堯可， 吳勇志， 趙志河

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，四川 成都（610041）

牙齒移動的速度很大程度上取決于牙槽骨-牙周膜復(fù)合體的改建速度［5-6］。加速牙移動的原理包括促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)、加快骨重塑和增強(qiáng)牙槽骨改建代謝過程等［7-8］。近年來，一系列手段包括手術(shù)和非手術(shù)方法被提出，以期加快正畸牙齒移動，縮短正畸療程［5,9］。在這些方法中，富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）具有微創(chuàng)、無系統(tǒng)性副作用等優(yōu)點(diǎn)備受關(guān)注。PRF 是第二代富血小板濃度物，相比于富血小板血漿，具有更易制備和作用時間更長的特點(diǎn)［10］。其持續(xù)釋放的各種生長因子、細(xì)胞因子等物質(zhì)，有利于細(xì)胞增殖、分化、遷移、黏附等眾多生物過程，并最終促進(jìn)組織改建［11］。由于PRF 制備的簡便性和優(yōu)越的生物特性，PRF 具有極高的臨床應(yīng)用價值。但目前PRF 對加速正畸牙移動的臨床效果尚不清楚。因此，本研究通過回顧當(dāng)前關(guān)于PRF 與正畸牙移動關(guān)系的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)全面地評估PRF 加速正畸牙移動的有效性，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②研究對象：初次接受正畸拔牙固定矯治的錯畸形患者；③干預(yù)方式：PRF 局部注射或放置于正畸患者牙周組織內(nèi)；④對照方式：空白對照，單純常規(guī)正畸治療，未使用其他影響正畸牙移動的輔助措施；⑤結(jié)果指標(biāo)：正畸牙齒移動距離或速率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者二次正畸治療；②同一患者同時使用PRF 及其他輔助正畸牙移動措施；③患者口腔衛(wèi)生不佳，患有牙周疾病、系統(tǒng)性疾病或唇腭裂等顱頜面綜合征；④非隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對照研究、病例報(bào)告及綜述類文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、歐洲灰色文獻(xiàn)信息系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等7 個電子數(shù)據(jù)庫，另外對可能納入的文獻(xiàn)及相關(guān)的綜述文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動檢索。檢索截止時間為2022 年1 月。檢索方式采用主題詞結(jié)合自由詞的方式檢索，檢索過程無語言限制。檢索詞包括：正畸（orthodontics）、牙移動（tooth movement）、富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，2 名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如有分歧則通過與第3 名研究者討論解決。首先，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，2 名研究者通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初步篩選可能納入的文獻(xiàn)，而后通過閱讀這些文獻(xiàn)的全文，確定納入的文獻(xiàn)。提取的數(shù)據(jù)包括：作者、發(fā)表時間、國籍、研究設(shè)計(jì)、患者情況、治療措施及研究的主要結(jié)果。

1.4 偏倚風(fēng)險評價

2 名研究者分別獨(dú)立使用Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具第二版（RoB 2）［12］對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。主要針對以下5 個方面進(jìn)行評價：隨機(jī)化過程中的偏倚、偏離既定干預(yù)措施的偏倚、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測量的偏倚和選擇性報(bào)告結(jié)果的偏倚。其中，每個方面的偏倚風(fēng)險可分為3 個等級：低風(fēng)險、有一定風(fēng)險和高風(fēng)險。對于任一個研究，若所有領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險評估均為“低風(fēng)險”，則該研究的總體偏倚風(fēng)險為“低風(fēng)險”；若有任意領(lǐng)域?yàn)椤坝幸欢L(fēng)險”且不存在“高風(fēng)險”的領(lǐng)域，則總體偏倚風(fēng)險為“有一定風(fēng)險”；若有任意一個領(lǐng)域被評估為“高風(fēng)險”，則該研究總體偏倚風(fēng)險為“高風(fēng)險”。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過Q 檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用I2指數(shù)評價異質(zhì)性大小。若I2＞50%，認(rèn)為異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，使用固定效應(yīng)模型［13］。若納入研究異質(zhì)性過大而不宜合并數(shù)據(jù)，則采用描述性語言闡釋結(jié)果。最終，根據(jù)證據(jù)推薦分級的推薦、制定與評估（Grading of Recommendation，Assessment，Development and Evaluation，GRADE）標(biāo)準(zhǔn)對結(jié)局證據(jù)進(jìn)行評級［14］。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過電子檢索數(shù)據(jù)庫，加上手動檢索的文獻(xiàn)，共獲得325 篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)后剩余280 篇文獻(xiàn)。通過閱讀文章標(biāo)題及摘要，共排除266 篇文獻(xiàn)。對剩余14 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，共納入6 篇文獻(xiàn)［15-20］。檢索過程如圖1 所示。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flow-chart diagram of literature selection

