董 欣

視網(wǎng)膜疾病中往往存在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)等視網(wǎng)膜細(xì)胞的死亡，視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡是導(dǎo)致視功能損害的主要原因。闡明視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡的分子機(jī)制能夠?yàn)橐暰W(wǎng)膜疾病的預(yù)防和治療提供新思路和新視角，具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞死亡包括細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡[1]，然而，隨著細(xì)胞死亡相關(guān)研究的不斷深入，新的細(xì)胞死亡方式也逐漸被發(fā)現(xiàn)，其中鐵死亡是鐵依賴性、非凋亡性的細(xì)胞死亡形式[2]。近年來(lái)，鐵死亡與視網(wǎng)膜疾病的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注。本文就鐵死亡的分子機(jī)制及其在視網(wǎng)膜疾病中的作用進(jìn)行綜述，以期為視網(wǎng)膜疾病的治療提供新方向。

1 鐵死亡概述

1.1 鐵死亡的特征鐵死亡概念由Dixon等[3]于2012年首次提出，是以質(zhì)膜不飽和脂肪酸消耗和鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)活性氧(ROS)積累為特點(diǎn)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡[2]。鐵死亡的形態(tài)特征和生化特征均不同于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬等其他細(xì)胞死亡方式。在形態(tài)特征上，鐵死亡細(xì)胞不具有染色質(zhì)凝集等細(xì)胞凋亡特征，也沒(méi)有細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器腫脹及質(zhì)膜破裂等細(xì)胞壞死特征，同時(shí)也不具備形成雙層膜封閉囊泡的特點(diǎn)[3]，但是，在電子顯微鏡下可以觀察到鐵死亡細(xì)胞的線粒體收縮變小、嵴減少、線粒體膜密度增加、外膜破裂，而其他細(xì)胞死亡形式的線粒體腫脹變大[1-3]。在生物化學(xué)特征上，鐵死亡主要與鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)，而細(xì)胞凋亡、自噬、壞死性凋亡分別與DNA片段化、溶酶體活性增加、三磷酸腺苷(ATP)水平下降有關(guān)[4]。

1.2 鐵死亡的分子機(jī)制鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)ROS積累是誘發(fā)鐵死亡的關(guān)鍵因素[2]。目前認(rèn)為以下3種途徑可能參與鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)ROS積累。

1.2.1 鐵離子介導(dǎo)的ROS生成途徑鐵是體內(nèi)重要的微量元素，其分布異常或者含量異常均會(huì)影響正常的生理過(guò)程[4]。細(xì)胞中有Fe2+和Fe3+兩種形式的鐵，其中Fe2+可以作為蛋白質(zhì)的輔因子或者催化劑參與各種氧化應(yīng)激反應(yīng)，而Fe3+是鐵離子運(yùn)輸和儲(chǔ)存的主要形式[5]。在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體通過(guò)調(diào)控鐵攝取、鐵儲(chǔ)存和鐵輸出等相關(guān)通路蛋白的功能以維持鐵穩(wěn)態(tài)。然而，在視網(wǎng)膜色素變性等病理?xiàng)l件下，鐵穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致Fe2+過(guò)量積累[6]，過(guò)量的Fe2+與細(xì)胞中的H2O2通過(guò)芬頓反應(yīng)氧化多不飽和脂肪酸(PUFA)等有機(jī)物并直接生成脂質(zhì)ROS，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化并進(jìn)而誘發(fā)鐵死亡[5,7-8]。這表明鐵離子在脂質(zhì)ROS生成和鐵死亡中具有重要作用。

1.2.2 含鐵酶介導(dǎo)的ROS生成途徑細(xì)胞中的含鐵酶包括脂肪氧化酶(LOX)、細(xì)胞色素氧化酶和過(guò)氧化氫酶等，其中LOX可能參與鐵死亡進(jìn)程。在LOX介導(dǎo)的ROS生成途徑中，PUFA經(jīng)酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4(ACSL4)和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3(LPCAT3)兩步催化反應(yīng)后生成多聚(PL)-PUFA(PE)，隨后PL-PUFA(PE)被LOX氧化為具有細(xì)胞毒性的脂質(zhì)過(guò)氧化物PL-PUFA(PE)-OOH。PL-PUFA(PE)-OOH在谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPX4)催化下可轉(zhuǎn)變成無(wú)毒性的脂肪醇PL-PUFA(PE)-OH，然而GPX4活性不足或者表達(dá)降低則導(dǎo)致PL-PUFA(PE)-OOH過(guò)量積累進(jìn)而促進(jìn)ROS生成并誘發(fā)鐵死亡。

1.2.3 抗氧化系統(tǒng)介導(dǎo)的ROS生成途徑除鐵離子以及含鐵酶誘導(dǎo)的ROS生成外，細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)失活也是導(dǎo)致ROS生成的重要途徑[9]。研究表明，谷胱甘肽(GSH)是細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的重要構(gòu)成部分[9]，其水平升高能抑制ROS積累和脂質(zhì)過(guò)氧化[10]，而GSH合成減少是鐵死亡的主要原因之一[11]。GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，其中半胱氨酸是GSH合成的限速前體[9]。半胱氨酸通過(guò)胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)體(system Xc-)以其氧化形式胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞并立即被還原成半胱氨酸[9]，抑制胱氨酸的攝取導(dǎo)致半胱氨酸水平降低以及GSH合成下降[5]，這表明，system Xc-可能是GSH生成的限制因素。system Xc-是由溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)和溶質(zhì)載體家族3成員2(SLC3A2)組成的異二聚體[9]，以ATP依賴性的方式將細(xì)胞中的谷氨酸排出細(xì)胞，同時(shí)將胞外的胱氨酸運(yùn)入細(xì)胞[5]。以上研究顯示，抑制system Xc-可能會(huì)阻礙胱氨酸的攝取，導(dǎo)致GSH水平降低，進(jìn)而抑制細(xì)胞的抗氧化能力并最終引起細(xì)胞死亡。

眾所周知，GSH的巰基具有還原能力因而能夠直接發(fā)揮抗氧化作用，然而GSH是如何在鐵離子及含鐵酶介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化中發(fā)揮抗氧化作用的這一點(diǎn)并不清楚。有研究表明，GSH可作為GPX4的輔助因子調(diào)節(jié)GPX4的活性，GSH水平下降導(dǎo)致GPX4活性降低，GSH耗竭致使GPX4失活，因而GSH的可用性決定了GPX4的活性[5]。GPX4是一種含硒抗氧化酶，也是細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分[9]，可通過(guò)乒乓機(jī)制[9]淬滅磷脂氫過(guò)氧化物進(jìn)而抑制脂質(zhì)ROS的生成，GPX4活性受到抑制導(dǎo)致脂質(zhì)ROS快速積累[12]，因而其活性下降是鐵死亡的主要原因之一[11]。

綜上所述，抑制system Xc-可阻礙胱氨酸的攝取，減少GSH的合成，致使GSH水平下降，導(dǎo)致GPX4活性降低，GPX4活性下降抑制了其淬滅磷脂氫過(guò)氧化物的能力，引起脂質(zhì)ROS積累并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

1.3 鐵死亡的誘導(dǎo)劑和抑制劑鐵死亡在不同疾病中具有不同的生物學(xué)功能，比如促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡有利于保護(hù)機(jī)體，而視網(wǎng)膜細(xì)胞的鐵死亡則對(duì)機(jī)體有害，因此探討鐵死亡的誘導(dǎo)劑和抑制劑具有重要的意義。

1.3.1 鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin是首個(gè)被報(bào)道的鐵死亡誘導(dǎo)劑，可通過(guò)抑制system Xc-活性導(dǎo)致細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)失活并最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡[3]，同時(shí)也能結(jié)合線粒體電壓依賴性陰離子通道促進(jìn)線粒體去極化，誘導(dǎo)線粒體功能障礙并導(dǎo)致細(xì)胞死亡[13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，Erastin能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞、結(jié)直腸癌細(xì)胞的鐵死亡，并且Erastin與順鉑等抗癌藥物聯(lián)合治療能增強(qiáng)藥物的抗腫瘤作用[15-16]，這表明，Erastin在抗腫瘤治療中具有巨大潛力。與Erastin的作用機(jī)制類(lèi)似，柳氮磺吡啶[3,17]、索拉非尼[17]和谷氨酸鹽[3,17]也通過(guò)抑制system Xc-活性促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡。雖然柳氮磺吡啶、索拉非尼、谷氨酸鹽和Erastin在體外均展現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的功效，但是這些鐵死亡誘導(dǎo)劑具有代謝穩(wěn)定性差、水溶性不佳以及效力差的缺點(diǎn)，因而無(wú)法在體內(nèi)使用[18]。為克服這一弊端，部分研究采用多種技術(shù)手段制備了具有高穩(wěn)定性、高水溶性且在體外和體內(nèi)均可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的Erastin衍生物——咪唑酮Erastin[18]，然而咪唑酮Erastin能否在臨床上應(yīng)用還有待進(jìn)一步確定。

