梁杏杏，劉智斌，王 斌

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046）

帕金森病作為一種老年神經(jīng)退行性疾病，其致病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未有明確定論，抑郁作為帕金森病患者極為突出的非運(yùn)動(dòng)癥狀，約50%的帕金森（PD）病人會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀，稱為帕金森抑郁（PDD）。帕金森抑郁可降低帕金森患者的治療效果、生活質(zhì)量，影響患者的認(rèn)知能力，社會(huì)交流能力，同時(shí)增加帕金森患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。目前主要以藥物治療為主，雖療效肯定，但也具有一定的不良反應(yīng)。針刺治療作為一種輔助代藥物治療手段，可以減少長(zhǎng)期使用藥物對(duì)人體的刺激。本文通過(guò)對(duì)針刺治療帕金森抑郁的作用機(jī)制分析，探索中西結(jié)合取穴思路，以指導(dǎo)臨床提高療效。

1 針刺治療帕金森抑郁的機(jī)制

1.1 平衡腸道菌群 腸道菌群可以通過(guò)菌－腸－腦軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)，參與調(diào)控神經(jīng)炎癥以及消化道反應(yīng)，是大腸和大腦雙向信息交流的重要參與者。帕金森抑郁、腸道菌群、針刺治療三者間存在著密切的相關(guān)性[1]，在帕金森抑郁發(fā)病過(guò)程中，腸道神經(jīng)組織是最早、最容易受核蛋白病理影響的結(jié)構(gòu)。有研究[2]發(fā)現(xiàn)，給予乳酸桿菌可以明顯改善因?yàn)閴毫Χ鸬囊钟粜∈蟮男袨楣δ埽硗庖豁?xiàng)對(duì)于腸道菌群的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道的有益菌群可以緩解負(fù)面情緒，減輕抑郁癥狀[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森伴抑郁患者有腸道菌群失衡的表現(xiàn)，并且部分單純帕金森病或者單純抑郁癥患者也有腸道菌群紊亂的表現(xiàn)，這說(shuō)明不管是單純帕金森、單純抑郁癥或者是帕金森伴發(fā)抑郁都與腸道菌群失衡有關(guān)聯(lián)。侯天舒等[4]用電針刺激潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的“天樞”“足三里”“上巨虛”等腧穴后發(fā)現(xiàn)，電針后功能性消化不良大鼠的腸道菌群豐度值和多樣性數(shù)值較治療前明顯升高，腸道菌群中益生菌（乳酸桿菌和毛螺科菌）含量升高，革蘭氏陽(yáng)性菌（雙酶梭菌）含量減低。陸軍偉[5]基于腦腸軸理論研究針刺治療抑郁癥，針刺天樞、關(guān)元、曲池、足三里、上巨虛、百會(huì)，除百會(huì)外，治療方向都以調(diào)腸為主，雖與傳統(tǒng)疏肝解郁、調(diào)節(jié)情志治法不同，但其治療作用較好。鄭之俊等[6]基于腦腸軸理論針刺帕金森模型大鼠的雙側(cè)“天樞”“大腸俞”和雙側(cè)“上巨虛”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺調(diào)腸可以減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而起到治療帕金森的作用。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究表明，針刺通過(guò)刺激相應(yīng)穴位，對(duì)腸道菌群失衡有調(diào)整作用，能豐富腸道菌群的種類并且增加益生菌群的數(shù)量，減少腸道中致病菌的數(shù)量，進(jìn)而優(yōu)化腸道內(nèi)環(huán)境，通過(guò)菌－腸－腦軸系統(tǒng)上行健腦，從而延緩神經(jīng)退行性病變，起到治療帕金森抑郁的作用。

