中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化研究進(jìn)展

周 磊 艾 望 嚴(yán)晶晶

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明的、進(jìn)行性加重的、致死性的慢性間質(zhì)性肺疾病[1, 2]。該病好發(fā)于中老年人群，全球每10萬人中就有超60人患病[3]。早期以彌漫性肺泡炎為主, 晚期出現(xiàn)大量成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積, 從而導(dǎo)致肺間質(zhì)的廣泛纖維化，臨床表現(xiàn)為逐漸加重的呼吸困難和肺功能不可逆性下降[4, 5]。患者最后多死于呼吸衰竭和心力衰竭，5年生存率低于50%[6]。

由于IPF的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，至今還沒有一種特效藥物可以明顯逆轉(zhuǎn)IPF，積極尋找新的治療方法具有重要臨床意義。目前常用的治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物和抗纖維化制劑的單用或合用，但這些藥物療效欠佳，且均有較大不良作用，長期使用可誘發(fā)多種并發(fā)癥[7, 8]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的藥物開發(fā)，仍然多局限于“單靶點(diǎn)—單分子藥物”的模式，對于IPF這樣機(jī)制復(fù)雜的疾病效果往往欠佳。中藥治療IPF具有多靶點(diǎn)效應(yīng)、毒副作用小、提高生活質(zhì)量、無明顯藥物依賴性、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，具有較大開發(fā)潛力[9, 10]。

1 中醫(yī)對IPF病因病機(jī)認(rèn)識

中醫(yī)將IPF歸屬于“肺痹”“肺痿”等范疇。古代文獻(xiàn)中對肺痹的認(rèn)識尊崇《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“五臟痹”的理論，主要證候特點(diǎn)為肺氣閉阻，如“肺痹者，煩滿喘而嘔”“淫氣喘息，痹聚在肺”等；對肺痿的認(rèn)識基于《金匱要略》的專篇論述，提出肺痿乃肺胃氣陰兩虛、虛火灼肺、肺氣痿弱不振而發(fā)病，抑或肺中虛冷，中焦不得溫養(yǎng)而發(fā)痿[8, 11]?，F(xiàn)代醫(yī)家從臨床經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，對IPF的病因病機(jī)提出了許多新的見解。

1.1 氣虛血瘀田麗等[12]、楊昆等[13]等認(rèn)為氣虛血瘀為IPF基本病機(jī)，肺氣虧虛是此病發(fā)生的關(guān)鍵起始病機(jī)，血瘀為貫徹此病始終的重要病理因素。初期以肺氣虛為主,繼傳脾腎，肺脾腎三臟氣虛，功能失調(diào)，發(fā)而為咳、為痰、為喘；中晚期則由氣及血, 氣虛不足以推血,血運(yùn)不暢, 滯而留瘀,瘀滯肺痹,廢而為痿[14]，正如葉天士《臨證指南醫(yī)案》所說:“凡氣既久阻, 血亦應(yīng)病, 循行之脈絡(luò)自痹”。

1.2 正虛絡(luò)瘀鄭煒東等[15]、張雪婷[16]等認(rèn)為正虛絡(luò)瘀為IPF的基本病機(jī),如《臨證指南醫(yī)案》中所言:“初為氣結(jié)在經(jīng), 久則血傷入絡(luò)……百日久恙, 血絡(luò)必傷”。正虛,是指在IPF發(fā)生發(fā)展過程中,由于內(nèi)外因出現(xiàn)的肺腎陰虛、肺胃陰虛、肺脾氣虛、肺絡(luò)虧虛的病機(jī)總括, 以肺陰虧虛為本, 肺絡(luò)虧虛為樞；絡(luò)瘀,是指在肺虛的基礎(chǔ)上, 陰虛內(nèi)熱，煎熬津血, 為痰為瘀，或氣虛陽虛, 血運(yùn)無力, 津失氣化布散, 亦為痰為瘀，痰瘀伏絡(luò),互結(jié)為毒，久成痼疾[17，18]。

