羅忠民 詹志翔

河南省信陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 464000

胃癌在我國(guó)是一種常見的惡性腫瘤。早期胃癌起病隱匿，無特異性臨床癥狀，在沒有胃鏡檢查時(shí)很難及時(shí)確診，導(dǎo)致了大多數(shù)胃癌患者在初次就診時(shí)就失去了手術(shù)根治機(jī)會(huì)。即使部分早期患者有幸接受了胃癌根治術(shù)，但其組織病理學(xué)分型惡性程度高，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較大[1]。對(duì)于復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的胃癌患者，以化療及免疫治療為主的內(nèi)科治療可明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。XELOX方案是胃癌的一種常見化療方案，由奧沙利鉑和卡培他濱兩種化療藥組成，但是化療會(huì)不同程度地引起機(jī)體免疫力下降和骨髓抑制。腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療之后又一種強(qiáng)有力的抗癌利器。PD-1抑制劑就是當(dāng)下腫瘤免疫治療時(shí)代的翹楚者[2]，信迪利單抗屬于一款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，其多個(gè)晚期實(shí)體瘤適應(yīng)證已經(jīng)被國(guó)家藥監(jiān)局獲批，臨床療效顯著，但目前信迪利單抗應(yīng)用于胃癌的文獻(xiàn)報(bào)道較少。有鑒于此，本文通過分析信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案對(duì)晚期胃癌的療效，并觀察其對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平的影響，為晚期胃癌的抗腫瘤治療提供新思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我院2018年10月—2020年10月期間確診的80例晚期胃癌患者為研究對(duì)象。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組40例和觀察組40例。對(duì)照組男22例，女18例；平均年齡(56.47±5.98)歲；平均病程為(2.51±0.42)年；病理分期Ⅲb～Ⅲc 期25例，Ⅳ期15例。觀察組男21例，女19例；平均年齡(56.76±5.82)歲；平均病程為(2.63±0.46)年；病理分期Ⅲb～Ⅲc 期23例，Ⅳ期17例。兩組在性別、年齡、平均病程、病理分期等一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)過本院倫理委員會(huì)審定并批準(zhǔn)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn) ：病理學(xué)均經(jīng)胃鏡組織活檢證實(shí)為胃惡性腫瘤；患者影像學(xué)提示胃癌具有手術(shù)不可切除性，且至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶；患者一般體力狀況良好，無重要臟器功能異常；治療前患者及家屬均自愿簽署化療及免疫治療知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)患有其他惡性腫瘤；既往接受過其他抗腫瘤方法治療者；患者依從性差，不能接受至少3個(gè)周期化療者；既往出現(xiàn)過對(duì)本研究中使用的藥物過敏者。

1.2 方法 對(duì)照組給予XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)方案，具體為：第1天靜脈滴注奧沙利鉑注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格為50mg/支)，每次劑量130mg/m2；第1～14天口服卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格為0.5g/片)，每次劑量1 000mg/m2，2次/d。對(duì)照組21d為1個(gè)治療周期。觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上每周期第1天靜脈滴注信迪利單抗注射液(信達(dá)生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格為100mg/支)，每次劑量為200mg。觀察組也是21d為1個(gè)治療周期。每次化療前給予甲氧氯普胺、格拉司瓊、苯海拉明止吐。治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能，必要時(shí)給予升血小板、升白細(xì)胞、保肝、補(bǔ)充甲狀腺素等對(duì)癥支持治療。發(fā)生感染時(shí)，積極選用敏感抗生素抗感染治療。3個(gè)治療周期結(jié)束后所有入組患者均復(fù)查增強(qiáng)CT、腫瘤標(biāo)志物評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效判定：根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：全部病灶消失維持4周，且無新病灶出現(xiàn)。部分緩解(PR)：病灶縮小≥30%維持4周，無新病灶出現(xiàn)；病灶穩(wěn)定(SD)：非PR/PD；疾病進(jìn)展(PD)：病灶增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(ORR) 為(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物水平：治療前后分別采集肘靜脈血3ml，待血標(biāo)本凝固后取上清液，采用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物CEA、CA724、CA125的表達(dá)水平。

1.3.3 生存狀況隨訪：隨訪時(shí)間從患者第一次抗腫瘤治療開始，直到患者失訪或者死亡，隨訪截止時(shí)間為2021年10月10日。隨訪記錄入組患者半年生存率、1年生存率。

