鄭焙珠 韓善夯 丁宇平 白梅

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)前葡萄膜炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的慢性炎癥性疾病[1]。AS 具有明顯的遺傳傾向，疾病早期以腰背部炎癥性疼痛、僵硬為主要表現(xiàn)，后期可致殘，出現(xiàn)典型“竹節(jié)樣”改變。AS 的患病率在不同種族和地區(qū)間差異較大，據(jù)調(diào)查，我國患病率約為0.3%，其中，男女之比為（2～3）∶1[2]。本病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，大多認(rèn)為與遺傳、微生物感染、免疫失衡、內(nèi)分泌失調(diào)等有關(guān)[3]。目前，AS 的西醫(yī)治療主要依靠非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥、腎上腺糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、生物制劑等，在一定程度上可緩解患者疼痛等臨床癥狀，但臨床療效有限，且西藥存在的不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率較高等問題未有解決方案。

祖國醫(yī)學(xué)治療強(qiáng)直性脊柱炎有著悠久的歷史，《素問·生氣通天論》曰：“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋，開闔不得，寒氣從之，乃生大僂”。近代醫(yī)家多認(rèn)為AS 的病機(jī)以腎虛為主，其中又以腎陽不足，督空寒凝為重，故治療上多采用補(bǔ)腎、溫腎之品，國內(nèi)一項2 565 例臨床薈萃分析顯示：補(bǔ)腎中藥與柳氮磺吡啶（SASP）相比，在降低AS 患者炎性指標(biāo)及改善活動度方面更有優(yōu)勢[4]。然清代王清任強(qiáng)調(diào)瘀血對痹證的影響，提出“痹證有瘀血”理念，林昌松教授以“腎虛血瘀”為AS 基本病機(jī)，認(rèn)為瘀血在AS 的病理過程中既是重要的致病因素，又是主要的病理產(chǎn)物，治療上應(yīng)以補(bǔ)腎活血相結(jié)合[5]。近代研究亦證實，AS 患者存在血液流變異常，血液呈高黏滯狀態(tài)[6]。故本研究擬采用Meta 分析方法對補(bǔ)腎活血法治療AS 的臨床效果進(jìn)行科學(xué)的評價，以期為補(bǔ)腎活血法治療AS 提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，搜集中藥補(bǔ)腎活血復(fù)方治療AS 的臨床隨機(jī)試驗，中文檢索詞為“強(qiáng)直性脊柱炎”“補(bǔ)腎活血”“補(bǔ)腎祛瘀”“臨床療效”等；英文檢索詞為“ankylosing spondylitis”“Bushen Huoxue Recipe”“randomized clinical trial”等。檢索限制：檢索時間為建庫至2022 年5 月，檢索語言為中文或英文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)類型：臨床隨機(jī)對照試驗。（2）試驗對象：納入患者符合文獻(xiàn)[7]1984 年修訂的AS 紐約標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)[1，8]其他AS 通用標(biāo)準(zhǔn)。（3）干預(yù)措施：試驗組采用中醫(yī)補(bǔ)腎活血復(fù)方（劑型包括湯劑、顆粒劑、膏方、中成藥等）或在前者基礎(chǔ)上結(jié)合外治（如針灸、外敷等）或合并西藥的療法，對照組采用常規(guī)西藥治療（如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺、塞來昔布等）。（4）結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)癥候療效、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、疾病活動指數(shù)（BASDAI）、功能指數(shù)（BASFI）、脊柱活動度（Schober 試驗、胸廓活動度、枕墻距、指地距）、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分、晨僵時間和不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究數(shù)據(jù)缺失或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2 名研究員按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，交叉核對納入文獻(xiàn)列表，對有分歧的文獻(xiàn)通過討論或由第三方?jīng)Q定是否納入研究。資料提取內(nèi)容：基本信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 風(fēng)險偏倚評估 參照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，主要從隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性等方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.4 統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta 分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）表示，計量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P＞0.05 且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05 表示不同治療方法的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出296 篇文獻(xiàn)，通過二次篩選后，最終納入17 篇（文獻(xiàn)[9-25]）相關(guān)的RCT。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的17 篇文獻(xiàn)共包括1 230 例患者，其中試驗組624 例，對照組606 例，所有研究均描述基線具有可比性。納入研究基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評價 納入的17 篇RCT 中，3 篇文獻(xiàn)[10，13-14]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇文獻(xiàn)[15]采用PEMS 方法隨機(jī)分組，1 篇文獻(xiàn)[12]采用隨機(jī)數(shù)字法分組，其余文獻(xiàn)[9，11，16-25]均提及隨機(jī)分組，但未對分組方法進(jìn)行詳細(xì)說明；17 篇文獻(xiàn)均未對分配隱藏、盲法進(jìn)行描述；所有文獻(xiàn)暫未發(fā)現(xiàn)選擇性報告和可能存在的其他偏倚。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評價、