1.3.2 鐵死亡抑制劑鐵死亡誘導(dǎo)劑主要調(diào)控system Xc-活性以及線粒體電壓依賴性陰離子通道，而鐵死亡抑制劑主要通過(guò)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)、影響LOX活性、調(diào)控GPX4水平，并清除ROS抑制脂質(zhì)過(guò)氧化等多種機(jī)制抑制鐵死亡[3]。Ferrostatin-1 (Fer-1)是一種選擇性的鐵死亡抑制劑。Dixon等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠海馬切片培養(yǎng)模型中，高濃度谷氨酶(Glu)會(huì)引發(fā)大量細(xì)胞死亡，而Fer-1能抑制這種死亡，進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，F(xiàn)er-1可能通過(guò)抑制Erastin誘導(dǎo)的脂質(zhì)ROS積累進(jìn)而減少鐵死亡。另有研究顯示，F(xiàn)er-1能夠抑制膜脂PUFA的氧化，進(jìn)而抑制細(xì)胞死亡[19]。有研究顯示，抑制鐵死亡在亨廷頓病[19]、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化[19]、腎小管壞死[20]等多種疾病中具有保護(hù)作用，然而Fer-1的血漿穩(wěn)定性差[20]，治療效果有待提升，因而有必要研發(fā)新的鐵死亡抑制劑。有研究基于Fer-1的結(jié)構(gòu)信息研發(fā)出了具有高血漿穩(wěn)定性、高代謝穩(wěn)定性的鐵死亡抑制劑16-86，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，16-86對(duì)腎缺血-再灌注損傷小鼠的保護(hù)作用優(yōu)于Fer-1[20]。另有研究從天然產(chǎn)物庫(kù)中篩選到了黃芩素[21]等鐵死亡抑制劑并進(jìn)行了機(jī)制研究，結(jié)果顯示，黃芩素通過(guò)抑制Erastin誘導(dǎo)的亞鐵生成、GSH消耗、脂質(zhì)過(guò)氧化以及GPX4的降解增強(qiáng)了細(xì)胞抗鐵死亡的能力[21]。此外，有研究還檢測(cè)了硫辛酸等常用的抗氧化劑在鐵死亡中的作用，結(jié)果表明，硫辛酸主要通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)預(yù)防葉酸引起的腎損傷，并且硫酸鋅還具有螯合過(guò)量鐵離子、清除ROS的功能[10]。雖然鐵死亡抑制劑對(duì)鐵死亡介導(dǎo)的疾病具有較好的治療效果，但是目前的研究多限于基礎(chǔ)研究，這些抑制劑能否在臨床上達(dá)到相同的效果還有待進(jìn)一步確認(rèn)。

2 鐵死亡與視網(wǎng)膜疾病

鐵死亡相關(guān)研究最早起始于腫瘤，然而近些年來(lái)，學(xué)者們開(kāi)始逐漸關(guān)注鐵死亡與眼科疾病的關(guān)系?，F(xiàn)就鐵死亡在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、視網(wǎng)膜色素變性(RP)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和視網(wǎng)膜缺血-再灌注等視網(wǎng)膜疾病中的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行介紹。