1.3.4 不良反應(yīng)：治療期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等指標(biāo)。依據(jù)WHO制定的抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，記錄周圍神經(jīng)感覺異常、骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損害、手足綜合征和甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 治療后，對(duì)照組客觀緩解率和疾病控制率均低于觀察組，兩組臨床療效差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較 治療后，兩組的胃癌常見腫瘤標(biāo)志物CEA、CA724、CA125均較前下降(P<0.05)；且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組生存率比較 觀察組患者半年生存率、1年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組生存率比較[n(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療后，兩組在周圍神經(jīng)感覺異常、骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損害、手足綜合征和甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球每年新發(fā)胃癌病例109萬，每年胃癌死亡病例77萬。而中國(guó)胃癌每年新發(fā)病例和死亡人數(shù)分別占全球胃癌發(fā)病和死亡的44%和48%，疾病負(fù)擔(dān)沉重[3]。早期胃癌隱匿性強(qiáng)，臨床表現(xiàn)不典型，待到胃鏡確診時(shí)超過80%的患者已處于疾病的中晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。本病以老年患者居多，且常合并心腦血管疾病、糖尿病、肺部疾病等多種基礎(chǔ)病，導(dǎo)致晚期胃癌患者化療的耐受性普遍較差，而HER2陽性適合靶向治療優(yōu)勢(shì)人群也較少[4]，目前對(duì)于這類人群急需更加有效的一線治療方案。

免疫治療是近年來腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，PDL1/PD1抑制劑是腫瘤免疫療法中的后起之秀，因其良好的臨床效果和可控的不良反應(yīng)受到廣大腫瘤科醫(yī)生和患者的重視。信迪利單抗是由信達(dá)生物和禮來聯(lián)合研發(fā)的國(guó)產(chǎn)PD1抑制劑，2018年被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，它的上市讓世人看到中國(guó)自主創(chuàng)新藥在腫瘤免疫治療領(lǐng)域作出的杰出貢獻(xiàn)。PDL1/PD1抑制劑的作用機(jī)理通俗來講，就是腫瘤細(xì)胞通過PDL1與T細(xì)胞表面的PD1結(jié)合，“欺騙”T細(xì)胞，逃過T細(xì)胞的識(shí)別，繼續(xù)在體內(nèi)無限增殖。信迪利單抗能夠與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，從而阻斷PD-1/PD-L1通路，重新活化T細(xì)胞并殺死癌細(xì)胞[5]。信迪利單抗針對(duì)多種實(shí)體瘤的臨床研究已經(jīng)開展，試驗(yàn)結(jié)果表明信迪利單抗能夠明顯提高非鱗非小細(xì)胞肺癌[6]、肺鱗癌[7]、肝細(xì)胞癌的客觀緩解率以及復(fù)發(fā)難治型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的完全緩解率。本研究結(jié)果表明在常規(guī)XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)化療方案基礎(chǔ)上增加信迪利單抗可明顯提高胃癌患者的近期療效，生存時(shí)間也得到明顯延長(zhǎng)，這與信迪利單抗在其他瘤種的研究結(jié)果接近。除了療效顯著，信迪利單抗聯(lián)合化療安全性也在可控范圍。雖然觀察組的甲狀腺功能減退發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且無嚴(yán)重甲狀腺功能減退發(fā)生，通過積極補(bǔ)充甲狀腺素，患者普遍耐受性良好。

CEA、CA724、CA125均作為胃癌常見的腫瘤標(biāo)志物，用于胃癌的鑒別診斷、療效評(píng)價(jià)及病情監(jiān)測(cè)。CEA是具有人類胚胎抗原特性的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白，最早用于結(jié)直腸癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，后來發(fā)現(xiàn)其在胃癌、肺癌等其他惡性腫瘤的血清中也有不同程度升高。CA724又稱胃癌抗原，是一種非特異性腫瘤標(biāo)志物，對(duì)胃癌敏感度最高，對(duì)卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌的敏感度也較高[8]。CA125是一種上皮性腫瘤標(biāo)志物，包括所有上皮來源的腫瘤，胃癌一旦發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移，CA125也會(huì)有所升高[9]。本文觀察組治療后腫瘤標(biāo)志物下降程度較對(duì)照組更明顯，說明信迪利單抗聯(lián)合化療可有效抑制晚期胃癌的進(jìn)展，緩解病情。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案治療晚期胃癌療效確切，顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，并能降低血清CEA、CA724、CA125的表達(dá)水平，且不良反應(yīng)可控。信迪利單抗聯(lián)合XELOX方案有望成為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇。