任魯光

(山東省廣饒縣花官中心衛(wèi)生院 山東 廣饒 257343)

肝臟是機(jī)體代謝藥物必不可少的器官，藥物進(jìn)入人體一般都要在肝臟經(jīng)肝臟藥物代謝酶的催化進(jìn)行代謝。藥物性肝損害是用藥過(guò)程中，藥物或其代謝產(chǎn)物所致的肝臟受損，或是臟器因?qū)λ幬锖推浯x產(chǎn)物免疫過(guò)敏而產(chǎn)生的疾病。近年來(lái)，藥物性肝損害的報(bào)道逐漸增多，其占比在藥物不良反應(yīng)中能達(dá)到10%至15%[1]，已成為影響患者身體健康的嚴(yán)重因素。藥物性肝損傷的發(fā)病群體無(wú)特殊要求，既能發(fā)生在以往無(wú)肝病史得到健康人群中，也可發(fā)生在原來(lái)就有嚴(yán)重肝病史的病人。因此，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)工作者，特別是基層醫(yī)務(wù)人員及廣大患者的重視，防止或減少藥源性肝損害的發(fā)生。

1 藥源性肝損害的臨床表現(xiàn)

藥源性肝受損具有多種多樣的臨床表現(xiàn)，常常被患者的基礎(chǔ)疾病所掩蓋。根據(jù)臨床特征表現(xiàn)可分為兩類，一是慢性肝損傷，一是急性肝損傷。

1.1 急性藥物性肝損害 藥物引起的肝損害病程一般在3個(gè)月以內(nèi)，膽汁淤積型病程較長(zhǎng)，可超過(guò)一年。急性藥物性肝損害約占藥物性肝損害的90%，其類型可分為以下幾類，即膽汁淤積型、肝細(xì)胞型和混合型[2]。 ①肝細(xì)胞型：很多藥物引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害與急性病毒性肝炎彌漫性肝損傷類似，常有乏力、厭食、惡心、上腹不適、尿色變深、黃疸、肝臟腫大及血清轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。②膽汁淤積型：?jiǎn)渭冇倌懶捅憩F(xiàn)為肝內(nèi)阻塞性黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后黃疸可消退，預(yù)后較好。③混合型：臨床上兼有上述兩種肝損害的臨床表現(xiàn)。三種類型實(shí)驗(yàn)室檢查標(biāo)準(zhǔn)：膽汁淤積型：相比正常值，ALP升高情況能達(dá)到2倍，ALT正常或ALT/ALP未超過(guò)2；肝細(xì)胞型，相比正常值，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高情況能達(dá)到2倍，堿性磷酸酶(ALP)正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值不低于5；混合型，ALT和ALP同時(shí)升高，其中ALT須大于正常值2倍，ALT/ALP大致在2～5。

1.2 慢性藥物性肝損害 藥物性肝損害病程在6個(gè)月以上或再次引起的肝損害，約占藥物性肝損害的10%左右?？煞譃橐韵骂愋停?①慢性肝炎型： 臨床表現(xiàn)與慢性肝炎相似，上腹飽脹、納差、乏力、厭油膩性食物，嚴(yán)重者可有鞏膜黃染、肝脾腫大、轉(zhuǎn)氨酶和丙種球蛋白升高等癥狀。②慢性肝內(nèi)淤膽型：有梗阻性黃疸、皮膚粘膜瘙癢、小便色深、大便染色淺、甚或白陶土色、肝脾腫大等癥狀。③蓄積型：有些藥物可引起肝脾內(nèi)高度磷脂沉著。血沉增快，甘油三酯、血清膽固醇及磷脂增高，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。④腫瘤型：有些藥物可誘發(fā)肝惡性變，產(chǎn)生肝細(xì)胞癌和肝腺瘤。⑤其他：肉芽腫性肝病和肝靜脈血栓形成、紫癜性肝炎和有無(wú)癥狀性肝腫大及肉芽腫性肝病等在臨床中可見(jiàn)。

