基于疏肝理氣作用機(jī)制改善乳房有關(guān)癥狀的研究分析*

童湘?zhèn)?吳耕農(nóng) 謝向良 羅吉敏 段 澳 易延逵※

（1.湖南省漣源市人民醫(yī)院藥劑科，湖南 漣源 417100；2.南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510515）

女性乳房是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組織所組成的?，F(xiàn)代社會(huì)很多不健康因素增加，使得女性乳房疾病成為了女性疾病的常見(jiàn)病，如乳腺增生、乳腺結(jié)節(jié)、乳房腫瘤等。針對(duì)中國(guó)境內(nèi)婦女疾病的一項(xiàng)調(diào)查研究表明，尤其在大中城市，知識(shí)女性比一般女性患乳腺增生的概率更高。

乳房健康問(wèn)題主要有乳房脹痛、乳腺增生、乳腺炎等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳房受到性激素的直接影響，主要受下丘腦催乳素、卵巢雌孕激素等性激素的影響，而這些激素的分泌和調(diào)節(jié)跟精神因素關(guān)系很大，因此乳腺疾病的發(fā)生與精神因素有關(guān)。這跟中醫(yī)理論所說(shuō)的情志因素相符合，中醫(yī)認(rèn)為乳房是胃經(jīng)所管、乳頭屬肝經(jīng)所治，與肝腎失調(diào)、氣滯血瘀等因素有關(guān)。因此一切乳房疾病或發(fā)育不良或乳房萎縮，皆從肝胃調(diào)治，肝郁氣滯是主要病機(jī)[1]。本文就基于疏肝理氣機(jī)制改善各種乳房疾病及其用藥進(jìn)行了綜合分析。

1 基于疏肝理氣機(jī)制改善各種乳房疾病癥狀

乳房脹痛病因病機(jī)為：七情內(nèi)傷，肝氣郁滯，肝腎陰虛，氣血不足，肝郁脾虛，水濕停留，瘀血阻絡(luò)，脈絡(luò)欠通，臨床治療上當(dāng)疏肝理氣，多選用疏肝解郁、理氣散結(jié)的藥物[2，3]。

中醫(yī)認(rèn)為乳腺增生癥始于肝郁，而后血瘀痰凝成塊，屬于中醫(yī)“乳癖”的范疇，有以下證型：肝郁氣滯型，沖任不調(diào)型，高錦庭《瘍科心得集》曰：“乳癖，多由思慮傷脾，惱怒傷肝，郁結(jié)而成”，強(qiáng)調(diào)乳癖的發(fā)生與肝氣郁結(jié)有關(guān)[1]。肝的疏泄功能失調(diào)也可直接影響體內(nèi)激素的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致乳腺組織增殖太過(guò)和復(fù)舊不全而誘發(fā)乳腺增生癥，因而肝的疏泄是關(guān)鍵[4]。治療乳腺增生常用中藥有行氣活血藥、化痰散結(jié)藥、養(yǎng)血健脾藥，治法主要是行氣活血、化痰散結(jié)、養(yǎng)血健脾，使用頻率較高的中藥有柴胡、當(dāng)歸、白芍、香附等[5]。

各種乳痛癥的發(fā)生與氣滯、痰凝、腎虛、血瘀及沖任不調(diào)等相關(guān)，其發(fā)病的根本原因是肝郁脾虛，侯俊明教授對(duì)于肝郁脾虛型的乳痛癥主張以疏肝理氣，健脾固本的治療方法為主，常用藥有柴胡、香附、白芍、白術(shù)、延胡索、砂仁等[6]。

乳腺癌病機(jī)在于情志抑郁、肝郁氣滯，常用香附、川芎、蒼術(shù)、山梔子、神曲解六郁，調(diào)暢氣機(jī)，黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、甘草益氣健脾，防己、桑枝通經(jīng)絡(luò)，利關(guān)節(jié)，利水，促進(jìn)肢體消腫；姜黃、赤芍、川芎活血化瘀，通經(jīng)止痛[7]。

2 疏肝理氣中藥改善乳房疾病癥狀的作用機(jī)制

乳房脹痛、乳腺增生、乳腺炎、乳腺癌等乳房健康問(wèn)題主要因七情內(nèi)傷，肝氣郁滯，肝血失養(yǎng)，肝失條達(dá)所致。中醫(yī)中藥治療以疏肝理氣為主，常用藥有香附、白芍、柴胡、白術(shù)等。

2.1 香附改善乳房疾病癥狀的作用機(jī)制 香附是常用的疏肝解郁藥，血中之氣藥，功能疏肝解郁，理氣寬中，調(diào)經(jīng)止痛，含有揮發(fā)油類(lèi)物質(zhì)、黃酮、生物堿、三萜與甾醇、蒽醌及其他成分等多種化學(xué)成分，香附對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)都有一定作用，具有抗抑郁，降低血糖血脂，松弛子宮平滑肌，抗炎抗菌，抗腫瘤等作用，同時(shí)具有雌激素樣作用[8，9]。