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 中醫(yī)癥候療效 9 篇文獻(xiàn)均報告了中醫(yī)癥候療效，各研究間無異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：補(bǔ)腎活血法治療AS 的療效優(yōu)于西醫(yī)對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.09，95%CI（2.63，6.37），Z=6.23，P＜0.05]。見圖3。

圖3 組間中醫(yī)癥候療效比較的森林圖

2.4.2 ESR 共15 篇文獻(xiàn)比較了治療前后ESR 的水平變化，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=88%），各個納入的研究在干預(yù)措施的差異可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要原因。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：在降低ESR 方面試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.66，95%CI（-1.03，-0.29），Z=3.48，P＜0.05]。見圖4。

圖4 組間ESR對比的森林圖

2.4.3 CRP 共納入15 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在降低CRP 方面，試驗組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.12，95%CI（-1.58，-0.67），Z=4.84，P＜0.05]。見圖5。

圖5 組間CRP對比的森林圖

2.4.4 BASDAI 共納入10 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在降低BASDAI 評分方面，試驗組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.65，95%CI（-1.09，-0.22），Z=2.95，P＜0.05]。見圖6。

圖6 組間BASDAI對比的森林圖

2.4.5 BASFI 共納入10 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=88%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：在降低BASFI 評分方面，試驗組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.66，95%CI（-1.18，-0.15），Z=2.51，P＜0.05]。見圖7。

圖7 組間BASFI對比的森林圖

2.4.6 脊柱活動度 兩組在治療AS 脊柱活動度方面的異質(zhì)性分析和效果評估見表2。由表2 可知，兩組治療后在改善指地距及枕墻距方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在改善胸廓活動度及Schober 試驗評分方面，試驗組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計意義（P＜0.05）。

表2 組間脊柱活動度比較

2.4.7 VAS 評分 5 篇文獻(xiàn)均報告了VAS 評分，各研究間無異質(zhì)性（P=0.13，I2=43%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：在緩解疼痛方面，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.90，95%CI（-1.34，-0.47），Z=4.11，P＜0.05]。見圖8。

圖8 組間VAS評分對比的森林圖

2.4.8 晨僵時間 5 篇文獻(xiàn)均報告了晨僵時間，各研究間無異質(zhì)性（P=0.38，I2=4%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：在縮短晨僵時間方面，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.69，95%CI（-0.91，-0.46），Z=6.00，P＜0.05]。見圖9。

圖9 組間晨僵時間對比的森林圖

2.4.9 不良反應(yīng) 12 篇文獻(xiàn)均報告了不良反應(yīng)，各研究間無異質(zhì)性（P=0.18，I2=27%）。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：在減輕不良反應(yīng)方面，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.45，95%CI（0.27，0.74），Z=3.13，P＜0.05]。見圖10。

圖10 組間不良反應(yīng)對比的森林圖

2.4.10 發(fā)表性偏倚 對納入的9 篇文獻(xiàn)的中醫(yī)癥候療效進(jìn)行漏斗圖分析：漏斗圖基本對稱，各個研究分布較為對稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見圖11。