1.2 刺激多巴胺（DA）分泌、減少多巴胺凋亡 多巴胺是腦內(nèi)重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可以調(diào)節(jié)人體運(yùn)動(dòng)、影響注意力、傳達(dá)愉悅、興奮等情感感覺(jué)信息，現(xiàn)代研究表明，帕金森病與神經(jīng)細(xì)胞退化變性疾病、黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺分泌不足有關(guān)，也有研究認(rèn)為，多巴胺在情感障礙發(fā)病中扮演著重要角色，如減少兒茶酚胺類含量的藥物利血平可引發(fā)抑郁，而增加多巴胺含量的藥物如安非他酮可減輕抑郁癥狀，而且多巴胺激動(dòng)劑也在帕金森病患者中起到抗抑郁作用，由此推出帕金森病伴抑郁是與多巴胺能系統(tǒng)密切相關(guān)的。現(xiàn)代針灸研究表明，針刺可以使機(jī)體抗氧化的能力增強(qiáng)，使多巴胺能神經(jīng)元變性的可能性降低[7]。針刺對(duì)機(jī)體中樞和外周的多巴胺能神經(jīng)元及其受體表達(dá)可以產(chǎn)生顯著影響，刺激腧穴能夠改善多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)，減輕多巴胺能神經(jīng)元的消亡[8]；頭針刺激帕金森病小鼠頭部舞蹈震顫控制區(qū)，可減少中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的消亡；Seung-Nam Kim 等[9]針刺研究發(fā)現(xiàn)，針刺腧穴后可以顯著提高用神經(jīng)毒素MPTP誘導(dǎo)的帕金森動(dòng)物模型大腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的水平。針刺帕金森病患者的陽(yáng)陵泉、足三里、內(nèi)關(guān)等腧穴，患者腦脊液中的多巴胺含量會(huì)升高、去甲腎上腺素含量會(huì)降低[10]。雖然目前沒(méi)有針刺治療帕金森抑郁的動(dòng)物研究，但根據(jù)目前對(duì)于帕金森抑郁及多巴胺的研究推斷，針刺可以通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺，來(lái)改善帕金森病的抑郁癥狀。

1.3 調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）代謝水平 研究表明，帕金森病人抑郁等情緒障礙的出現(xiàn)與 5-HT的代謝有關(guān)。抑郁癥患者的血液和腦脊液里5-羥色胺的最終代謝產(chǎn)物 5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）的濃度相對(duì)較低[11]，同時(shí)應(yīng)用5-HT 拮抗劑能有效治療帕金森抑郁，提示帕金森抑郁與5-HT的代謝異常有關(guān)。正常生理作用下，5-羥色胺可以抑制紋狀體多巴胺的釋放，使帕金森病人紋狀體的多巴胺活性降低，5-HT釋放減少，從而參與抑郁癥狀的發(fā)生，帕金森抑郁發(fā)病與 5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的功能失調(diào)有關(guān)[12]，這說(shuō)明，5-羥色胺對(duì)多巴胺的反饋?zhàn)饔脵C(jī)制也很可能是帕金森抑郁 的一個(gè)致病原因。丁寧等[13]采用針刺百會(huì)、大椎治療不可預(yù)知的慢性溫和型應(yīng)激抑郁大鼠，與氟西汀組、艾灸組比較，治療3周后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺可以降低5-HT的分解代謝水平。許藝元等[14]通過(guò)免疫組織化學(xué)法對(duì)比電針和藥物對(duì)抑郁模型大鼠海馬內(nèi) BDNF及 5-TH 的表達(dá)干預(yù)，結(jié)果電針刺激組中BDNF與5-HT的表達(dá)都高于藥物組。樊凌的研究[15]表明，針刺亦可以提高5-HT、NE和BDNF的含量。