2.2 納入研究的基本特征

納入的6 項(xiàng)研究中，有5 篇均采用自身對照設(shè)計(jì)［15,16,18-20］，剩余1 篇采用的是平行對照設(shè)計(jì)［17］；試驗(yàn) 持 續(xù) 的 時 間 最 短 為4 周［17］，最 長 為5 個月［15,19］；2 項(xiàng)研究分別在拔牙窩內(nèi)放置富白細(xì)胞和血小板的纖維蛋白（leukocyte- and platelet-rich fibrin，L-PRF）塊［20］和膜［19］，另外4 項(xiàng)研究采用黏膜下注射［15-16］或牙周膜內(nèi)注射［17-18］PRF 液（injectable platelet-rich fibrin，i-PRF）的方式。在評價牙移動的方式上，1 項(xiàng)研究采用測量間隙關(guān)閉量［20］，1 項(xiàng)研究采用測量側(cè)切牙內(nèi)收量［17］，3 項(xiàng)研究采用了尖牙遠(yuǎn)移量［15,18,19］，1 項(xiàng)研究同時測量間隙關(guān)閉和尖牙遠(yuǎn)移的數(shù)據(jù)［16］。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究主要特征Table 1 Characteristics of included studies

2.3 偏倚風(fēng)險評估

使用RoB 2 工具評估所納入的6 篇RCT 的偏倚風(fēng)險（表2）。3 篇文獻(xiàn)分別在“偏離既定干預(yù)措施”［20］、“結(jié)果測量”［18-19］、“選擇性報(bào)告結(jié)果”［19-20］方面“有一定風(fēng)險”，而最終總偏倚風(fēng)險評估為“有一定風(fēng)險”。另外3 項(xiàng)研究則被評為“低風(fēng)險”［15-17］。

表2 納入研究偏倚風(fēng)險Table 2 Risk of bias assessment of included studies

2.4 結(jié)果描述

由于納入研究在患者臨床特征、PRF 制備及應(yīng)用方法以及牙移動測量方法和時間上的差異等，不適宜進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，因此本研究擬對研究結(jié)果進(jìn)行描述性分析。

對于PRF 是否加速正畸牙移動的問題，納入的6 項(xiàng)研究結(jié)論有所差異。其中，4 項(xiàng)研究認(rèn)為PRF 可加速正畸牙移動：Karci 等［16］發(fā)現(xiàn)，在注射PRF12 周后，試驗(yàn)組尖牙遠(yuǎn)移量和間隙關(guān)閉量均比對照組大；Karakasli 等［17］在切牙內(nèi)收前和內(nèi)收后第2 周注射PRF，4 周內(nèi)試驗(yàn)組切牙內(nèi)收量均大于對照組，并且在注射PRF 后第1 周內(nèi)牙齒移動量大于第2 周；同樣是在尖牙遠(yuǎn)移的第0 周和第2 周注射PRF，Erdur 等［18］研究發(fā)現(xiàn)在尖牙遠(yuǎn)移開始后12 周內(nèi)，注射PRF 側(cè)的尖牙遠(yuǎn)移量均大于對照側(cè)；Tehranchi 等［20］在拔牙窩內(nèi)放置L-PRF，發(fā)現(xiàn)L-PRF 有助于加速正畸牙移動。另外2 項(xiàng)研究則給出了不同的結(jié)果：Zeitounlouian 等［15］發(fā)現(xiàn)注射PRF 后，正畸牙移動速率僅在第2 個月快于對照組，并且兩者在5 個月的牙齒移動總量上沒有差別（表3，表4）；在另一項(xiàng)同樣歷時5 個月的研究中，Pacheco 等［19］卻發(fā)現(xiàn)L-PRF 膜處理組的平均牙齒移動速率小于對照組。