圖11 中醫(yī)癥候療效發(fā)表性偏倚漏斗

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性炎癥，骶髂關(guān)節(jié)炎是其早期表現(xiàn)之一，病變過程可概括為骶髂關(guān)節(jié)發(fā)生滑膜炎和骨炎，隨著病情進(jìn)展，血管翳形成，軟骨及軟骨下組織被侵蝕破壞，最終導(dǎo)致X 線及CT 影像學(xué)上的改變。馬曉麗等[26]運用超聲微血流成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)活動性骶髂關(guān)節(jié)炎患者中RI 值較非活動性患者低，提示低阻、血流增多，這可能與骶髂關(guān)節(jié)炎活動時，大量新生炎性血管形成，炎癥因子釋放使血管擴(kuò)張有關(guān)。除了病變部位血流增加外，這種慢性炎癥狀態(tài)還會影響機(jī)體的血脂代謝、凝血功能，出現(xiàn)D-二聚體升高、血脂代謝異常[27]。

從癥狀表現(xiàn)來看，AS 歸屬于中醫(yī)“痹癥”范疇，又可稱為“腎痹”“大僂”等。AS 發(fā)病責(zé)之腎虛，而瘀血貫穿病程始終?；颊呦忍炷I精匱乏，后天失于濡養(yǎng)，導(dǎo)致腎陽不足，督脈之陽不充，復(fù)感風(fēng)、寒、濕三邪或濕熱之邪，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢，則血脈瘀阻，疾病纏綿難愈。劉宏瀟[28]認(rèn)為在AS 發(fā)病過程中，外感邪氣、腎精虧虛、痹癥日久、久病入絡(luò)皆可致瘀，瘀痹從淺到深，無不令人苦。在中醫(yī)學(xué)中，血瘀既包含污穢之血，也包括離經(jīng)之血。AS 患者血液中無論是炎癥因子增加，亦或是炎癥導(dǎo)致的繼發(fā)性纖溶產(chǎn)物增多、血脂代謝紊亂，都屬于污穢之血范疇；離經(jīng)之血不僅指血外溢經(jīng)脈，亦指血蓄積于某處，不再參與經(jīng)脈循環(huán)，AS 患者滑膜的血管翳增生，相當(dāng)于離開江河，蓄積于暗處的“湖泊”，失去其本身的濡養(yǎng)功能。綜上所述，在治療上需注重補(bǔ)腎與活血的關(guān)系，以甘溫之品補(bǔ)腎壯骨的同時，加用破血、行血之藥，蕩滌血脈，標(biāo)本兼顧，疾病乃安。目前，尚無以補(bǔ)腎活血法治療AS的臨床薈萃分析，故本研究旨在探討補(bǔ)腎活血法治療AS 的臨床效果，為循證醫(yī)學(xué)提供證據(jù)。

本次Meta 分析共納入17 個RCT，分析結(jié)果顯示：補(bǔ)腎活血法治療AS 分別在提高中醫(yī)癥候療效、降低炎性指標(biāo)（ESR、CRP）、改善疾病活動度及功能指數(shù)、保留及改善脊柱活動度（Schober 試驗、胸廓活動度）、緩解疼痛和晨僵癥狀方面較對照組有明顯優(yōu)勢，且不良反應(yīng)較小，但在改善枕墻距及指地距方面未見明顯優(yōu)勢，可能與觀察療程較短有關(guān)。對納入文獻(xiàn)具體分析，補(bǔ)腎活血法治療AS 的藥物可分為以下兩類，一是補(bǔ)腎壯骨藥，如牛膝、續(xù)斷、寄生、杜仲、補(bǔ)骨脂等；二是活血化瘀藥，如桃仁、莪術(shù)、紅花、蘇木、水蛭等，諸藥配伍，從而補(bǔ)不留瘀，通不傷正。

本次研究也存在一定局限性：（1）文獻(xiàn)質(zhì)量一般，且未有英文研究，令分析結(jié)果的可信度有所下降。（2）納入文獻(xiàn)均未對分配隱藏或盲法進(jìn)行描述，可能存在選擇性報告或其他偏倚等情況。（3）文獻(xiàn)干預(yù)措施不一致，雖同為補(bǔ)腎活血方，但藥味不同、劑量不同、加減不同，導(dǎo)致干預(yù)措施具有一定的差異。綜上，今后仍需進(jìn)行更高質(zhì)量、隨機(jī)、大樣本量的關(guān)于AS 的臨床對照試驗，以客觀評價補(bǔ)腎活血法治療AS 的臨床效果，為強(qiáng)直性脊柱炎的治療提供更好的科學(xué)依據(jù)。