2 藥物性肝損害的診斷

藥物性肝病的實(shí)驗(yàn)室檢查與臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性[3]，區(qū)分和其他因素所致的肝病相對(duì)困難，從而易加大臨床診斷難度。故而，在面對(duì)肝受損患者時(shí)，首要任務(wù)是將因藥物所致的肝受損排除，詳細(xì)詢問(wèn)用藥史、肝病史，發(fā)現(xiàn)可疑藥物應(yīng)及時(shí)停藥，并在停藥后對(duì)肝受損是否出現(xiàn)好轉(zhuǎn)跡象進(jìn)行觀察。

2.2 診斷需要符合發(fā)病的時(shí)間過(guò)程特點(diǎn)，并排除其他影響因素 ①時(shí)間特點(diǎn)： a可疑藥物的應(yīng)用到出現(xiàn)肝損害的時(shí)間間隔多在1～12周，然而，以往已有該藥物過(guò)敏或暴露史的患者可能在短期內(nèi)發(fā)病。b停藥后肝功能異常和肝損害好轉(zhuǎn)，常在數(shù)周內(nèi)完全恢復(fù)；若臨床表現(xiàn)在停止用藥后幾天消失，且在一周內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶降低幅度不低于50%，則說(shuō)明診斷藥物性肝受損非常有意義。c.偶然再次給損害的藥物引起肝臟損害異常的復(fù)發(fā)，但不可有意重新給予可疑藥物，以免引起嚴(yán)重肝損害的危險(xiǎn)，甚至危及患者生命。②對(duì)藥物性肝病行臨床診斷，需要將能對(duì)肝受損予以解釋的其他原因排除在外，包括自身免疫性肝炎、心功能不全、急性肝炎和感染及膽道梗阻等。

2.3 藥物性肝損害的鑒別診斷 為正確診斷藥源性肝病，排除其他疾病對(duì)診斷的干擾，藥物性肝病應(yīng)與以下疾病鑒別:①慢性病毒性肝炎；②酒精性肝損害；③自身免疫性肝臟疾病；④判斷是原有疾病伴發(fā)的肝損害，還是治療藥物引起的肝損害。

3 常見(jiàn)引起肝損害的藥物

在臨床藥物應(yīng)用中引起藥源性肝病的藥物非常廣泛，既有化學(xué)藥品，也有中草藥及中成藥。

3.1 抗菌藥物 ①β-內(nèi)酰胺類 屬于常用抗生素，導(dǎo)致肝受損較為常見(jiàn)的藥物包括：阿莫西林/克拉維酸鉀、氨芐西林、頭孢氨芐、苯唑西林、哌拉西林、美洛西林、頭孢他啶、頭孢拉定、頭孢曲松、氨曲南等；②大環(huán)內(nèi)酯類：包括乙酰螺旋霉素和紅霉素、羅紅霉素和克林霉素、阿奇霉素和林可霉素；③磺胺類：包括柳氮磺砒啶、磺胺嘧啶及磺胺甲惡唑；④抗結(jié)核藥物：包括乙胺丁醇和異煙肼[4]、利福平和吡嗪酰胺；⑤喹諾酮類：氧氟沙星、左氧氟沙星；⑥硝基呋喃類：呋喃唑酮、呋喃妥因；⑦抗寄生蟲(chóng)及抗厭氧菌藥物：甲硝唑、替硝唑；⑧抗真菌藥：酮康唑、灰黃霉素。

3.2 非甾體抗炎藥 乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、布洛芬、雙氯芬酸等。

3.3 心血管系統(tǒng)用藥 硝苯地平、卡托普利、辛伐他汀[5]、洛伐他汀、胺碘酮、煙酸肌醇酯、呋塞米、噻嗪類利尿劑、甲基多巴、普魯卡因酰胺、奎尼丁、安妥明等。

3.4中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥 ①抗精神病藥物：包括艾司唑侖和氯丙嗪、阿米替林和苯巴比妥、奮乃靜和三環(huán)類抗抑郁藥、氟哌啶醇和利培酮；②抗癲癇藥：苯巴比妥和苯妥英、丙戊酸鈉和卡馬西平[6]。

