雷秋成，張月華，鄭華珍，王峰杰，甄作均，陳煥偉*

（1.廣東省佛山市第一人民醫(yī)院1.肝臟胰腺外科；2.病理科；3.檢驗科，廣東佛山 528000）

肝內(nèi)膽管淋巴上皮瘤樣膽管癌（LEL-ICC）是一種罕見的肝內(nèi)膽管癌的亞型，由未分化的上皮細胞和大量淋巴細胞組成。現(xiàn)有文獻報道，約80% LEL-ICC 與EB 病毒感染有關(guān)。該病發(fā)病率低，臨床癥狀和影像學表現(xiàn)缺乏特異性，常易誤診為肝細胞癌?，F(xiàn)將我科收治的1 例EB 病毒陽性肝內(nèi)膽管淋巴上皮瘤樣膽管癌（EBV+LEL-ICC）患者情況報告如下。

1 病例

患者，男，63 歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位病變1 周”于2018 年4 月23 日入住佛山市第一人民醫(yī)院。入院前1 周患者到我院體檢，行腹部B 超提示肝內(nèi)實性結(jié)節(jié)，進一步行腹部增強CT 提示肝S2 段見結(jié)節(jié)灶，動脈期呈明顯強化，門脈期強化程度減低，呈快進快退表現(xiàn)，大小約22 mm，肝S2 段見結(jié)節(jié)灶，動脈期呈明顯強化，門脈期強化程度減低，呈快進快退表現(xiàn)，大小約22 mm，考慮小肝癌（見圖1）。既往有“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”病史。入院體格檢查：鞏膜無黃染，腹平坦，腹壁靜脈無曲張，全腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)無叩痛。實驗室檢查：乙肝表面抗原（+），丙型肝炎病毒抗體（-），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12 IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶18 IU/L，總膽紅素11.2 μmol/L，白蛋白43.8 g/L；甲胎蛋白（AFP）為2.79 mg/L 未見升高；癌胚抗原（CEA）為2.45 μg/L 未見升高；CA19-9 為11.80 U/mL 未見升高。初步診斷為肝細胞癌。患者于2018 年4 月27 日行腹腔鏡左肝外葉切除術(shù)。術(shù)中探查：肝臟無硬化改變，左肝外葉腫瘤，直徑約2 cm，表面可見，質(zhì)地硬，呈多結(jié)節(jié)融合，未發(fā)現(xiàn)腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移征象。術(shù)后病理報告：肝臟灰白腫物大小2 cm×2 cm×2 cm，鏡下見淋巴細胞豐富，可見濾泡結(jié)構(gòu)形成，其間見腺樣結(jié)構(gòu)，細胞核圓形，染色質(zhì)淺染，胞漿嗜堿性豐富，未見明確脈管內(nèi)癌栓和神經(jīng)束侵犯（見圖2 a）。免疫組化：CK19 腺管（+），CK7 腺管（+），CEA（-），Hepatocyte（-），CD3 淋巴細胞（+），CD20 淋巴細胞（+），Kappa 及Lambda 未見輕鏈抑制，Ki-67 約10%（+），原位雜交：EBER（+）（見圖2 b）。患者術(shù)后恢復良好出院。術(shù)后3 年余復查未見腫瘤復發(fā)。

圖1 EBV+LEL-ICC 患者術(shù)前CT 結(jié)果

圖2 EBV+LEL-ICC 患者術(shù)后標本病理結(jié)果

2 討論

EB 病毒是一種具有致癌特性的皰疹病毒，它可引起許多淋巴增生性疾病，包括Burkitt 淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和移植后淋巴增生性疾病，并在上皮性癌癥中發(fā)揮重要作用，如鼻咽癌和淋巴上皮瘤樣癌。淋巴上皮瘤樣癌是一種罕見的實體，已在多個器官部位報道，包括唾液腺、氣管、肺、胸腺、食管、胃、宮頸、陰道及泌尿道等[1]，但原發(fā)于肝臟較罕見。據(jù)文獻報道，肝臟淋巴上皮瘤樣癌可分為淋巴上皮瘤樣肝細胞癌和淋巴上皮瘤樣膽管細胞癌[2]。EB 病毒表達與否，原因未完全清楚。淋巴上皮瘤樣肝細胞癌的EB 病毒多表達陰性，而淋巴上皮瘤樣肝內(nèi)膽管癌（EBV+LEL-ICC）的EB 病毒多表達陽性[2]。

1996 年首次報道了膽道系統(tǒng)淋巴上皮瘤樣癌（EBV+LEL-ICC），并證實了EB 病毒基因在惡性上皮細胞中的表達。EBV+LEL-ICC 是一種罕見的肝內(nèi)膽管細胞癌，被認為是肝癌的一種特殊亞型。它典型的組織特點為多形性癌細胞伴大量淋巴細胞浸潤，生存率高于普通的膽管細胞癌[3]。EBV+LEL-ICC 起源于混合性導管腺體的EB 病毒感染，原因是這些腺體在形態(tài)學上與已知易感染EBV 的鼻咽部腺體相似。EBV可能在EBV+LEL-ICC 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其機制可能與EBV 感染引起的免疫應答有關(guān)。Huang等[4]采用原位雜交技術(shù)檢測了20 例EBV+LEL-ICC組織的基因組學特征發(fā)現(xiàn)，至少3 個病例中發(fā)現(xiàn)了突變基因，包括MUC4、DNAH1、GLI2、LIPE、MYH7、RP11-766F14.2 和WDR36。最近研究表明EBV+LELICC 與pTERT 和TP53 突變顯著相關(guān)[5]。在基因表型上，EBV+LEL-ICC 的突變模式與普通肝內(nèi)膽管癌不同，原因尚未清楚[4]。