1.4 提高去甲腎上腺素（NE）水平 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元參與基底部的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)，與基底部的神經(jīng)遞質(zhì)存在功能作用和解剖上的復(fù)雜聯(lián)系，除了影響5-HT的代謝外，還會(huì)導(dǎo)致去甲腎上腺素系統(tǒng)的異常。因此，去甲腎上腺素分泌的減少也常被認(rèn)為是帕金森患者產(chǎn)生抑郁表現(xiàn)的重要原因之一。NE分泌明顯減少會(huì)導(dǎo)致人的注意力、記憶力和認(rèn)知能力下降，由于帕金森患者藍(lán)斑和中縫核中色素神經(jīng)元顯著丟失，其5-HT和NE的分泌也隨之減少，所以易導(dǎo)致帕金森患者出現(xiàn)精神抑郁表現(xiàn)。有報(bào)道[16]指出，帕金森抑郁與大腦邊緣系統(tǒng)的DA和NE的減少以及功能異常有關(guān)，手針組及電針組血漿中NE含量明顯降低，且電針組和普通針刺組相比血液中去甲腎上腺素含量降低更顯著。陸征宇等[17]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，針?biāo)幉⒂每梢蕴岣呒y狀體中減少的NE、DA、和5-HT含量。針刺對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用可能通過(guò)提高5-HT、NE和BDNF的含量，減少多巴胺神經(jīng)細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)，這也可能是針刺治療帕金森抑郁病人發(fā)揮抗抑郁作用的主要機(jī)制之一[16]。

1.5 刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）與帕金森和抑郁癥的發(fā)病發(fā)展有一定的聯(lián)系，BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在的生長(zhǎng)因子，對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的存活起重要作用，可以通過(guò)刺激 PI3K/Akt 信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元的增殖、分化、生長(zhǎng)，從而對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的存活起到保護(hù)作用[18]。RICCI等[19]證實(shí)，與健康人群進(jìn)行比較，帕金森抑郁患者血液中BDNF 濃度相對(duì)減少，但是抗抑郁治療后，患者機(jī)體內(nèi)該數(shù)值可以達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)。宋蕙杉等[20]觀察針刺對(duì)帕金森抑郁大鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于模型組，針刺組的帕金森伴抑郁樣行為有明顯改善，同時(shí)腦組織 BDNF 的表達(dá)及血清 BDNF 水平明顯升高，這說(shuō)明針刺可以改善帕金森伴抑郁樣行為，并能提高其腦組織及血清 BDNF 的表達(dá)水平，從而發(fā)揮治療作用。

1.6 調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 早前，Charlett A等實(shí)驗(yàn)研究表明，帕金森病患者的下丘腦－垂體－腎上腺軸（HPA軸）處于過(guò)度興奮水平[21]。在抑郁的許多致病機(jī)制中，多數(shù)研究者認(rèn)為抑郁的發(fā)生或許與機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中最重要的組成部分HPA 軸的負(fù)反饋機(jī)制紊亂相關(guān)[22]。在帕金森病人中，糖皮質(zhì)激素（GC）水平越高，統(tǒng)一帕金森綜合評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)分越低，患者也更容易有抑郁傾向[23]。研究發(fā)現(xiàn)，GC量過(guò)多，就會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)不良，加速帕金森病程[24]。同時(shí)HPA軸在抑郁的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演者十分關(guān)鍵的角色。史榕荇等[25]采用不同的2組腧穴干預(yù)抑郁模型大鼠，觀察大鼠 HPA 軸相關(guān)因子和BDNF的變化，治療后，針刺組大鼠海馬5-HT、BDNF水平較模型組升高，腎上腺皮質(zhì)醇（CORT）含量較模型組明顯下降，通過(guò)調(diào)控 HPA 軸改善抑郁。徐世芬等[26]用針刺干預(yù)抑郁模型大鼠，選取百會(huì)、心俞、肝俞，治療21 d 后，觀察其腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的變化，結(jié)果針刺組抑郁模型大鼠的BDNF 和 NGF的正常細(xì)胞數(shù)明顯增多，提示針刺可以通過(guò)調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)帕金森抑郁起到治療作用。

