牛雁寧, 嚴文軒, 張 潔, 姚應(yīng)佳, 夏曉峰

(1. 南京林業(yè)大學(xué) 教學(xué)科研部,江蘇 淮安 223003; 2. 江南大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院 合成與生物膠體教育部重點實驗室,江蘇 無錫 2142122)

含有異喹啉骨架的有機化合物是一類重要的雜環(huán)含氮化合物。許多天然產(chǎn)物中含有異喹啉的骨架[1],其中部分含異喹啉骨架的有機化合物具有生物活性,可用于合成藥物[2-3]。由于異喹啉分子中的氮原子上含有孤對電子,異喹啉分子可與過渡金屬配位作為過渡金屬的有機配體[4-5]。含異喹啉骨架化合物的合成一直是有機合成的焦點之一[6-8]。雖然經(jīng)典反應(yīng)Bischler-Napieralski[9], Pictet-Spengler[10]和Pomeranz-Fritsch[11]可用來構(gòu)建異喹啉環(huán),但是這類反應(yīng)缺點非常顯著,如需要化學(xué)量的鈀催化劑,使用強酸或涉及高溫催化脫氫等。因此,發(fā)展溫和的合成方法具有重要的現(xiàn)實意義。在過去的二十年中,過渡金屬催化環(huán)化的方法越來越引起國內(nèi)外科學(xué)家廣泛的興趣,涌現(xiàn)了一系列合成異喹啉衍生物的新方法。

銀位于元素周期表的第五周期IB族,屬于ds區(qū)元素,核外電子為[Kr] 4d105s1,由于容易失去外層電子,因此銀的化合物具有路易斯酸的特性。與其它過渡金屬比較,一價的銀配合物一直被人們認為具有低的催化效率,因此常被用作輔助催化劑參與有機反應(yīng)。只是最近十幾年,銀鹽已被廣泛作為催化劑催化有機反應(yīng)。銀離子能夠活化碳碳三鍵、碳碳雙鍵中的π鍵,在親核試劑的存在下容易通過分子內(nèi)或分子間的親核加成反應(yīng)構(gòu)建雜環(huán)化合物。相對于鈀、金和鉑等貴金屬,銀鹽更為廉價且經(jīng)濟。隨著研究的不斷深入,銀催化的化學(xué)反應(yīng)在有機合成中的應(yīng)用愈加廣泛。

異喹啉的合成已有較多報道。例如GUJJARAPPA[12]和楊定喬[13]等報道了過渡金屬催化合成異喹啉的研究進展。牛雁寧[14]等報道了親電環(huán)化合成異喹啉的研究進展。本文主要總結(jié)了銀催化合成異喹啉的最新研究進展,并對部分反應(yīng)的機理進行了討論。

1 以亞胺為親核試劑,通過分子內(nèi)環(huán)化合成異喹啉

2001年,LAROCK小組[15]首次報道了2-炔基亞胺在親電試劑AgNO3催化下,在非常溫和的條件下發(fā)生親電環(huán)化反應(yīng),合成3-取代的異喹啉,但是僅僅報道了三個銀催化的實例(圖1)。

圖1 AgNO3親電環(huán)化2-炔基亞胺合成3-取代的異喹啉

圖2 AgOTf催化下鄰炔基亞胺與不同的親核試劑反應(yīng)合成1,2-二氫異喹啉的衍生物

ASAO課題組[16]報道了以AgOTf為催化劑,以鄰炔基亞胺為底物,與硝基甲烷、丙二酸二甲酯和丙二腈等親核試劑通過直接Mannich反應(yīng)高效地合成1,2-二氫異喹啉的衍生物。該反應(yīng)中亞胺氮原子上并沒有連接強的吸電子基團,這與以往報道的過渡金屬或路易斯酸催化的Mannich反應(yīng)不同。同時,末端炔也能作為親核試劑參與反應(yīng)(圖2)。

SU等[17]發(fā)展了使用串聯(lián)環(huán)異構(gòu)化-偶極環(huán)加成方法高效合成吡咯異喹啉衍生物,該反應(yīng)的機理為:首先,過渡金屬Ag(I)與鄰炔基亞胺的環(huán)異構(gòu)化形成異喹啉鹽中間體13,再發(fā)生質(zhì)子解再生Ag(I)并生成葉立德中間體14,該中間體接下來再與親雙烯體發(fā)生偶極環(huán)加成反應(yīng)生成二氫吡咯15,最后通過異構(gòu)化和氧化反應(yīng)得到產(chǎn)物吡咯異喹啉衍生物11。該類化合物的骨架結(jié)構(gòu)與有很強生物活性的天然產(chǎn)物lamellarin很類似(圖3)。