我們通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，至今為止共有86 例EBV+LEL-ICC 報告病例[4-7]，其男性28 例，女性58 例，年齡19～79 歲，其中63.9%（55/86）為亞洲女性。EBV+LEL-ICC 的癌腫發(fā)生于左、右肝葉并無明顯差異，多為單發(fā)病灶，多數(shù)腫瘤直徑大于2 cm[8]。研究報道，EBV+LEL-ICC 患者更易發(fā)生病毒性肝炎和肝硬化[5]。EBV+LEL-ICC 臨床表現(xiàn)無明顯特異性，腫塊較大時可出現(xiàn)腹痛不適。超聲圖像特征常表現(xiàn)為低回聲或混合性回聲。本病例CT 影像學表現(xiàn)與肝細胞癌相似，加之乙肝表面抗原陽性，入院誤診為肝細胞癌。與CT 增強掃描比較，PET-CT 會更早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶[9]。EBV+LEL-ICC 主要靠組織病理學和免疫組化確診。淋巴上皮瘤樣癌定義為每10 個高倍視野中腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)超過100 個，臨床上結(jié)合免疫組化提示CK19（+）和EBEV 原位雜交（+），可考慮診斷EBV+LEL-ICC。本病例患者考慮與EB 病毒感染有關(guān)，免疫組化提示EBEV 原位雜交（+）、CK19（+），CK19（+）表明疾病起源于膽管。EBV+LEL-ICC 主要需與以下疾病進行鑒別[8]：（1）肝細胞癌；（2）膽管細胞癌；（3）淋巴上皮瘤樣肝細胞癌；（4）伴有淋巴細胞反應的普通型肝癌；（5）轉(zhuǎn)移性淋巴上皮瘤樣癌；（6）淋巴瘤。

EBV+LEL-ICC 的預后比普通膽管癌的預后要好，與普通膽管癌相比，EBV+LEL-ICC 術(shù)后復發(fā)率低、生存率長[10]，EB 病毒陽性表達與否對預后的影響并不清楚。有研究表明，EBV+LEL-ICC 良好的預后可能與腫瘤浸潤性B 細胞和CD8 T 細胞增強的局部免疫激活有關(guān)[4]。由于發(fā)病率低，目前LEL-ICC 的標準化治療方案還沒有達到共識，手術(shù)仍然被認為是最有效的治療方法。研究表明術(shù)后放療可能是有益的。Lee[11]報告了1 例LEL-ICC 并肝門及胰頭后區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)后接受放療，術(shù)后54 個月仍存活。由于LELICC 預后普遍較好，該報告病例的良好預后尚未被證實是術(shù)后放療的結(jié)果。Aosasa 等[12]報告一個類似的腹腔淋巴轉(zhuǎn)移病例，行擴大右半肝切除+淋巴結(jié)清掃，術(shù)后未接受放療，患者術(shù)后20 個月內(nèi)沒有復發(fā)和轉(zhuǎn)移。根治術(shù)后一般預后良好，術(shù)后應慎重采用輔助治療。2017 年國內(nèi)報道，2 例EBV+LELICC 患者術(shù)后給予全身GS 方案（吉西他濱+替吉奧）進行6 個周期的化療，隨訪2～3 年余，2 例患者均未見腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移[6]。2021 年日本醫(yī)生Nogami 等[7]報道1 位有慢性乙型肝炎病史的27 歲中國女性患者，MRI 提示肝內(nèi)腫瘤10 mm，初步考慮肝細胞癌，接受超聲引導下經(jīng)皮腫瘤穿刺活檢和射頻消融，術(shù)后病理提示EBV+LEL-ICC，術(shù)后隨訪6 個月未見腫瘤復發(fā)。經(jīng)皮射頻消融術(shù)亦可能是治療早期、腫瘤直徑小的EBV+LEL-ICC 的一種治療方法。有研究報道，LELICC 患者腫瘤細胞有程序性細胞死亡配體1（PDL1）的過表達及其淋巴細胞有程序性細胞死亡受體1（PD-1）過表達[4，13]，因此PD-L1 或PD-1 有望成為治療EBV+LEL-ICC 患者的潛在靶向治療藥物。

總之，EBV+LEL-ICC 是一種非常罕見的肝內(nèi)膽管癌的亞型，臨床表現(xiàn)無特異性，主要靠病理診斷，其治療以手術(shù)切除為主，術(shù)后預后較好，聯(lián)合術(shù)后放療或化療或免疫治療可能會延長患者的生存期。