1.7 緩解炎癥反應(yīng) 越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物在帕金森中明顯升高，促炎細(xì)胞因子可作為帕金森的測(cè)量指標(biāo)。在大腦炎癥介質(zhì)水平改變的帕金森患者中，神經(jīng)炎癥與小膠質(zhì)細(xì)胞異常活化有關(guān)。Qin 等[27]綜合分析結(jié)果顯示，帕金森患者的外周血 IL-6，TNF，IL-1β，IL-2，IL-10 濃度升高，這一發(fā)現(xiàn)提供了 帕金森 伴發(fā)炎性反應(yīng)的臨床證據(jù)。此外，炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為是可以導(dǎo)致抑郁癥狀出現(xiàn)的相關(guān)原因[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，針刺能激動(dòng)HPA系統(tǒng)，促進(jìn)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，從而達(dá)到抗炎目的[29]。Liu Yi等[30]觀察應(yīng)用針?biāo)幗Y(jié)合治療抑郁癥，結(jié)果顯示針刺組抗炎因子 IL-4、IL-10 的含量明顯高于藥物組，而且其抑郁評(píng)分明顯降低。帕金森病和抑郁癥都與炎癥反應(yīng)相關(guān)，而針刺能夠通過(guò)多種途徑作用于炎癥介質(zhì)達(dá)到抗炎目的，這說(shuō)明針刺或許可以通過(guò)調(diào)控患者的炎癥介質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)帕金森抑郁的治療作用。

1.8 改善睡眠障礙 帕金森病患者的睡眠障礙也會(huì)增加其抑郁傾向，睡眠質(zhì)量較差的帕金森患者伴發(fā)抑郁的可能性更高。應(yīng)用序貫療法治療抑郁的研究中發(fā)現(xiàn)，在抑郁人群中，不寐的發(fā)病率可高達(dá)84.7% 。失眠與抑郁密切相關(guān)，盡管迄今為止，失眠與抑郁之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)，但失眠已成為抑郁癥致殘的重要原因[31]。失眠作為針刺治療的優(yōu)勢(shì)病種，有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，針刺可以改善帕金森患者影響睡眠的運(yùn)動(dòng)癥狀，如不安腿綜合征，可以提高睡眠質(zhì)量，從而緩解抑郁癥狀，減少帕金森患者抑郁的發(fā)生。

2 取穴思路探析

2.1 按解剖生理就近取穴 作為神經(jīng)退行性病變，帕金森抑郁的致病機(jī)制如多巴胺、5-HT和NE的分泌、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等與大腦中樞神經(jīng)功能密切相關(guān)，根據(jù)神經(jīng)生理解剖理論，針刺頭部腧穴，可內(nèi)應(yīng)靜息態(tài)大腦功能網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)該網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的功能。此外，針刺頭部腧穴還可以提高大腦供血量，改善大腦的血液循環(huán)，從而起到治療作用。焦氏頭針療法根據(jù)生理解剖理論，以大腦皮層的功能部位在頭皮上的投影來(lái)定義其刺激區(qū)：在患者頭皮相應(yīng)的刺激區(qū)域用針刺刺激，在帕金森的臨床治療中取得了可觀的療效。1996年，根據(jù)解剖部位，由雙側(cè)風(fēng)池、完骨、天柱以及啞門組成的“顱底七穴”首次被提出，顱底七穴，位于顱底，可直達(dá)病所，應(yīng)用于帕金森抑郁的治療。莊禮興教授“調(diào)神針?lè)ā迸R床治療帕金森抑郁也是以頭部腧穴百會(huì)、四神聰、印堂以及神庭為主，在臨床上行之有效[32]。