圖3 銀催化串聯(lián)環(huán)異構(gòu)化-偶極環(huán)加成合成吡咯異喹啉的衍生物

在有機化合物的結(jié)構(gòu)中引入強吸電子的含氟基團,將大幅度提高化合物的脂溶性。2016年,YUAN等[18]報道了以AgNO3催化,2-炔基亞胺和PhI-Py2(OTf)2一鍋以40%～94%的收率合成芳基(異喹啉)碘鹽(III)中間體17。該化合物與KI和DMF反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為4-氟代異喹啉,也可通過與含有放射性18F的試劑四乙基氟化銨(TEAF)在DMSO中反應(yīng)很容易地轉(zhuǎn)化為4-位18F取代的異喹啉19。該法具有較寬的底物兼容性(圖4)。

圖4 銀催化異喹啉二芳基碘鹽的高效制備及氟代異喹啉的合成

芳醛和胺很容易反應(yīng)生成亞胺,DING等[19]報道了2-炔基苯甲醛、胺和酮多組分反應(yīng)高效反應(yīng)生成1,2-二氫異喹啉衍生物。該反應(yīng)是以AgOTf(0.1 mol%)和脯氨酸(0.1 mol%)共同催化,以乙醇為溶劑,在50～60 ℃下進行的。在反應(yīng)的過程中,脯氨酸與酮反應(yīng)生成了親核性較強的烯胺,然后親核進攻被銀活化三鍵,從而得到1,2-二氫異喹啉的衍生物23(圖5)。

圖5 AgOTf催化2-炔基苯甲醛、胺和酮的三組分反應(yīng)合成1, 2-二氫異喹啉

在此之后,親核試劑不斷發(fā)展為吲哚[20]、ɑ,β-不飽和酮[21]、咪唑[22]和亞磷酸二乙酯[23]均能以較高的收率得到1,2-二氫異喹啉的衍生物。值得注意的是使用吲哚為親核試劑時,加入2.0 eq.的Na2SO4可使反應(yīng)在室溫條件下進行(圖6)。

圖6 AgOTf催化的2-炔基苯甲醛、胺和不同的親核試劑合成1,2-二氫異喹啉衍生物

2009年,NIU等[24]報道了以2-炔基芐基疊氮為底物,使用AgSbF6為催化劑,以二氯甲烷為溶劑,分子內(nèi)疊氮與炔進行環(huán)加成反應(yīng)合成單取代的異喹啉和1,3-二取代的異喹啉(圖7)。反應(yīng)的機理為AgSbF6活化碳碳三鍵后,疊氮分子結(jié)構(gòu)中的氮原子通過6-endo-dig環(huán)化的途徑親核進攻碳碳三鍵分子內(nèi)環(huán)化生成中間體34,然后放出一分子氮氣和失去一個H+,同時在TFA的作用下釋放出銀催化劑,最后通過飽和NaHCO3洗滌,最后得到產(chǎn)物異喹啉32。在實驗中并沒有發(fā)現(xiàn)通過5-exo-dig的途徑環(huán)化產(chǎn)物。同年,YAMAMOTO課題組[25]利用2-炔基芐基疊氮化合物為底物,在100 ℃的加壓管中,以AuCl3和AgSbF6共存為條件在THF中進行分子內(nèi)環(huán)化,以良好的收率得到相應(yīng)的異喹啉,但是該方法需要加入70%的銀鹽。

2019年,QIU等[26]成功地發(fā)展了AgSCF3/Na2S2O8促進的三氟甲基硫自由基環(huán)化鄰炔基芐疊氮,以中等至優(yōu)異的收率合成三氟甲基硫取代異喹啉38。該反應(yīng)構(gòu)建了一個C—N鍵和C—S鍵。研究表明,一些強吸電子官能團(硝基、氰基和三氟甲基)可以兼容該反應(yīng)并能取得中等的收率(圖8)。

