文獻(xiàn)式教學(xué)法在生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)教學(xué)中的探索*

陳曉晶

（上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，上海 201318）

生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)是應(yīng)用動力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體的吸收、分布、代謝和排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)[1]。近年來，智能、精準(zhǔn)的藥物給藥系統(tǒng)一直是劑型開發(fā)的熱點(diǎn)。這就需要對用藥對象即人體這一復(fù)雜的生物體有更深入的研究，了解給藥部位和藥物作用部位的生理學(xué)和病理學(xué)特征，在細(xì)胞水平甚至是分子水平上了解制劑在各個部位之間的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，了解藥物在遞送過程中可能遇到的各種屏障，了解不同的人體基因?qū)λ幬矬w內(nèi)過程的影響，才能有的放矢地設(shè)計(jì)出遞送效率高、能滿足精準(zhǔn)醫(yī)療需求的給藥系統(tǒng)[2]。另外，臨床治療過程中體現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的個性化給藥方案的制定也需要藥物動力學(xué)的指導(dǎo)。因此生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)對于藥物制劑研發(fā)和用藥服務(wù)都至關(guān)重要。

我校藥學(xué)專業(yè)的培養(yǎng)目標(biāo)是培養(yǎng)適應(yīng)我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展需要及市場需求，具有良好政治思想素質(zhì)、人文和科學(xué)素養(yǎng)；具備較寬廣和扎實(shí)的基礎(chǔ)知識、系統(tǒng)的藥學(xué)學(xué)科基本理論、基本知識和高超的實(shí)踐技能；具備良好的職業(yè)素質(zhì)、人際溝通能力、較強(qiáng)的邏輯思維和自主學(xué)習(xí)能力，積極的創(chuàng)新精神；能夠在藥學(xué)領(lǐng)域從事藥學(xué)服務(wù)、藥品生產(chǎn)、藥品質(zhì)量控制、藥物研發(fā)、藥品流通管理等方面工作的應(yīng)用型創(chuàng)新人才。為了達(dá)成培養(yǎng)目標(biāo)，我校在藥學(xué)專業(yè)設(shè)置了專業(yè)選修課生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)，近兩年本教學(xué)團(tuán)隊(duì)對將科研文獻(xiàn)融入課程教學(xué)進(jìn)行了實(shí)踐和探索，下面就課程特點(diǎn)、教學(xué)實(shí)施和教學(xué)效果進(jìn)行介紹。

1 課程現(xiàn)狀及存在問題

生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)由生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)兩個相對獨(dú)立的學(xué)科組成，其中生物藥劑學(xué)涉及藥劑學(xué)、藥理學(xué)和生物化學(xué)等學(xué)科，內(nèi)容復(fù)雜、抽象，需要記憶和理解的知識點(diǎn)零碎且多[3]；而藥物動力學(xué)涉及高等數(shù)學(xué)內(nèi)容，需要學(xué)生靈活進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，模型判斷和計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)，具體有很強(qiáng)的綜合性和實(shí)踐性。傳統(tǒng)的生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)一般是安排幾個藥代動力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)，如：尿藥法測定水楊酸鈉片劑的生物利用度和氨茶堿藥物動力學(xué)的研究等。這些實(shí)驗(yàn)往往涉及實(shí)驗(yàn)動物和藥物分析等實(shí)踐操作，實(shí)驗(yàn)需要時間較長。

上海健康醫(yī)學(xué)院生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)課程總課時32 學(xué)時，其中理論24 學(xué)時，實(shí)踐8 課時，在第6 學(xué)期開設(shè)。為了在24 課時完成課程的理論部分教學(xué)內(nèi)容，我們采用了混合式教學(xué)法，利用超星平臺延伸課程學(xué)習(xí)的時間和空間，經(jīng)過實(shí)踐雖然教學(xué)目標(biāo)基本可以達(dá)成，但是考核中發(fā)現(xiàn)多數(shù)學(xué)生對于理論知識的掌握停留在應(yīng)試階段，不能將知識點(diǎn)靈活應(yīng)用到實(shí)際工作中。而8 課時的實(shí)驗(yàn)教學(xué)時間，明顯不足，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)8 課時只能完成1個實(shí)驗(yàn)的全部操作，而后續(xù)數(shù)據(jù)的處理和判斷只能留到課后進(jìn)行，這樣不僅導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目覆蓋面少，實(shí)驗(yàn)課操作的內(nèi)容多數(shù)是原來藥理學(xué)和藥物分析化學(xué)都學(xué)過的實(shí)驗(yàn)技能，而且藥代動力學(xué)部分重要的數(shù)據(jù)分析沒能在課堂仔細(xì)講解，最終發(fā)現(xiàn)學(xué)生缺乏藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)的總體思路和數(shù)據(jù)分析處理能力。種種現(xiàn)象表明以往的教學(xué)方法不利于我校應(yīng)用技術(shù)型人才的培養(yǎng)，因此課程團(tuán)隊(duì)開始探索將科研文獻(xiàn)融入理論和實(shí)踐教學(xué)內(nèi)容中，力爭能夠?qū)⒆⒅刂R傳授與加強(qiáng)能力素質(zhì)培養(yǎng)并舉，并通過文獻(xiàn)教學(xué)法增強(qiáng)學(xué)生創(chuàng)新意識。