對(duì)凌叔華與契訶夫關(guān)系研究較為系統(tǒng)的是吳惠敏的幾篇文章，其中《試論契訶夫?qū)α枋迦A小說(shuō)創(chuàng)作的影響》［9］一文認(rèn)為，凌叔華受到來(lái)自契訶夫三方面的影響：一是題材與情節(jié)，二是戲劇式結(jié)構(gòu)，三是諷刺幽默的藝術(shù)風(fēng)格?！墩撈踉X夫?qū)α枋迦A成名的助益》［10］則指出凌叔華的部分小說(shuō)直接借鑒了契訶夫相關(guān)小說(shuō)的情節(jié)，正是契訶夫的影響使她從1925年開(kāi)始創(chuàng)作的小說(shuō)風(fēng)貌發(fā)生了很大變化。

3.5 激素及內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥 甲睪酮、苯丙酸諾龍、格列本脲、丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、吡格列酮、達(dá)那唑、阿卡波糖、尼爾雌醇、復(fù)方炔諾酮。

3.6 消化系統(tǒng)及肝病用藥 西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、聯(lián)苯雙酯。

3.7抗腫瘤藥物 ①烷化劑類 ：包括白消安和異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺和卡氮芥；②抗代謝類：包括吉西他濱、阿糖胞苷和甲氨蝶呤；③蒽環(huán)類及類蒽環(huán)類 阿霉素、米托蒽醌、氮烯咪胺；④作用于微血管類 長(zhǎng)春新堿依托泊苷、紫杉醇；⑤鉑類 順鉑；⑥砷劑類 亞砷酸；⑦其他類 左旋門冬酰胺酶等。

3.8中草藥及中成藥 ①中草藥：白癬皮和雷公藤[7]、常山和何首烏、黃芩和斑蝥、烏頭和蜈蚣、艾葉和蒼耳子、虎杖和白果、川楝子和蒼術(shù)、防己和蒲黃、天花粉和貫眾、野百合和毛冬青、大黃和澤瀉及丹參等；②中成藥：壯骨關(guān)節(jié)丸、天麻丸、腰痛寧膠囊、杞菊地黃丸、首烏片、防風(fēng)通圣散[8]、華佗再造丸、大活絡(luò)丸、牛黃解毒片、昆明山海棠片、白癜風(fēng)膠囊、小柴胡散、克銀丸、復(fù)方青黛丸等。

4 藥源性肝損害的治療原則

4.1 及時(shí)停止應(yīng)用能對(duì)肝臟帶來(lái)?yè)p害的藥物或可疑藥物，觀察患者停藥后病情是否減輕或癥狀是否得到改善。

4.2 加速藥物排出體外 急性藥物性中毒患者，在發(fā)病的6小時(shí)內(nèi)，有的甚至超過(guò)12小時(shí)進(jìn)行洗胃，隨后予以活性炭口服，對(duì)胃腸殘留藥物進(jìn)行吸附，最后采用導(dǎo)瀉將藥物排出體外；還可通過(guò)快速靜脈滴注甘露醇等滲透性利尿藥物、呋塞米等強(qiáng)效利尿劑，加速藥物從尿液中排出；必要時(shí)可通過(guò)開(kāi)展血液透析方法加快清除血液中肝毒性藥物。

4.3 解毒治療 ①非特效解毒劑：包括甾體激素類和硫代硫酸鈉、谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸；②特效解毒劑：異煙肼中毒可用大劑量維生素B6解救；對(duì)乙酰氨基酚中毒可行N-乙酰半胱氨酸治療[9]；二巰基丙醇治療砷中毒；青霉胺、依地酸鈉鈣治療重金屬中毒、肉堿用于丙戊酸鈉所致的肝損害。

4.4 保肝抗炎療法 結(jié)合患者臨床情況，選擇加快黃疸消退、保肝抗炎藥物。①抗炎保肝類甘草酸制劑甘草酸二銨、異甘草酸鎂；②抗自由基損傷藥物包括還原型谷胱甘肽和硫普羅寧；③加快肝細(xì)胞代謝藥物包括門冬氨酸鉀鎂和腺苷蛋氨酸、復(fù)合酶制劑和維丙胺及葡醛內(nèi)酯；加快再生的促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和修復(fù)肝細(xì)胞的藥物包括多烯磷脂酰膽堿、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等；④中藥制劑則包括聯(lián)苯雙酯滴丸和護(hù)肝寧、護(hù)肝片和五酯膠囊等；⑤加快膽汁酸、膽紅素代謝的藥物包括熊去氧膽酸、齊墩果酸；⑥重度黃疸在無(wú)禁忌癥，或是癥狀嚴(yán)重時(shí)，建議短時(shí)間內(nèi)實(shí)施糖皮質(zhì)激素治療；癥狀輕者可臥床休息配合飲食療法，給予維生素B族及維生素C。