圖8 鄰炔基芐疊氮分子內(nèi)環(huán)化合成三氟甲基硫取代異喹啉

SHIN等[27]發(fā)現(xiàn)2-炔基苯甲醛肟在路易酸AgOTf或Au(IMes)OTf的催化作用下可以發(fā)生分子內(nèi)的親核加成環(huán)化,形成異喹啉-N-氧化物40。該反應(yīng)的條件溫和,收率較高。當DBU作為堿,異喹啉-N-氧化物與TMSCN反應(yīng)得到氰基取代的異喹啉(圖9a)。進一步發(fā)現(xiàn)肟的衍生物42[28],以AgOTf和TfOH為催化劑,二氯甲烷作為溶劑合成了3-取代的異喹啉44,最高收率達96%。反應(yīng)的機理可能涉及氧化還原反應(yīng)過程(圖9b)。

圖9 AgOTf或Au(IMes)OTf )催化2-炔基苯甲醛肟分子內(nèi)的加成環(huán)化反應(yīng)

與此同時,ZHANG課題組[29]也報道了類似的轉(zhuǎn)化過程,并發(fā)現(xiàn)R取代基對該環(huán)化反應(yīng)有很大的影響。當R為烷基時,在DMF溶劑中,室溫下環(huán)化產(chǎn)物為異喹啉,R為乙?；鶗r,用DMA為溶劑,110 ℃反應(yīng),產(chǎn)物為異喹啉-1-(2H)-酮45(圖10)。

圖10 銀催化2-炔基苯甲醛肟區(qū)域選擇性環(huán)化的取代基效應(yīng)

WU課題組[30]分別設(shè)計了2-炔基苯甲醛肟和胺類化合物的一鍋法串聯(lián)反應(yīng),以AgOTf為催化劑,在三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)的促進下,用乙基二異丙胺為堿,在1,4-二氧六環(huán)中以50%～83%的收率合成了各種1-氨基取代的異喹啉47,該課題進一步將親核試劑發(fā)展為苯酚[31],咪唑或苯并咪唑類化合物(圖11)[32]。該反應(yīng)的機理可能為:2-炔基苯甲醛肟在銀鹽的催化下形成異喹啉-N-氧化物,接著三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽與異喹啉-N-氧化物中的氧原子成鍵,活化了異喹啉的1-位,有利于親核試劑的加成,最后在堿的存在下消除1位的氫,得到目標產(chǎn)物。

圖11 AgOTf催化2-炔基苯甲醛肟與不同親核試劑反應(yīng)合成1,3-二取代的異喹啉

后來的研究發(fā)現(xiàn),廉價的對甲基苯磺酰氯或?qū)籽趸交酋Ｂ韧瑯涌梢宰鳛榇龠M劑,親核試劑為苯酚[33]或三氟甲硫基硫化銀[34],能夠成功地以中等到優(yōu)秀的收率合成1-取代異喹啉50和51(圖12)。

圖12 AgOTf催化2-炔基苯甲醛肟與酚或AgSCF3反應(yīng)合成1,3-二取代的異喹啉

異喹啉-N-氧化物具有1,3-偶極子的特性,可以與異氰酸酯[35]、碳二亞胺[36]、 ɑ,β-不飽和酮或ɑ,β-不飽和酯[37]、二硫化碳[38]以及烯酮[39]等具有活性雙鍵的化合物發(fā)生[3+2]的環(huán)加成,隨后進行串聯(lián)的重排反應(yīng)等過程生成不同取代的異喹啉(圖13)。

圖13 AgOTf催化2-炔基苯甲醛肟與不同活性雙鍵的化合物反應(yīng)合成1,3-二取代的異喹啉

吳劫課題組[40]以2-炔基苯甲醛肟為底物,1,1-二甲酸酯取代的環(huán)丙烷為底物,以AgOTf(5%)和Yb(OTf)3(10%)作為共催化劑,通過串聯(lián)的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)合成1,2-二氫異喹啉的衍生物65。他們發(fā)現(xiàn)當R1為氟取代基時,可以得到92%的產(chǎn)物;R1為供電子基團時反應(yīng)的收率下降(圖14)。