2 文獻(xiàn)教學(xué)法在生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

2.1 文獻(xiàn)的篩選文獻(xiàn)教學(xué)法實(shí)施的重要因素是要有適合學(xué)生的參考文獻(xiàn)，根據(jù)我校學(xué)生的特點(diǎn)，我們一般篩選以下幾個特點(diǎn)的文獻(xiàn)，融入教學(xué)中：（1）難易適中的研究性文獻(xiàn)，能針對課程某個知識點(diǎn)進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)方法比較簡單明了，易于讀懂；（2）解決實(shí)際問題的文獻(xiàn)，這些研究一般與臨床用藥或者新藥研發(fā)方面緊密聯(lián)系，能夠解決未來學(xué)生工作面臨的實(shí)際問題，可以讓學(xué)生學(xué)習(xí)的目標(biāo)更加明確具體，從而激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情；（3）最新研究綜述，這類文獻(xiàn)能提供本學(xué)科最新研究成果，提供新思路和新方法[4]。另外文獻(xiàn)的數(shù)量不能太多，每個章節(jié)2 篇左右，而且文獻(xiàn)引入由簡到難，慢慢培養(yǎng)學(xué)生閱讀和分析文獻(xiàn)的自信心，最終達(dá)成文獻(xiàn)教學(xué)法的目的。

2.2 在理論教學(xué)中的應(yīng)用由于本課程為多學(xué)科交叉，涉及藥劑學(xué)、藥理學(xué)、高等數(shù)學(xué)、生物化學(xué)等多學(xué)科的知識，具有很強(qiáng)的綜合性、復(fù)雜性和抽象性。如果授課中，單純依據(jù)教材的理論部分進(jìn)行講授，不僅枯燥難懂，而且學(xué)生很難結(jié)合實(shí)際的工作崗位實(shí)踐應(yīng)用。如生物藥劑學(xué)部分在講解藥物代謝時，涉及肝藥酶的定義和對藥物代謝的影響，以往可能主要講解肝藥酶、藥酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑的定義，并概括藥酶對藥物的影響，這種教學(xué)的效果可達(dá)到完成相應(yīng)考試的目的，但是在具體藥物研究中如何應(yīng)用，學(xué)生就基本不會實(shí)踐。因此本次采用了教學(xué)中引入“肝藥酶CYP2C19 基因多態(tài)性與抗抑郁藥所致肝功能改變的關(guān)系”這篇研究文獻(xiàn)[5]，課程中講解了主要概念后，引導(dǎo)學(xué)生閱讀總結(jié)文獻(xiàn)中涉及的肝藥酶的知識點(diǎn)，概括肝藥酶對藥物影響的研究方法，并嘗試對文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，這種具體病例研究的文獻(xiàn)，不僅能有助于對相應(yīng)知識點(diǎn)的講授，培養(yǎng)學(xué)生的科研思路，而且這種文獻(xiàn)中的資料多涉及患者，因此教師可以充分利用這點(diǎn)培養(yǎng)學(xué)生對患者的仁愛精神，以及從患者角度出發(fā)的藥品研發(fā)的思維模式。再如藥物動力學(xué)部分在講解“治療藥物的監(jiān)測與給藥方案的個體化”這一部分的時候，以往主要通過講授血藥濃度監(jiān)測的定義，然后講解七種需要監(jiān)測的指征，學(xué)生學(xué)習(xí)后可能還是流于書面的概念，很難結(jié)合實(shí)際應(yīng)用，因此本次采用了教學(xué)中引入“地高辛血藥濃度監(jiān)測221例結(jié)果分析”的文獻(xiàn)[6]，引導(dǎo)學(xué)生閱讀文獻(xiàn)，總結(jié)出需要血藥濃度監(jiān)測的藥物特點(diǎn)，監(jiān)測的方法以及臨床中如何利用循證醫(yī)學(xué)的方法，通過血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)研究藥物效果和不良反應(yīng)。