4.5 輔助保肝藥物治療 與病毒性肝炎基本相同，可選擇葡醛內(nèi)酯、維生素C和復(fù)合維生素B等。

4.6 營(yíng)養(yǎng)支持 合理營(yíng)養(yǎng)有利于肝細(xì)胞的修復(fù)與再生，增強(qiáng)免疫功能，促進(jìn)肝功能的修復(fù)。①每日熱量應(yīng)控制在2000～2500千卡，以碳水化合物為主；②蛋白質(zhì)供應(yīng)要充足，優(yōu)質(zhì)蛋白占50%以上。禁食油膩、辛辣食物，增加新鮮水果、蔬菜的攝入，嚴(yán)禁飲酒及冷飲，可食奶、蛋、瘦肉、水產(chǎn)品、豆制品等。

5 藥物性肝損害的預(yù)防

5.1 需對(duì)藥物性肝受損的最新信息予以掌握，服用藥物前，對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)詳細(xì)閱讀。盡可能避免服用損傷肝臟的藥物，如必須服用時(shí)，可從小劑量開(kāi)始，并對(duì)用藥患者機(jī)體情況進(jìn)行密切觀察，必要時(shí)可給予保肝藥物配合服用。

5.2 禁止治療療程過(guò)程及超劑量用藥；禁止多種藥物混合應(yīng)用或是頻繁用藥，需對(duì)中草藥所致的肝受損情況加以重視。

5.3 服藥期間避免飲酒。酒精在肝臟代謝產(chǎn)生活性自由基，增加藥物對(duì)肝臟的損害。

5.4 必須熟悉藥物的藥理作用和毒性反應(yīng)，要嚴(yán)格掌握治療的適應(yīng)癥和禁忌癥。

5.5 對(duì)患者進(jìn)行用藥知識(shí)的宣傳，長(zhǎng)期用藥要留心身體的一些變化，出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

5.6注意原有疾病可能易導(dǎo)致藥物性肝受損發(fā)生，若患者伴肝腎功能不良，建議在用藥期間可根據(jù)說(shuō)明書(shū)要求將用藥劑量適當(dāng)減少，并加強(qiáng)監(jiān)控。

5.7 醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史，對(duì)于曾發(fā)生過(guò)藥物性肝損害的患者，要告訴醫(yī)生藥物名稱，不得再次使用這些藥物；對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或相似的藥物也應(yīng)避免使用。

5.8 注意避免各種促進(jìn)或誘發(fā)藥物性肝損傷的因素如：空腹服藥；長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)下服藥；嗜酒者或飲酒后服藥、飲濃茶后服藥等。

5.9 不要盲目用中藥調(diào)理。許多中草藥及其制成的中成藥可引起藥物性肝損害，臨床用藥時(shí)應(yīng)引起注意。

5.10于抗腫瘤治療期間，定期進(jìn)行肝功能檢查，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異?；螯S疸出現(xiàn)，需終止用藥。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療可使之改善。

5.11 加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員宣教，保證用藥合理：對(duì)用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)及時(shí)報(bào)告；對(duì)監(jiān)測(cè)藥物性肝病加強(qiáng)；藥物上市后對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)告系統(tǒng)加以完善；對(duì)健全藥物性肝病數(shù)據(jù)庫(kù)予以構(gòu)建。

藥物是一把雙刃劍，既可治病，也可致病。醫(yī)務(wù)人員特別是醫(yī)師和藥師要完善臨床用藥規(guī)范，提高合理用藥水平；加強(qiáng)對(duì)患者的健康教育，提高患者自我監(jiān)管意識(shí)[10]；患者要遵醫(yī)用藥，杜絕盲目、濫用藥物，提高患者藥物治療的安全性和依從性，降低甚或避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，以期減少藥源性肝損害的發(fā)生。