表3 PRF 對正畸牙移動量的影響Table 3 Effect of PRF on orthodontic tooth movement x±s

表4 PRF 對正畸牙移動率的影響Table 4 Effect of PRF on orthodontic tooth movement rate x±s

PRF 對正畸牙移動影響證據(jù)的質(zhì)量評價顯示，中等質(zhì)量的證據(jù)表明，PRF 在前3 個月能促進(jìn)正畸牙移動，而低質(zhì)量的證據(jù)支持PRF 在使用后4 個月以上將失去作用。

3 討 論

PRF 復(fù)雜的纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使其具有更多的生長因子等物質(zhì)，并且具有更長作用時間的優(yōu)點(diǎn)［21］。因 此，PRF 被 用 于 促 進(jìn) 組 織 再 生 和 修復(fù)［22-23］。近年來，眾多學(xué)者也在探索PRF 在正畸領(lǐng)域的應(yīng)用前景，例如減少牙根吸收［24］、提高術(shù)后穩(wěn)定性［25］、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂?。?6］等。

本次納入的關(guān)于PRF 對正畸牙齒移動影響的研究中，各研究得到的結(jié)論不盡相同。4 項(xiàng)研究支持PRF 能夠加速正畸牙移動的效果［16-18,20］，1 項(xiàng)研究稱PRF 對正畸牙移動沒有顯著影響［15］，而另1 項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)正畸中使用PRF 會降低牙齒移動速率［19］。這些研究結(jié)論的差異可能與患者的數(shù)量和特征、結(jié)局測量的時間和方法有關(guān)，另外，也與PRF 的制備方法、應(yīng)用時間和劑量有關(guān)［27］。

當(dāng)筆者將研究根據(jù)不同時間段分析時，得到了較有意義的結(jié)果。在使用PRF 的前3 個月，PRF能加速正畸牙移動，并且在第2 個月最為明顯［15,16,18,20］；在使用PRF 4 個月以上后，2 項(xiàng)研究均報(bào)道試驗(yàn)組和對照組在結(jié)束時牙齒移動總量相似［15,20］，而另1 項(xiàng)研究則表明使用PRF 5 個月后牙齒移動總量小于對照組［19］。這些研究結(jié)果表明，在正畸中使用PRF 早期，牙移動速度加快，然而經(jīng)過一段時間后，使用PRF 組和對照組的牙移動速度則沒有了差別，甚至使用PRF 組的牙齒移動速度較慢。但是，在另一項(xiàng)長達(dá)6 個月的前瞻性隊(duì)列研究中，研究者表明在拔牙窩內(nèi)放置PRF 6 個月后仍然能夠促進(jìn)牙齒移動［28］。筆者更傾向于正畸單次使用PRF 超過4 個月后，PRF 會失去促進(jìn)牙齒移動的作用，甚至還會抑制牙齒移動。因此，有研究提出多次使用PRF 來改善其長期作用的觀點(diǎn)［15,29］，但如何最有效地使用“加強(qiáng)針”還有待進(jìn)一步研究。PRF 效應(yīng)的時序性變化可能與PRF 因子的特殊生物作用和人體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)［30-31］。

綜上所述，在正畸中使用PRF，前期能促進(jìn)牙齒移動，而其長期作用仍有待探究。納入研究的樣本量、PRF 制備和使用方法、結(jié)局測量方法等都會對異質(zhì)性產(chǎn)生影響，使結(jié)果、結(jié)論分析產(chǎn)生誤差。因此，關(guān)于PRF 對正畸牙移動的確切影響，仍需開展大規(guī)模、長時間、具有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的PRF 操作方法的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

【Author contributions】Yao K and Wu YZ collected, analyzed the data and wrote the article. Zhao ZH designed the study and revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.