2.1.1 抗抑郁作用 香附各部位都有一定抗抑郁作用，通過(guò)小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)證明香附醇提物的乙酸乙酯部位和正丁醇部位能夠有效提高小鼠大腦額葉皮質(zhì)中的5-HT 和DA 含量，起到明顯的抗抑郁作用[10]。α-香附酮通過(guò)擾亂大腦中微觀纖維來(lái)減少炎癥，具有很好效果，有益于治療諸如阿爾茨海默?。ˋD）引發(fā)的炎癥[11]。

2.1.2 調(diào)經(jīng)止痛作用 香附的調(diào)經(jīng)止痛作用是通過(guò)多種作用實(shí)現(xiàn)的。在體模型、離體模型和血液流變學(xué)指標(biāo)3種方法同時(shí)發(fā)現(xiàn)四制香附調(diào)經(jīng)止痛的物質(zhì)基礎(chǔ)是石油醚部位，其可以抑制由縮宮素引起的大鼠離體子宮平滑肌收縮[12]。香附有雌激素樣作用，分離得到的2 個(gè)倍半萜對(duì)雌激素受體具有雙相活性，可作為激素替代物[13]。

2.1.3 抗腫瘤作用 香附提取物對(duì)不同人癌細(xì)胞系具有明顯的抑制作用，對(duì)非癌細(xì)胞也有一定保護(hù)作用，說(shuō)明香附具有抗多種腫瘤作用[14]。香附中雙黃酮成分顯著抑制腫瘤樣增生，其機(jī)制可能是提高Bax 蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2 表達(dá)，形成同源二聚體Bax/Bax，促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞凋亡[15]。香附石油醚提取物對(duì)乳腺癌有較好的抗腫瘤效果[16]。

2.1.4 抗氧化作用 香附總黃酮能調(diào)節(jié)糖尿病大鼠氧化應(yīng)激紊亂，能有效降血糖，能升高大鼠血清和肝腎勻漿中的氧化氫酶、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）含量，具有降低血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶和轉(zhuǎn)氨酶，具有明顯的抗糖尿病活性[17]。香附生物堿也具有較好的抗氧化能力，提取物用量與清除能力成量效關(guān)系[18]。

2.2 白芍改善乳房疾病癥狀的作用機(jī)制 白芍歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽(yáng)的功效，白芍化學(xué)成分主要有單萜及其苷類(lèi)化合物、三萜類(lèi)化合物、黃酮類(lèi)化合物、鞣質(zhì)類(lèi)和多糖等，白芍具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、抗抑郁、抗肝纖維化、抗自身免疫疾病、抗心腦血管疾病和抗神經(jīng)退行性疾病等多種生物活性[19]。

2.2.1 對(duì)肝的作用 白芍通過(guò)多方面的作用而達(dá)到疏肝氣、抑肝陽(yáng)、柔肝陰的目的。白芍總苷及其所含主要成分芍藥苷+芍藥內(nèi)酯苷對(duì)四氯化碳所致小鼠急性肝損傷有明顯的保護(hù)作用，可明顯改善肝臟病理變化[20]。白芍總苷通過(guò)下調(diào)TLR4 蛋白的表達(dá)而抑制炎癥信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止炎癥的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)拮抗胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂血糖異常而起到保護(hù)肝臟的作用[21]。

2.2.2 抗氧化作用 香附、當(dāng)歸及白芍提取物可通過(guò)影響血清蛋白質(zhì)羰基（PC）、GSH-PX、SOD 和丙二醛（MDA）含量等達(dá)到抗氧化作用[22]。

2.2.3 補(bǔ)血作用 白芍對(duì)慢性失血性血虛模型大鼠能顯著增加紅細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白含量、血小板數(shù)、增高大鼠紅細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP 酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活力，降低脾臟指數(shù)，增加胸腺指數(shù)，體現(xiàn)了補(bǔ)血作用[23]。

2.2.4 其他作用 白芍作用廣泛，可通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞活性、減少細(xì)胞周期阻滯、增加S 期細(xì)胞比例、降低細(xì)胞凋亡來(lái)延緩D-半乳糖誘導(dǎo)的小鼠皮膚成纖維細(xì)胞損傷，對(duì)其具有保護(hù)作用[24]。

2.3 柴胡改善乳房疾病癥狀的作用機(jī)制 柴胡為治療肝郁證的要藥，歸肝、膽、肺經(jīng)，功能疏散退熱，疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣。