1.3 陰虛肺燥劉曉等[19]、于睿智等[20]等認(rèn)為陰虛肺燥為IPF的基本病機(jī)，如《石室秘錄》指出:“肺金之氣一燥, 即有意外之虞, 若不急治, 必變?yōu)榉勿?、肺癰等癥”。 陰虛肺燥的基本特點(diǎn)為津液損傷，凡外感、煙毒、輻射熱毒、肺之舊疾等, 均可損耗肺之氣陰，虛熱內(nèi)生，煎灼津液，燥毒內(nèi)生而滯澀肺絡(luò)為痰瘀,痰濁、瘀血、燥毒等病理產(chǎn)物結(jié)于肺絡(luò)肺葉, 肺絡(luò)閉阻失用。

各醫(yī)家對IPF的病因病機(jī)認(rèn)識各有千秋，但總不離虛、熱、毒、痰、瘀。筆者認(rèn)為IPF為虛實(shí)夾雜之證，可因?qū)嵵绿?，由急性期的熱、毒、痰、瘀等為主的?shí)證發(fā)展至慢性遷延期的肺腎兩虛；亦可因?qū)嵵绿?，因先天稟賦不足或后天失養(yǎng)或肺有舊疾, 引起肺氣虧虛，久病入絡(luò)而內(nèi)生熱毒痰瘀，最終形成絡(luò)脈或瘀、或痹、或滯的病機(jī)格局，肺絡(luò)不仁, 無以繼用[21]。

2 中藥復(fù)方治療IPF

2.1 補(bǔ)氣活血類Meta分析顯示補(bǔ)氣活血類中藥治療肺纖維化在提高臨床有效率、提高6 WMD、延緩DLCO下降、改善肺功能(FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療[22, 23]。補(bǔ)陽還五湯由王清任所創(chuàng)，全方通補(bǔ)兼施，使氣旺血行，是補(bǔ)氣活血法的代表方。高衛(wèi)星[24]將50例IPF患者隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，對照組給予潑尼松治療,試驗(yàn)組給予補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合潑尼松治療,持續(xù)治療6個(gè)月后試驗(yàn)組在病變吸收率、總有效率方面明顯高于對照組, TNF-α、IL-1β水平、不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組降低。另有研究者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯含藥血清可抑制成纖維細(xì)胞中TGF-β1及其基因的過度表達(dá)，且曾一定的量效關(guān)系[25]。楊善軍等[26]自擬補(bǔ)肺祛瘀方治療70例IPF患者，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺祛瘀方在改善患者肺功能指標(biāo)、癥狀積分、動(dòng)脈血?dú)夥矫婢鶅?yōu)于單用西藥組。

2.2 補(bǔ)虛通絡(luò)類呂曉東教授從事IPF研究多年, 認(rèn)為此病病性在于本虛標(biāo)實(shí), 本為肺腎氣陰兩虛, 標(biāo)為血瘀肺絡(luò), 治療當(dāng)以“通補(bǔ)絡(luò)脈法”為總治療原則[27, 28]。參七蟲草膠囊由西洋參、參三七、冬蟲夏草3味藥物按照1∶1∶1的比例組成,方中西洋參益氣養(yǎng)陰, 冬蟲夏草補(bǔ)肺益腎, 三七化瘀通絡(luò)，臨床治療IPF時(shí)對肺功能、免疫蛋白、血液流變等指標(biāo)改善明顯[29, 30]。蘇鳳哲等[31]認(rèn)為肺纖維化補(bǔ)虛應(yīng)側(cè)重于補(bǔ)腎，活血應(yīng)以通脈絡(luò)為主，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎通絡(luò)方可能通過調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性肺纖維化大鼠肺組織CTGF表達(dá)，抑制肺纖維化。楊麗等[32]根據(jù)“辛以通絡(luò)”“蟲以通絡(luò)”“絡(luò)虛通補(bǔ)”的用藥原則, 研制出中藥復(fù)方參龍煎劑(黃芪、北沙參、熟地黃、廣地龍、當(dāng)歸、川芎、甘草等)，并經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)通過復(fù)方參龍煎劑可抑制血清中IL-4表達(dá), 促進(jìn)IFN-γ表達(dá), 調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡, 以達(dá)到抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用, 從而治療IPF。

2.3 益氣養(yǎng)陰類多項(xiàng)臨床研究表明益氣養(yǎng)陰法治療IPF可改善患者臨床癥狀, 提高患者的生活質(zhì)量, 增加患者運(yùn)動(dòng)耐量, 部分改善肺功能[33-35]。麥門冬方出自《傷寒雜病論》，是益氣養(yǎng)陰法的代表方。有報(bào)道稱對IPF患者實(shí)施麥門冬湯聯(lián)合吡非尼酮治療，患者FVC、FEV1/ FVC均有明顯增高, 反映肺纖維化病變程度的血清標(biāo)志物HA、LN、PCⅢ水平均有下降[36]。韓正貴等[37]運(yùn)用屏風(fēng)生脈散(玉屏風(fēng)散和生脈散)聯(lián)合潑尼松治療94例IPF患者，發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)組患者呼吸困難評分，肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+改善情況均明顯優(yōu)于單純激素組。博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰益氣合劑能夠抑制TGF-β/Smad信號通路，下調(diào)TGF-β1、Smad3基因表達(dá)、上調(diào)Smad7基因表達(dá),減輕肺纖維化程度[38]。

3 中藥提取物治療IPF

3.1 川芎提取物川芎“辛香走竄而行氣,活血祛瘀以止血,上行頭目而祛風(fēng),下入血海以調(diào)經(jīng),并外徹皮毛,旁通四肢,為血中之氣藥”(《本草匯言》),具有活血化瘀、行氣散結(jié)的功效。川芎嗪是川芎的提取物之一,為酰胺類生物堿，廣泛應(yīng)用于心腦血管、腫瘤、血液、婦科等疾病[39]。有報(bào)道稱川芎嗪可通過抑制Shh信號通路，進(jìn)而抑制EMT，減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型的肺泡炎癥及肺纖維化程度[40]。劉勇[41]采用川芎嗪聯(lián)合霧化吸入布地奈德治療IPF患者70例，患者呼吸困難評分、肺功能、血?dú)夥治鲆约癏RCT肺部主要征象評分均較治療前明顯改善。

3.2 銀杏葉提取物關(guān)于銀杏葉的敘述最早可見于《本草綱目》中:“銀杏入肺經(jīng)、益肺氣、定哮喘、縮小便”。 銀杏葉提取物是銀杏葉片中提取的一種化合物，通過改善氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、調(diào)控MMP-9/TIMP-1系統(tǒng)平衡等多種機(jī)制發(fā)揮抗纖維化作用[42]。潘勇軍等[43]利用銀杏葉提取物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IPF，可顯著改善患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)及肺功能, 這可能與降低血清TGF-β1、IL-13、MDA水平, 提高SOD活性有關(guān)。

3.3 黃芩提取物中藥黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效。黃芩苷是從黃芩中提取的一類黃酮類化合物,研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以明顯抑制肺泡組織的破壞及組織纖維化增生,機(jī)制可能與調(diào)控TGF-β1/Smad信號通路, 緩解免疫應(yīng)答所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和膠原的沉積相關(guān)[44, 45]。也有學(xué)者將補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合黃芩素治療肺纖維化大鼠模型，發(fā)現(xiàn)可通過降低HMGB1的上路介導(dǎo)因子TNF-α、IL-1的表達(dá),或直接作用于HMGB1,從而提高RAGE的表達(dá),達(dá)到減少免疫損傷及炎性反應(yīng)的目的,延緩肺纖維化的發(fā)生及發(fā)展[46]。

4 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)藥防治IPF具有獨(dú)特優(yōu)勢，但目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多集中于動(dòng)物研究,臨床研究匱乏,檢測標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,陽性對照藥物較單一，仍有待中醫(yī)工作者進(jìn)一步努力探索，通過更大樣本的、更為合理的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證[47]。