張 宏，呂艷秋，尹光恒，王 巖，胡 迪，彭 蕓

酰氨質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer，APT)成像是一種新型的無創(chuàng)性分子MRI成像技術(shù)，它可用來探測活體組織中內(nèi)源性低濃度游離蛋白質(zhì)和多肽含量以及酰氨質(zhì)子交換速率，而酰氨質(zhì)子交換速度與組織的pH值有關(guān)。研究證實APTw-MRI應(yīng)用于卒中[1,2]、膠質(zhì)瘤分級[3-6]、評估膠質(zhì)瘤治療效果[7-10]、鑒別高級別膠質(zhì)瘤放療后放射性壞死和假性進展[11]具有很大的臨床價值。常規(guī)的結(jié)構(gòu)MRI成像如T2WI、FLAIR和增強后T1WI可以顯示病變的位置和外觀，但不能提供足夠的病變分類信息。MRI功能成像如動態(tài)對比增強MRI、擴散MRI和磁化轉(zhuǎn)移對比成像雖然為感染性和腫瘤性病變的檢測提供了有用的信息，但是在鑒別兒童顱內(nèi)腫塊性病變(intracranial mass lesions，ICMLs)中的作用并不明確[12]，本研究對APTw MRI在鑒別兒童顱內(nèi)感染性和腫瘤性腫塊病變的應(yīng)用進行了初步探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016-02至2019-08就診于我院的35例未經(jīng)治療的顱內(nèi)腫瘤患兒納入研究，男19例，女16例，年齡3～172個月，后期均經(jīng)手術(shù)病理證實。同期12例顱內(nèi)感染患兒納入研究，男6例，女6例，年齡1～162個月，均通過血液、腦脊液或特異性免疫血清試驗確定感染源。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2022-E-014-R)，所有患兒家長都簽署知情同意書。

1.2 MRI掃描方案 采用同一MRI系統(tǒng)(3.0T Achievea，Philips Medical Systems)完成檢查。常規(guī)MRI掃描序列包括軸向T2WI(TR 3000 ms；TE 100 ms)，T1WI和Gd-T1w(TR 2308 ms；TE 13 ms)，F(xiàn)LAIR和Gd-FLAIR(TR 7000 ms；TE 120 ms；反轉(zhuǎn)恢復(fù)時間2200 ms)和DWI(TR 7000 ms；TE 120 ms；b因子0和1000 s/mm2)。APTw成像采用二維單層序列(飽和持續(xù)時間 200 ms×4；飽和脈沖功率2 μT)，層厚為5 mm。觀察常規(guī)MRI軸位圖像后選擇病灶中顯示病灶最大截面的掃描層面進行APTw成像掃描，該掃描層面與獲得的常規(guī)MRI(T2WI、T1WI、FLAIR、DWI和Gd-T1w)完全一致。采集時間約為160 s。為避免釓劑可能對APTw信號的影響，Gd-T1w和Gd-FLAIR是最后獲得的序列。對比劑為釓噴酸葡胺注射液(美國拜耳先靈公司)，劑量0.1 mmol/kg。

1.3 圖像處理與分析 圖像分析采用交互式數(shù)據(jù)語言(IDL；ITT Visual Information Solutions，Boulder，CO，USA)進行。為了減少掃描過程中可能出現(xiàn)的運動偽影，將獲取的每個層面的APTw圖像序列匹配到3.5 ppm的飽和圖像中[13]，該圖像首先匹配到所獲取的結(jié)構(gòu)MRI圖像的相應(yīng)層面上。通過分析功能性神經(jīng)成像軟件(AFNI[14]；NIH/NIMH)進行注冊，使用三個自由度的剛體變換。

同一名放射科醫(yī)師勾畫病灶的感興趣區(qū)(regions of interest, ROI)。在Gd-T1w圖像上，勾畫1個大的ROI覆蓋了腫瘤性腫塊病變的實性強化區(qū)域或感染性腫塊病變強化膿腫壁的整個區(qū)域(不包括囊性、壞死和鈣化區(qū))，測量取平均值。并對對側(cè)正常腦組織進行分析。對于無強化的腫塊病變，選擇均勻的腫塊病變實體區(qū)，測量基于T2WI圖像。

2 結(jié) 果

2.1 病理診斷或病原學(xué)診斷 本研究納入35例顱內(nèi)腫瘤患兒，共計35個腫瘤性腫塊病灶，腫瘤性腫塊病變包括17個低級別顱內(nèi)腫瘤(毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤/毛細(xì)胞黏液樣星形細(xì)胞瘤9例，彌漫性星形細(xì)胞瘤3例，脈絡(luò)叢乳頭狀瘤2例，顱咽管瘤1例，腦膜瘤1例及血管母細(xì)胞瘤1例)和18個高級別顱內(nèi)腫瘤(髓母細(xì)胞瘤7例，間變型室管膜瘤4例，胚胎性腫瘤3例，彌漫性中線膠質(zhì)瘤2例，間變型星形細(xì)胞瘤1例及脈絡(luò)叢癌1例)。顱內(nèi)感染性患兒12例，其中結(jié)核性膿腫2例(結(jié)核桿菌)，細(xì)菌性膿腫8例(肺炎鏈球菌3例，金黃色葡萄球菌2例，大腸桿菌1例，中間型鏈球菌1例及脆弱類桿菌1例)，真菌性膿腫2例(白色念珠菌1例，外瓶霉1例)，共計24個感染性腫塊病灶。有代表性的腫瘤性病變(低級別顱內(nèi)腫瘤、高級別顱內(nèi)腫瘤)和感染性腫塊病變(腦膿腫)的常規(guī)MR和APTw圖像如圖1所示。

圖1 MRI掃描的常規(guī)MR和APTw圖像

2.2 MRI結(jié)果 正常腦組織的APTw值為(0.49±0.32)%，感染性腫塊病變的APTw值為(2.24±0.36)%，低級別顱內(nèi)腫瘤的APTw值為(2.84±0.86)%，高級別顱內(nèi)腫瘤的APTw值為(3.18±0.50)%。與對側(cè)正常腦組織相比，感染性和腫瘤性腫塊病變的APTw值均顯著增高(P<0.001)。感染性腫塊病變的APTw值顯著低于腫瘤性腫塊病變的APTw值(P<0.001)。感染性腫塊病變的APTw值顯著低于低級別和高級別顱內(nèi)腫瘤(P<0.05)；低級別顱內(nèi)腫瘤的APTw值要低于高級別顱內(nèi)腫瘤，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(表1、圖2)。

表1 不同類型ICMLs的APTw值ROC曲線分析

圖2 不同類型ICMLs的APTw值ROC曲線分析

3 討 論

本研究表明，在ICMLs中，無論是腫瘤性還是感染性腫塊病變，其APTw信號強度均明顯高于正常腦組織。與正常腦組織相比，腦腫瘤是高度細(xì)胞性的，許多蛋白質(zhì)都過度表達，因此腫瘤的APTw信號增加[15]。惡性腫瘤中APTw信號增加的另一個可能原因是腫瘤血管生成，因為血液中含有高濃度的血紅蛋白和白蛋白[16]。腦膿腫膿腫壁的APTw MRI上的高信號可能是由于炎性細(xì)胞浸潤、肉芽腫和膠質(zhì)增生，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量增加[17]。與之前研究結(jié)果一致[18]，本研究結(jié)果顯示 APTw MRI成像可以很好地區(qū)分顱內(nèi)腫瘤性病變和感染性腫塊病變。我們認(rèn)為，比起感染性腫塊病變，腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞更密集，腫瘤血管更豐富，從而導(dǎo)致APTw可檢測的移動蛋白、胞漿蛋白和肽濃度更高。

在本研究中，我們觀察到高級別顱內(nèi)腫瘤的平均APTw值高于低級別顱內(nèi)腫瘤，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與低級別顱內(nèi)腫瘤相比，高級別顱內(nèi)腫瘤中的蛋白質(zhì)和多肽濃度更高，并具有更高的微血管構(gòu)筑，這反映在高級別顱內(nèi)腫瘤的APTw信號高于低級別顱內(nèi)腫瘤。先前也有報道表明，低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異[3]。Togao等[19]最近的研究結(jié)果表明，腫瘤的分級沒有嚴(yán)格的閾值。本研究病例中低級別腫瘤在APTw上通常表現(xiàn)為散在的點狀高信號，因此APTw信號并不低，我們認(rèn)為這可能是由于兒童腫瘤特殊的病理特征造成的。兒童低級別顱內(nèi)腫瘤最常見的是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞黏液樣型星形細(xì)胞瘤以及彌漫型星形細(xì)胞瘤等。APTw MRI成像信號是由活組織(即細(xì)胞質(zhì)、血液或其他體液中的蛋白質(zhì)和多肽)中的水交換性酰胺質(zhì)子產(chǎn)生的。因此，液化性壞死、囊變、出血或腫瘤內(nèi)血管通常會顯示高APTw信號[20-22]。而毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的微囊性變及微血管增生都能造成APTw不均勻高信號。毛細(xì)胞黏液樣型星形細(xì)胞瘤腫瘤組織廣泛的黏液變性，可能也會造成腫瘤中蛋白質(zhì)和多肽含量的增加。同樣地，彌漫型星形細(xì)胞瘤(WHOⅡ級)腫瘤組織也常伴微囊性變，造成APTw信號增高。因此，高級別和低級別兒童顱內(nèi)腫瘤的APTw值會有重疊。

本研究存在一些局限性。首先，在每一類ICMLs中，患者數(shù)量很少。其次，病例年齡跨度較大，會導(dǎo)致APTw的變化可能不僅僅是由于疾病本身，也可能是由于兒童大腦在發(fā)育過程中的自然生理變化。第三，本研究使用二維單層APTw序列。我們的實驗結(jié)果表明，這種單層采集方案能在3 min左右的掃描時間內(nèi)提供高質(zhì)量的B0磁場不均勻校正的APTw圖像，因此MRI掃描可以在臨床有限的掃描時間內(nèi)完成，并提供足夠的信噪比。在計劃中的未來研究中，3D APTw技術(shù)將用于擴大病變的覆蓋范圍，提供更多信息和更好的信噪比。第四，從MTRasym(3.5 ppm)量化的APTw信號會被上游NOE信號(包括傳統(tǒng)的磁化轉(zhuǎn)移不對稱性)污染[23]。為了量化純的APT信號，文獻[24，25]提出了幾種替代的APTw成像采集方法或分析方法。然而，這些方法需要較長的掃描時間，其用于常規(guī)臨床實踐需要進一步驗證。此外，APTw度量受幾個因素的影響，包括酰胺質(zhì)子濃度、組織pH、水質(zhì)子濃度和水的T1。根據(jù)文獻[26]報道，組織含水量和T1對APTw信號的貢獻在許多疾病中大多得到補償。值得注意的是，最近的一些研究已經(jīng)明確指出，如本研究中使用飽和功率為2μT時，水T1對組織的APT效應(yīng)實際上沒有影響[27]。