2.3 在實(shí)踐教學(xué)中的應(yīng)用我校的課程設(shè)置中實(shí)踐教學(xué)課時數(shù)只有8 課時，如果采用經(jīng)典的實(shí)訓(xùn)項(xiàng)目如“尿藥法測定水楊酸鈉片劑的生物利用度”和“撲熱息痛血藥外給藥的藥物動力學(xué)研究”，只能完整完成一個實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，學(xué)生實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容主要是動物給藥操作，取樣以及血藥濃度測定等，這些內(nèi)容學(xué)生在藥理學(xué)和藥物分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)中都已經(jīng)反復(fù)操練過，而完成實(shí)驗(yàn)操作后，留給數(shù)據(jù)分析和討論的時間就很少，而這些才是本門課程的核心技術(shù)點(diǎn)。因此我校本課程的實(shí)踐教學(xué)進(jìn)行了改革，采用文獻(xiàn)案例結(jié)合PBL 的教學(xué)法來組織實(shí)踐教學(xué)，利用“基于滲透泵機(jī)制的一種口服時辰給藥系統(tǒng)研究”和“液中干燥法制備呋喃妥因緩釋微丸的研究”2 篇論文文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)了“維拉帕米辰時給藥系統(tǒng)藥動學(xué)研究”和“呋喃妥因的體內(nèi)藥物動力學(xué)研究”2 個實(shí)踐項(xiàng)目，這2 個項(xiàng)目分別針對單室模型給藥的血藥濃度和尿藥濃度的藥動學(xué)研究方法，屬于目前藥動學(xué)研究最常見的2 種方法。下面就以“維拉帕米辰時給藥系統(tǒng)藥動學(xué)研究”為例講解具體的實(shí)踐方法。

本次案例選取的是四川大學(xué)畢岳琦博士論文“基于滲透泵機(jī)理的一種口服時辰給藥系統(tǒng)研究”[7]中的一個項(xiàng)目“鹽酸維拉帕米時辰給藥系統(tǒng)的藥動學(xué)研究”[8]，維拉帕米是臨床常用的抗高血壓藥物，傳統(tǒng)的普通片劑劑型具有作用時間短，不良反應(yīng)大的缺點(diǎn)，為解決這些問題，本項(xiàng)目研究將維拉帕米設(shè)計(jì)成辰時給藥系統(tǒng)，此次項(xiàng)目選取的研究內(nèi)容是對該給藥系統(tǒng)體內(nèi)試驗(yàn)評價，判斷是否在體內(nèi)具有理想的釋藥特性，是否能夠達(dá)到有效的血藥濃度。

在實(shí)踐前，學(xué)生8 人為1組，并由組長在超星平臺開討論帖，教師根據(jù)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)編出8 套數(shù)據(jù)。進(jìn)入實(shí)踐課，教師先介紹實(shí)踐的背景資料，如藥物的作用、研究目的、研究器材及研究方法等，然后每個小組根據(jù)給的數(shù)據(jù)完成血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線的計(jì)算和繪制，并上傳到超星平臺進(jìn)行討論，教師批改正確后；進(jìn)入下一部分方法學(xué)的驗(yàn)證，同樣根據(jù)給出的數(shù)據(jù)計(jì)算回收率、提取率和精密度；然后教師再講解維拉帕米辰時給藥系統(tǒng)藥動學(xué)研究的方法，講解具體動物操作的要點(diǎn)和取樣方法，然后學(xué)生以小組為單位討論教師給的藥動學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)行藥動學(xué)模型的判斷和藥動學(xué)參數(shù)的計(jì)算，經(jīng)過教師批改正確后進(jìn)入最后步驟，根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)判斷研制的新劑型維拉帕米辰時給藥系統(tǒng)是否符合用藥要求，并根據(jù)計(jì)算判斷受試品是否符合預(yù)期效果。最后再通過撰寫實(shí)驗(yàn)報告，將整個藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)處理進(jìn)行回顧和討論。在所有的實(shí)踐結(jié)束后，再將完整的文獻(xiàn)資料發(fā)給學(xué)生，讓學(xué)生在超星平臺討論藥動學(xué)研究在新藥研發(fā)中的應(yīng)用方法。

3 文獻(xiàn)教學(xué)法應(yīng)用分析

本次課程改革選取了2018 級藥學(xué)專業(yè)1 班和2020級藥學(xué)專升本的42名本科生為研究對象，利用超星平臺和釘釘直播在線授課時開展了文獻(xiàn)式教學(xué)法教學(xué)探索，同期以2018 級藥學(xué)2、3 班的38名本科生仍沿用傳統(tǒng)的教學(xué)手段，課程結(jié)束后通過開展調(diào)查問卷和學(xué)生訪談的形式，對學(xué)生的學(xué)習(xí)滿意度、學(xué)生評教及學(xué)生成績進(jìn)行了分析，對于本教學(xué)效果進(jìn)行綜合評定。