2.2 調(diào)腸健腦 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腦腸軸”理論認(rèn)為，腸道菌群失調(diào)與帕金森抑郁患者大腦中的病理改變互為因果，腸道癥狀屬帕金森的前驅(qū)癥狀之一，通過(guò)針刺“調(diào)腸”不只是治療帕金森抑郁，對(duì)于其前驅(qū)預(yù)防和病程控制更是意義重大，天樞、足三里和上巨虛等胃經(jīng)腧穴可改善腸道菌群的多樣性，增加有益菌群的含量，調(diào)節(jié)帕金森抑郁患者胃腸功能，通過(guò)“腦腸軸”上行途徑調(diào)節(jié)腦功能，即“調(diào)胃腸以健腦”。

2.3 神經(jīng)節(jié)段支配理論 神經(jīng)節(jié)段支配理論認(rèn)為具有“單元穴”屬性的天樞和具有“集元穴”屬性的上巨虛可共同調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）功能，ENS 功能正常則神經(jīng)元功能、神經(jīng)遞質(zhì)分泌正常，從而促進(jìn)腸道功能恢復(fù)正常和腸道菌群保持穩(wěn)態(tài)[33]。此外，根據(jù)神經(jīng)節(jié)段支配理論，C2支配枕部皮膚和頭部運(yùn)動(dòng)肌群，T10支配臍平面，據(jù)此針刺也可選取C2夾脊穴和T10夾脊穴，調(diào)節(jié)腦腸軸。

3 小結(jié)

帕金森抑郁目前的臨床針刺治療主要以中醫(yī)基礎(chǔ)理論和針灸學(xué)理論為指導(dǎo)，參考中醫(yī)學(xué)顫證和郁癥的合病范疇來(lái)取穴。顫證以虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)、神機(jī)失司或痰熱風(fēng)動(dòng)、上擾腦神為病機(jī)，治以柔肝息風(fēng)、寧神定顫，選取四神聰、百會(huì)、風(fēng)池、合谷、曲池、太沖、陽(yáng)陵泉為主穴；郁癥以氣機(jī)阻滯、臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)為病機(jī)，治以調(diào)神疏肝、理氣解郁，選取百會(huì)、印堂、神門、太沖、內(nèi)關(guān)、膻中為主穴；中醫(yī)通過(guò)陰陽(yáng)五行，臟腑氣血來(lái)辨證取穴，傳統(tǒng)針灸學(xué)的這種聯(lián)系觀雖然重視整體觀念，以整體觀為基礎(chǔ)，但缺乏對(duì)局部、對(duì)子系統(tǒng)的精細(xì)認(rèn)識(shí)，因此現(xiàn)代針灸需借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的機(jī)制研究，進(jìn)一步明確針灸機(jī)理，明確相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制，另一方面也可以結(jié)合中醫(yī)理論創(chuàng)新診療思路及取穴思路，臨證時(shí)不必局限于針灸治療顫證和郁癥的治法和選穴，應(yīng)結(jié)合針刺治療帕金森抑郁的機(jī)制，在原有理論取穴的基礎(chǔ)上，根據(jù)神經(jīng)生物學(xué)理論、心理學(xué)理論、中醫(yī)基礎(chǔ)理論、經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)選穴，選擇配穴應(yīng)注意調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)腸健腦，按照解剖部位就近取穴，刺激多巴胺分泌，減少多巴胺神經(jīng)元的凋亡、調(diào)節(jié)5-HT的代謝水平、提高去甲腎上腺素（NE）水平、刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、緩解炎癥反應(yīng)、改善睡眠障礙。

目前，帕金森抑郁的致病機(jī)制仍不明確，但是已經(jīng)能夠證明帕金森抑郁與多種因素有關(guān)，針刺可通過(guò)調(diào)節(jié)這些因素治療帕金森抑郁，但是不同腧穴作用特點(diǎn)不同，未來(lái)研究或許可以致力于對(duì)特定腧穴的研究，觀察針刺不同腧穴對(duì)致病機(jī)制的調(diào)節(jié)作用，明確腧穴的作用機(jī)制，以尋找更優(yōu)的取穴治療方案，從而提高療效。