2.3.1 保肝護(hù)肝抗抑郁作用 柴胡各提取物均有對(duì)肝的作用，柴胡水煎劑、柴胡皂苷均具有抗肝損傷、防止脂肪肝及纖維增生、降低轉(zhuǎn)氨酶活性、促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用，柴胡皂苷具有促進(jìn)糖原合成、促進(jìn)肝細(xì)胞核的核糖核酸的合成，起治療肝病的作用，柴胡水浸劑與煎劑均能使犬的總膽汁排出量與膽鹽成分增加，有利膽作用[25]。柴胡各成分均有對(duì)肝的作用，柴胡皂苷通過(guò)改變ALR 能有效地改善大鼠酒精性肝損害造成的影響，通過(guò)抑制HSC、CPOX-2 以及NF-κB 活性，發(fā)揮抗肝纖維化的效果[26]。

2.3.2 免疫調(diào)節(jié)作用 北柴胡具有正向調(diào)節(jié)免疫功能的作用，北柴胡提取成分可以誘導(dǎo)小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖，增加IL-2 和TNF-α 的分泌水平，對(duì)小鼠的細(xì)胞免疫具有明顯的增強(qiáng)作用，柴胡多糖可以增強(qiáng)吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能，提高病毒特異性抗體滴度，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)核率，提高皮膚遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)，柴胡皂苷可引起腹膜巨噬細(xì)胞明顯凝聚，激活巨噬細(xì)胞的擴(kuò)展性、吞噬性、胞內(nèi)酵母菌殺死和酸性磷酸酶活性，而且增加巨噬細(xì)胞表面受體表達(dá)，并通過(guò)刺激T 淋巴和B 淋巴細(xì)胞參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)[27]。

2.3.3 抗腫瘤作用 柴胡皂苷的抗腫瘤作用較為廣泛，其作用機(jī)制可能直接通過(guò)細(xì)胞毒作用、影響腫瘤細(xì)胞黏附、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及抑制環(huán)氧合酶等多種途徑抑制或殺死肝癌、肺腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細(xì)胞[25]。柴胡皂苷能增加人體抑癌基因p53 和細(xì)胞凋亡基因bax 的表達(dá)[28]。

2.3.4 抗氧化 柴胡皂苷可使輻射對(duì)癌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷作用增強(qiáng)，并拮抗輻射所產(chǎn)生的降低細(xì)胞中谷胱甘肽（GSH）含量、增加細(xì)胞中丙二醛（MDA）含量，提高細(xì)胞抗氧化水平[29]。

2.4 白術(shù)改善乳房疾病癥狀的作用機(jī)制 白術(shù)功能健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎，歸脾、胃經(jīng)，白術(shù)含蒼術(shù)酮、白術(shù)內(nèi)酯等揮發(fā)油類(lèi)成分，還含白術(shù)內(nèi)酯-Ⅰ、-Ⅱ、-Ⅲ，雙白術(shù)內(nèi)酯等倍半萜內(nèi)酯化合物，此外含有糖類(lèi)成分、黃酮類(lèi)成分、苷類(lèi)成分、維生素A、東莨菪素（scopoletin）、含氧香豆素類(lèi)（oxicoumarines）、氨基酸及樹(shù)脂等，白術(shù)具有廣泛的藥理作用，包括對(duì)肝膽、對(duì)胃腸道、利尿、免疫系統(tǒng)、強(qiáng)壯、抗腫瘤、降血糖、鎮(zhèn)靜、降壓、興奮呼吸、抗凝血、血管擴(kuò)張、抑菌等作用[30]。

2.4.1 對(duì)胃腸道作用 白術(shù)對(duì)胃腸功能有雙向調(diào)節(jié)作用：?jiǎn)屋坪捅栋胼葡┏煞?、小分子糖、多糖組分可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)；倍半萜烯內(nèi)酯等則起相反作用[31]。白術(shù)內(nèi)酯I 通過(guò)多胺介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)途徑，刺激腸上皮細(xì)胞遷移和增殖，高劑量白術(shù)可促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖，并抑制腸桿菌的增殖[32]。

2.4.2 調(diào)節(jié)免疫抗腫瘤作用 消化系統(tǒng)腫瘤處方研究中發(fā)現(xiàn)，單味藥以茯苓、陳皮、木香、當(dāng)歸的使用頻次最高，對(duì)藥以茯苓-白術(shù)、三棱-莪術(shù)、陳皮-木香的使用頻次最高，載荷最高的依次為白術(shù)、三棱、大黃，說(shuō)明白術(shù)是消化系統(tǒng)抗腫瘤的首選藥[33]。白術(shù)可抑制黑素瘤細(xì)胞的遷移；對(duì)慢性成髓細(xì)胞白血?。–ML）、U937 急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和Jurkat T 淋巴瘤細(xì)胞中有細(xì)胞毒性作用，并且能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化；白術(shù)多糖利用片段化和凋亡誘導(dǎo)方式顯著抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6 細(xì)胞的增殖[34]。

2.4.3 抗氧化作用 白術(shù)不同極性的萃取物和白術(shù)多糖均有抗氧化活性，具有清除DPPH 自由基和超氧陰離子自由基的活性，因此白術(shù)多糖、白術(shù)各萃取物中黃酮類(lèi)和多酚類(lèi)可能是主要的抗氧化物質(zhì)[35]。

2.5 各藥配伍改善乳房疾病癥狀的作用機(jī)制 藥物的配伍多具有協(xié)同作用，在改善乳房疾病癥狀方面，各藥的配伍能增強(qiáng)很多方面的作用，尤其以白芍和柴胡，以及當(dāng)歸配伍最為明顯。

白芍-柴胡藥對(duì)活性靶點(diǎn)主要通過(guò)代謝通路、Ras信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路調(diào)控肝癌細(xì)胞過(guò)程及其代謝來(lái)發(fā)揮治療作用，配伍后能增強(qiáng)對(duì)肝的作用[36]。

當(dāng)歸-白芍藥對(duì)基因功能涉及脂類(lèi)代謝、血液循環(huán)、DNA 轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)、腺體發(fā)育及氨基酸代謝等方面[37]。加味當(dāng)歸芍藥散具有促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞凋亡和抑制Bcl-2 表達(dá)的作用，其作用機(jī)制可能正是通過(guò)調(diào)理肝脾、化瘀散結(jié)的整體功效，抑制了Bcl-2 基因的表達(dá)并促進(jìn)了乳腺上皮細(xì)胞凋亡，從而改善乳腺組織增生狀態(tài)，達(dá)到治療作用[38]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)香附-當(dāng)歸-白芍復(fù)方提取物具有抗氧化功效[22]。

“柴胡-白術(shù)”藥對(duì)治療乳腺增生主要是通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、減緩臨床癥狀，同時(shí)抑制乳腺細(xì)胞的過(guò)度增生、減緩病情進(jìn)展，甚至通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮逆轉(zhuǎn)性的治療作用，其機(jī)制可能通過(guò)雌激素通路、PI3K/AKT、RAS、BMP、MAPK 等信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)[39]。

柴胡配郁金、香附，三藥相合增強(qiáng)疏肝解郁之效的同時(shí)，顯出以行氣為核心的治療基準(zhǔn)，白術(shù)、茯苓健脾益氣，協(xié)助運(yùn)化水濕，肝氣郁結(jié)橫逆犯脾，女性又善憂思惱怒，心神耗傷，則易心陰虛弱，故再配以當(dāng)歸補(bǔ)營(yíng)養(yǎng)心，白術(shù)、茯苓二藥為治療乳腺增生、食少納呆證屬脾虛濕停者的常用藥對(duì)，一燥一滲，使水濕除而脾氣健[40]。

3 結(jié)語(yǔ)

乳房健康問(wèn)題主要有乳房脹痛、乳腺增生、乳腺炎、乳腺癌等，這些問(wèn)題的共同特征是乳房疼痛。中醫(yī)認(rèn)為乳房是胃經(jīng)所管、乳頭屬肝經(jīng)所治，因此一切乳房疾病或發(fā)育不良或乳房萎縮，皆從肝胃調(diào)治，肝郁氣滯是主要病機(jī)，中醫(yī)治療當(dāng)疏肝理氣，調(diào)暢氣機(jī)。常用藥有香附、白芍、柴胡、白術(shù)等，這些藥物通過(guò)疏肝理氣、行氣活血等相關(guān)藥效作用達(dá)到改善乳房有關(guān)癥狀的目的。

作為疏肝解郁常用藥的香附具有抗抑郁、調(diào)經(jīng)止痛、抗腫瘤、抗氧化等作用；白芍對(duì)肝具有疏肝氣、抑肝陽(yáng)、柔肝陰等多方面的作用，其通過(guò)保肝、護(hù)肝、抗氧化等達(dá)到對(duì)肝的作用，同時(shí)具有補(bǔ)血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗癌、抗抑郁、抗肝纖維化、抗自身免疫疾病、抗心腦血管疾病和抗神經(jīng)退行性疾病等廣泛的生物活性；柴胡具有保肝、護(hù)肝、抗抑郁、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化等作用；白術(shù)具有廣泛的藥理作用，包括對(duì)肝膽、對(duì)胃腸道、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、利尿、強(qiáng)壯、降血糖、鎮(zhèn)靜、降壓、興奮呼吸、抗凝血、血管擴(kuò)張、抑菌等作用。因此香附、白芍、柴胡、白術(shù)等藥物通過(guò)保肝、鎮(zhèn)痛、抗炎、增強(qiáng)免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、抗抑郁、補(bǔ)血等作用達(dá)到對(duì)乳房疾病癥狀的改善，同時(shí)這些藥物之間具有廣泛的協(xié)同作用。