王廉

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是顱內(nèi)常見(jiàn)的一種原發(fā)性惡性腫瘤，該腫瘤主要位于患者的大腦皮質(zhì)下，并在患者的大腦半球呈對(duì)稱性分布，隨著病情的進(jìn)展能夠浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵犯患者的腦葉和腦深部結(jié)構(gòu)[1]。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病情進(jìn)展快速，多數(shù)患者確診時(shí)已失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)，此時(shí)以化療為主[2]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的化療方案中，最為有效的化療藥物為替莫唑胺，結(jié)構(gòu)上屬于咪唑并四嗪類烷化劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物咪唑-4-甲酰胺，對(duì)癌細(xì)胞DNA 分子上鳥(niǎo)嘌呤第6 位氧原子上的烷基化，通過(guò)甲基化加成物的錯(cuò)配修復(fù)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤起到較好的治療作用[3]。但對(duì)于中晚期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期替莫唑胺化療后，仍然不能有效控制癌癥病灶的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，患者的療效呈現(xiàn)不斷下降的趨勢(shì)。并且長(zhǎng)期使用細(xì)胞毒類藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定的損傷，進(jìn)而造成患者療效較低、免疫功能下降及耐藥現(xiàn)象等[4-5]。近幾年對(duì)于程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子1 配體（PD-L1）信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的作用的研究不斷地深入進(jìn)行，已陸續(xù)有相關(guān)制劑應(yīng)用于臨床并取得良好的治療效果，并且可改善患者化療期間的免疫功能[6]。信迪利單抗是一種新型的PD-1 抑制劑，其最初適應(yīng)證是復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，隨著臨床應(yīng)用的增多該藥也陸續(xù)用于其他癌癥疾病的治療并具有較好的效果[7]。本研究中對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在替莫唑胺化療基礎(chǔ)上給予信迪利單抗進(jìn)行治療，綜合評(píng)估對(duì)患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2022 年1 月佳木斯市中心醫(yī)院收治的106 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)診斷確診為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，符合文獻(xiàn)[8]《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65 歲；③對(duì)替莫唑胺、信迪利單抗等治療藥物無(wú)禁忌證。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并全身其他部位的惡性腫瘤疾??；②預(yù)計(jì)生存周期＜3 個(gè)月；③精神狀態(tài)、認(rèn)知功能異常不能配合治療過(guò)程及療效評(píng)估過(guò)程的實(shí)施；④基礎(chǔ)資料、臨床檢查資料不完善或缺失；⑤嚴(yán)重的心肝腎功能不全；⑥中途因各種原因?qū)е陆K止治療。上述106 例患者以電腦隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組、觀察組，各53 例?；颊呒覍賹?duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)，研究方案通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 治療方法 對(duì)照組以替莫唑胺治療?；颊咭宰⑸溆锰婺虬罚ㄉa(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183510，規(guī)格：0.1 g）+250 mL 0.9% 氯化鈉注射液靜脈滴注，劑量為75 mg/m2，滴注時(shí)間不少于90 min，連續(xù)應(yīng)用42 d。觀察組替莫唑胺聯(lián)合信迪利單抗治療。在化療周期的第1 天以信迪利單抗注射液（生產(chǎn)廠家：蘇州信達(dá)生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī) 格：10 mL∶100 mg）200 mg+100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，以3 周為1 個(gè)化療周期，連續(xù)治療3 個(gè)化療周期，替莫唑胺用藥方案與對(duì)照組相同。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床療效比較：3 個(gè)化療周期結(jié)束后進(jìn)行近期療效評(píng)估，近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[9]《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤免疫和靶向治療專家共識(shí)》制訂。①完全緩解（CR）：患者腫瘤病灶完全消失；②部分緩解（PR）：CT檢查顯示患者的病灶體積減小超過(guò)50%；③穩(wěn)定（SD）：病灶縮小不超過(guò)50%或增大不超過(guò)25%；④進(jìn)展（PD）：患者CT 掃查顯示病灶無(wú)減小或有增大。客觀緩解率（ORR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清學(xué)指標(biāo)比較：采取患者治療前后的靜脈血5 mL，以Biocen 16R 型實(shí)驗(yàn)室低溫高速離心機(jī)（西班牙安賽斯公司）進(jìn)行離心分離，離心參數(shù)：溫度25 ℃、轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑8 cm、時(shí)間15 min。采用放射免疫分析法檢測(cè)血清p53 蛋白、骨形成蛋白（BMP）、Xklp2 靶蛋白（TPX2）表達(dá)水平，檢測(cè)儀器為Edx1800b 型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。（3）免疫功能指標(biāo)比較：患者治療前后以上述血清學(xué)樣本采用DxP Athena 型流式細(xì)胞儀（青島佳鼎分析儀器有限公司）檢測(cè)免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+的比值，試劑盒由北京伊艾博醫(yī)療有限公司提供。（4）生活質(zhì)量評(píng)分比較：于患者化療開(kāi)始前1 d、化療結(jié)束后1 d 采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表（European organization for research and treatment of cancer quality of life questionnare-core 30，EORTC QLQ-C30）評(píng)估患者的生活質(zhì)量，評(píng)價(jià)該量表中軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能維度，均采用百分制計(jì)分，分值越高生活質(zhì)量越好。（5）治療安全性比較：記錄患者治療期間嘔吐腹瀉、骨髓抑制、貧血、肝功能異常、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律以（）表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組的ORR、DCR 均高于對(duì)照組（χ2=4.735，P=0.030；χ2=4.649，P=0.031），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著低于治療前，且觀察組p53 蛋白、BMP、TPX2 表達(dá)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較[ng/L，（）]

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較[ng/L，（）]

*與治療前對(duì)比，P＜0.05。

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前兩組免疫功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組免疫功能指標(biāo)均較治療前顯著改善，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+則低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

*與治療前對(duì)比，P＜0.05。

2.5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前兩組生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組各項(xiàng)評(píng)分均較治療前升高，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較[分，（）]

表5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較[分，（）]

*與治療前對(duì)比，P＜0.05。

2.6 兩組治療安全性比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.178，P=0.278），見(jiàn)表6。

表6 兩組治療安全性比較[例（%）]

3 討論

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病情進(jìn)展快速，在發(fā)病后的3～6 個(gè)月即可表現(xiàn)出典型的癥狀，如顱內(nèi)壓升高、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、昏迷、意識(shí)障礙等，隨著癌細(xì)胞的進(jìn)一步擴(kuò)散將危及患者的生命[10]。替莫唑胺是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等顱內(nèi)腫瘤最有效的細(xì)胞毒藥物，通過(guò)甲基化加成物的錯(cuò)配修復(fù)，抑制癌細(xì)胞DMA 正常復(fù)制過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)揮較好的治療作用[11]。但常規(guī)的化療方案治療時(shí)，由于藥物的毒性較大，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)對(duì)于機(jī)體正常組織的損傷較大，患者的耐受性較低，易出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)影響患者的化療效果，同時(shí)還會(huì)對(duì)患者的免疫功能系統(tǒng)造成一定的破壞。

PD-1 和PD-L1 抑制劑也是近幾年腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)陸續(xù)有關(guān)于PD-1/PD-L1 抑制劑產(chǎn)品的上市，在各型腫瘤的免疫治療中發(fā)揮重要作用[12]。信迪利單抗是一種新型的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的PD-1 抑制劑[13]。本研究中觀察組增加信迪利單抗治療，患者的ORR、DCR 均高于對(duì)照組，表明信迪利單抗的應(yīng)用能夠提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果，這是因?yàn)樾诺侠麊慰篂槿嗽椿亟M抗PD-1單克隆抗體，當(dāng)其進(jìn)入患者體內(nèi)后能夠使得PD-1/PD-L1 信號(hào)通路激活，導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和殺傷，從而阻斷該通路以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T 細(xì)胞的增殖、分泌和殺傷功能，進(jìn)而增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，隨之患者的腫瘤病灶體積不斷縮小[14]。因此，信迪利單抗的應(yīng)用能夠顯著提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者病情進(jìn)展過(guò)程中伴隨著多種血清學(xué)指標(biāo)水平的異常改變，p53 蛋白是一種與人類癌癥腫瘤疾病密切相關(guān)的蛋白，與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)過(guò)程密切相關(guān)，在多種癌癥腫瘤疾病如胃癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、膠質(zhì)瘤等呈現(xiàn)高表達(dá)[15]。BMP 作為骨形成蛋白，在骨髓的增殖分化中有重要促進(jìn)作用，并能促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖，能持續(xù)分裂生成新的腫瘤細(xì)胞[16]。TPX2同樣也是一種在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病情進(jìn)展過(guò)程中高表達(dá)的蛋白標(biāo)記物，與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化有密切關(guān)系[17-18]。通過(guò)對(duì)這些血清學(xué)指標(biāo)水平的監(jiān)測(cè)有助于從分子學(xué)水平判斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果。本研究中觀察組患者治療后的p53 蛋白、BMP、TPX2 表達(dá)水平均低于對(duì)照組，表明信迪利單抗的應(yīng)用能夠抑制上述各蛋白的表達(dá)水平，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)揮良好的治療作用。在免疫功能指標(biāo)比較中，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+則低于對(duì)照組，表明信迪利單抗的應(yīng)用能夠顯著增強(qiáng)患者的免疫功能，進(jìn)一步證實(shí)了信迪利單抗通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，構(gòu)筑機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)，進(jìn)而抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[19-20]。在預(yù)后生活質(zhì)量評(píng)分比較中，觀察組各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，體現(xiàn)了信迪利單抗對(duì)于患者生活質(zhì)量的改善效果。觀察組增加信迪利單抗治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好，這是因?yàn)樾诺侠麊慰篂榉羌?xì)胞毒類藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能發(fā)揮抗癌作用，安全性較好。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有較好的效果，能夠抑制p53 蛋白、BMP、TPX2 表達(dá)，提高患者機(jī)體免疫功能，改善患者的生活質(zhì)量，安全性較好，可臨床推薦。