2.1 鐵死亡與AMDAMD是一種黃斑神經(jīng)退行性疾病[22]，也是導(dǎo)致老年人群不可逆性失明的主要原因[23]。AMD的潛在機(jī)制包括氧化應(yīng)激介導(dǎo)的RPE細(xì)胞死亡和隨后的光感受器細(xì)胞死亡[24]。既往研究認(rèn)為，細(xì)胞凋亡是RPE/光感受器細(xì)胞死亡的主要原因[24]。然而，近年來(lái)的研究表明，鐵死亡也是導(dǎo)致AMD的重要因素之一[22]。有研究顯示，AMD患者RPE和神經(jīng)視網(wǎng)膜中存在鐵積累現(xiàn)象[25-26]，鐵積累會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化[24]，而向小鼠玻璃體內(nèi)注射鐵也會(huì)導(dǎo)致急性光感受器細(xì)胞死亡、脂質(zhì)過(guò)氧化[27]，并且脂質(zhì)過(guò)氧化是AMD的特征之一[24]，結(jié)合鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡生化特征的文獻(xiàn)報(bào)道，有研究推測(cè)鐵死亡可能參與AMD發(fā)病[22，28]。Totsuka等[22]采用叔丁基氫過(guò)氧化物(tBH)誘導(dǎo)建立AMD體外細(xì)胞模型并檢測(cè)細(xì)胞的鐵死亡相關(guān)特征，結(jié)果顯示，tBH誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞死亡伴隨著脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物增加、GSH消耗增加、Fe2+積累等鐵死亡的特征以及鐵代謝基因失調(diào)的現(xiàn)象，采用鐵死亡抑制劑Fer-1和去鐵胺均可顯著抑制上述特征，并且鐵死亡抑制劑比細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡抑制劑的效果更好，該研究證明了鐵死亡參與AMD發(fā)病。Wei等[28]從體內(nèi)和體外兩個(gè)水平進(jìn)一步證明了鐵死亡在AMD中的重要性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，碘酸鈉誘導(dǎo)的AMD動(dòng)物模型存在鐵死亡相關(guān)特征，并且采用鐵死亡抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象；與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，干擾素-γ能夠?qū)е翿PE細(xì)胞鐵死亡，進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，干擾素-γ可能通過(guò)降低GPX4水平并阻斷system Xc-誘導(dǎo)GSH消耗促進(jìn)的細(xì)胞鐵死亡， 這與Totsuka等[22]的研究結(jié)果類(lèi)似。此后，其他研究也相繼報(bào)道了AMD病變中的鐵死亡現(xiàn)象[29]。由于鐵死亡在AMD進(jìn)程中的重要作用，因而有必要探討鐵死亡藥劑在AMD治療中的療效，然而，目前僅有少量研究報(bào)道了鐵死亡制劑在治療AMD動(dòng)物中的效果[29]，并且迄今為止尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道鐵死亡制劑在臨床水平上改善AMD的功能。

2.2 鐵死亡與RPRP是全球最常見(jiàn)的遺傳性和非營(yíng)養(yǎng)性視網(wǎng)膜退行性疾病[30]，視桿細(xì)胞、視錐細(xì)胞等光感受器細(xì)胞死亡和RPE細(xì)胞丟失是導(dǎo)致RP的重要原因[30]。然而，目前尚無(wú)有效治療RP的方法[31]。據(jù)報(bào)道，RP小鼠模型中存在鐵代謝功能障礙及其導(dǎo)致的鐵過(guò)載現(xiàn)象，并且轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體的表達(dá)隨著鐵水平的增加而上調(diào)[6]。同時(shí)，RP小鼠視網(wǎng)膜組織中脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物4-羥基-2-壬烯醛的表達(dá)水平顯著增加[6]。此外，向小鼠玻璃體內(nèi)注射Fe2+不僅可誘導(dǎo)光感受器細(xì)胞死亡而且誘導(dǎo)光感受器中超氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化，并且視錐細(xì)胞比視桿細(xì)胞更容易受到鐵死亡誘導(dǎo)的氧化損傷[32]，進(jìn)一步的研究表明，向玻璃體內(nèi)注射Fe2+還能增加4-羥基-2-壬烯醛表達(dá)、降低GPx-4水平[33]。以上研究顯示，鐵死亡可能與RP有關(guān)。Liu等[34]采用碘酸鈉誘導(dǎo)RPE細(xì)胞建立的RP細(xì)胞模型進(jìn)一步證明了RP與鐵死亡的相關(guān)性，該研究發(fā)現(xiàn)，RPE細(xì)胞死亡過(guò)程伴隨著Fe2+、ROS、脂質(zhì)過(guò)氧化物水平顯著增加，并且采用去鐵胺甲磺酸鹽、Fer-1等鐵死亡抑制劑能抑制碘酸鈉誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，碘酸鈉能夠消耗GSH、增加ROS水平、促進(jìn)鐵儲(chǔ)存蛋白中螯合鐵的釋放，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)損傷并導(dǎo)致RPE細(xì)胞鐵死亡。與Liu等[34]的結(jié)論類(lèi)似，Tang等[35]的研究也顯示，鐵死亡是導(dǎo)致RP的關(guān)鍵因素，并提出血紅素加氧酶-1(HO-1)可能是調(diào)控RP的關(guān)鍵分子，結(jié)合體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，該研究證實(shí)了抑制HO-1表達(dá)可能通過(guò)減少Fe2+積累來(lái)抑制RPE及光感受器細(xì)胞變性的機(jī)制。基于以上研究結(jié)果，采用抑制鐵積累、增加抗氧化劑水平并減少脂質(zhì)過(guò)氧化等手段抑制鐵死亡可能有助于治療RP。

2.3 鐵死亡與DR最近，有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病小鼠模型的視網(wǎng)膜中存在鐵累積現(xiàn)象，而在通過(guò)敲除血色素沉著癥蛋白(HFE)建立的鐵超載小鼠模型中誘導(dǎo)糖尿病，與野生型誘導(dǎo)的糖尿病小鼠相比，其神經(jīng)元死亡增加，血管變性增加，視網(wǎng)膜屏障受損，出現(xiàn)嚴(yán)重DR癥狀[36]。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患眼中，鐵穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致鐵超載，引起視網(wǎng)膜神經(jīng)性病變，RPE細(xì)胞吞噬功能缺陷，自身抗原積累，促炎因子合成，進(jìn)一步導(dǎo)致視網(wǎng)膜功能受損[37]，這表明，視網(wǎng)膜中鐵穩(wěn)態(tài)與視網(wǎng)膜功能密切相關(guān)。以上研究證實(shí)了鐵在視網(wǎng)膜功能和DR發(fā)生發(fā)展中起重要作用，結(jié)合DR中氧化應(yīng)激是其誘導(dǎo)因素，提示DR中很可能有鐵死亡的發(fā)生。

2.4 鐵死亡與視網(wǎng)膜缺血-再灌注視網(wǎng)膜缺血-再灌注在急性青光眼、DR、缺血性視神經(jīng)病變、高血壓性視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜血管阻塞等視力障礙中均有發(fā)生。在視網(wǎng)膜缺血-再灌注中，視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中血流量減少(缺血)會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜對(duì)氧氣和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)敏，當(dāng)隨后恢復(fù)循環(huán)(再灌注)時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化和炎癥損傷，包括ROS和炎性細(xì)胞因子的過(guò)載、血管通透性增加、鈣內(nèi)流、RGC細(xì)胞凋亡和逆行神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子運(yùn)輸受損[38]。視網(wǎng)膜缺血-再灌注小鼠模型中超氧離子、過(guò)氧化氫和4-羥基壬烯醛蛋白修飾增加且視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡水平升高[39]，并且視網(wǎng)膜缺血-再灌注也能導(dǎo)致大鼠視網(wǎng)膜中ROS水平上升[40]，這表明，視網(wǎng)膜缺血-再灌注能夠?qū)е翿OS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡。鐵螯合劑去鐵胺能夠改善視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷[41]，并且具有鐵死亡抑制劑功能的黃芩素也能夠通過(guò)發(fā)揮抗氧化作用改善視網(wǎng)膜缺血損傷[42]。攝入鐵可能會(huì)增加患青光眼的風(fēng)險(xiǎn)[43]，同時(shí)在青光眼患者和青光眼小鼠模型中，RGC的線粒體更小、更圓、更碎片化，提示青光眼可能與鐵含量、線粒體缺陷有關(guān)[44]。Dexras1是由一氧化氮激活的一種小G蛋白，Dexras1可促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡，小鼠中Dexras1的缺失抑制了實(shí)驗(yàn)性青光眼和視神經(jīng)炎中RGC的死亡[45]，表明鐵死亡可能在RGC死亡中起重要作用。

3 展望

鐵死亡是一種新的細(xì)胞死亡形式，可能參與AMD、RP、DR和視網(wǎng)膜缺血-再灌注等多種視網(wǎng)膜疾病以及癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。近年來(lái)，雖然，較多研究對(duì)鐵死亡相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了探索，但是迄今為止仍然無(wú)法回答為何是鐵而不是鋅等其他金屬離子誘導(dǎo)細(xì)胞死亡等問(wèn)題。此外，鐵死亡是否參與視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷及其可能的調(diào)控機(jī)制也未見(jiàn)報(bào)道，因而，鐵死亡的具體機(jī)制及其在視網(wǎng)膜疾病中的作用仍待進(jìn)一步探討。此外，盡管已有多種鐵死亡抑制劑和誘導(dǎo)劑被研發(fā)出來(lái)，但均是在細(xì)胞和動(dòng)物模型中進(jìn)行的，因而鐵死亡制劑的臨床治療尚待進(jìn)一步探究。