3.1 調(diào)查問卷和學(xué)生訪談42名接受了文獻(xiàn)式教學(xué)法的學(xué)生參與了調(diào)查問卷，結(jié)果顯示：92.86%（39/42）的學(xué)生認(rèn)為文獻(xiàn)式教學(xué)法更有趣，更加明確知識點(diǎn)的應(yīng)用；85.7%（36/42）的學(xué)生經(jīng)過實(shí)踐后，能夠獨(dú)立完成案例題的分析、計(jì)算和判斷；80.95%（34/42）的學(xué)生課后投入本課程的學(xué)習(xí)時間明顯增加；92.86%（39/42）的學(xué)生對本課程的學(xué)習(xí)滿意。并且在學(xué)期末教務(wù)處組織的學(xué)生評教中，學(xué)生對本課程授課教師打了97.33分的高分，說明文獻(xiàn)式教學(xué)法受到了學(xué)生的普遍歡迎，提升了教學(xué)效果。在期中的學(xué)生訪談中，大部分學(xué)生表示喜歡這種新的教學(xué)模式，有助于提升學(xué)生文獻(xiàn)閱讀能力，創(chuàng)新思維的培養(yǎng)，學(xué)習(xí)的目的性更加明確。但也有部分學(xué)生提出，課后學(xué)習(xí)的時間過多，尤其是對于理解能力弱的學(xué)生，教師參與討論的時間最好能更多一些。

3.2 成績分析課程結(jié)束后，分別對比了采用傳統(tǒng)教學(xué)模式和采用文獻(xiàn)式的期末考試成績，從考試成績分布圖分析，采用了新的教學(xué)方法后，各個分?jǐn)?shù)段的成績均有提高，平均分從70.4分提高到74.2分，及格率從81%提高到95%，通過試卷分析，改革班級的案例分析題的正確率明顯高于傳統(tǒng)班級。表明采用了文獻(xiàn)式教學(xué)法后，班級整體的教學(xué)效果得到了提高，學(xué)生獨(dú)立思考和案例分析的能力也得到了提升。

3.3 存在問題在文獻(xiàn)式教學(xué)實(shí)踐過程中也發(fā)現(xiàn)了一些問題，例如本次實(shí)踐中引入了8 篇文獻(xiàn)到教學(xué)中，對于學(xué)習(xí)能力強(qiáng)的學(xué)生教學(xué)效果非常顯著，這部分學(xué)生不管課上還是線上都積極思考并參與討論，但是對于學(xué)習(xí)困難的學(xué)生來說，深度閱讀的能力有限，因此最后可能導(dǎo)致其學(xué)習(xí)效果較差，甚至流于形式地敷衍了事。因此后續(xù)改革中，計(jì)劃將文獻(xiàn)進(jìn)一步分級，對于學(xué)生的要求也分層，加強(qiáng)與困難學(xué)生的互動討論。另外，在小組實(shí)踐的時候，通過教師提前編數(shù)據(jù)，讓每組數(shù)據(jù)不同，動員分組討論的方式，實(shí)踐中確實(shí)提升了小組協(xié)助能力和學(xué)生之間互相解疑的效果，但是也存在少數(shù)學(xué)生不參與到討論中，最后抄襲討論結(jié)果的情況，對此不僅要靠學(xué)生的自覺性，還需要合理設(shè)計(jì)分工，并將討論參與加入考核項(xiàng)目中，督促學(xué)生積極參與教學(xué)活動中。

在生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)的教學(xué)中采用文獻(xiàn)式教學(xué)法，利用具體研究文獻(xiàn)助力本科的理論和實(shí)踐的教學(xué)，發(fā)揮了良好的教學(xué)效果，采用實(shí)際新藥研究的論文作為案例，與崗位結(jié)合能解決實(shí)際問題，符合我校培養(yǎng)應(yīng)用技術(shù)型人才的目標(biāo)[9]，讓學(xué)生更明確學(xué)習(xí)目標(biāo)，提升了學(xué)習(xí)的積極性，培養(yǎng)為祖國新藥研發(fā)作貢獻(xiàn)的遠(yuǎn)大理想，在實(shí)踐教學(xué)中采用了科學(xué)研究邏輯的問題引入，讓學(xué)生從一個個小問題的解決到完成一個項(xiàng)目的研究，樹立學(xué)生研究創(chuàng)新的自信心，培養(yǎng)科學(xué)研究的思維方式，為將來進(jìn)入新藥研發(fā)崗位奠定基礎(chǔ)。