圖14 2-炔基苯甲醛肟與1,1-二甲酸酯取代的環(huán)丙烷通過[3+3]環(huán)加成反應(yīng)合成1,2-二氫異喹啉的衍生物

2019年,ALI等[41]設(shè)計了以2-炔基苯甲醛肟為底物,與炔丙醇在DMF溶劑中在AgOTf催化下,高效地合成了2-(異喹啉-1-基)-丙-2-烯-1-酮66。反應(yīng)的機理為銀催化的2-炔基苯甲醛肟形成異喹啉-N-氧化物67,隨后與炔丙醇進行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng),然后開環(huán)/脫水得到所需的產(chǎn)物。然而,分離出反應(yīng)的中間體產(chǎn)物異喹啉-N-氧化物在沒有銀催化的條件下不能和炔丙醇發(fā)生[3+2]的環(huán)加成,這說明在后續(xù)的環(huán)加成反應(yīng)中,AgOTf可能參與了活化三鍵的過程(圖15)。

圖15 AgOTf催化2-炔基苯甲醛肟與炔丙醇反應(yīng)合成2-(異喹啉-1-基)-丙-2-烯-1-酮

WANG等[42]研究了2-炔基苯甲醛肟與環(huán)醚在三氟磺酸銀和乙酸銅的共同催化下的串聯(lián)反應(yīng),該反應(yīng)以中等至良好的收率得到1-取代異喹啉69(圖16)。通過C—H活化有效實現(xiàn)了異喹啉1位烷基化,雖然進一步豐富了合成異喹啉衍生物的方法,但是該反應(yīng)的機理目前還沒有完全明確。

圖16 AgOTf和Cu(OAc)2共催化2-炔基苯甲醛肟與環(huán)醚的串聯(lián)反應(yīng)

ZHENG等[43]報道了銀催化的2-炔基苯甲醛肟和芳基磺酰氯在室溫下反應(yīng),以中等的收率得到4-對甲苯磺酰氧基異喹啉70。該產(chǎn)物進一步分別與末端炔、苯胺和苯基硼酸通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)合成4-取代的異喹啉(圖17)。

圖17 銀催化的2-炔基苯甲醛肟和芳基磺酰氯合成4-取代的異喹啉

DING等發(fā)現(xiàn)了鄰炔基苯甲醛腙可以在親電試劑(碘、溴或氯化碘)的作用下,溫和而高效地生成一系列可以穩(wěn)定存在的4-鹵代異喹啉氮氮偶極子[44],用催化量的路易斯酸(如三氟甲磺酸銀)代替單質(zhì)碘、溴和氯化碘等親電試劑時,可以高效地得到4-位無取代的異喹啉氮氮葉立德。反應(yīng)的機理為在AgOTf作用下三鍵被活化,然后帶有孤對電子的N親核進攻被活化的炔鍵,通過發(fā)生分子內(nèi)6-endo-dig環(huán)化的途徑得到帶正離子的中間體77,最后發(fā)生1,4-氫轉(zhuǎn)移得到偶極產(chǎn)物,并釋放銀催化劑得到異喹啉氮氮葉立德75(圖18)。

圖18 AgOTf親電環(huán)化鄰炔基苯甲醛腙合成異喹啉氮氮葉立德

異喹啉氮氮葉立德與異喹啉-N-氧化物類似,為1,3偶極子。可以與活性的雙鍵發(fā)生[3+2]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)(圖19)得到不同取代的異喹啉衍生物[45-49]。異喹啉氮氮葉立德也能與炔發(fā)生[3+2]的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)(圖20)[51-53]。

圖19 AgOTf催化鄰炔基苯甲醛腙與與活性的雙鍵化合物發(fā)生[3+2]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

圖20 AgOTf催化鄰炔基苯甲醛腙與活性的三鍵化合物發(fā)生[3+2]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

利用異喹啉氮氮葉立德結(jié)構(gòu)上親電性質(zhì)的特點,可選擇不同的親核試劑與其反應(yīng)。例如,三甲硅烯醇醚與異喹啉氮氮葉立德中間體進行親核加成后[52],再進行分子內(nèi)的親核加成和脫水,在堿的作用下離去對甲苯磺?；瑫r發(fā)生芳構(gòu)化即得產(chǎn)物吡唑并[1,5-a]異喹啉88(圖21)。后來的研究證明,其它的烯醇化合物,如醇在鈀催化下氧化可生成醛,醛可異構(gòu)化為烯醇[54];醇對α,β-不飽和醛或酮進行1, 4-親核加成也得到烯醇負離子[55],這些烯醇同樣適用于這一反應(yīng)。

圖21 AgOTf催化鄰炔基苯甲醛腙與三甲硅烯醇醚的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

除了烯醇外,其它的親核試劑如炔基負離子[56]吲哚[57]以及烯胺(叔胺氧化)[58]等親核試劑均能與異喹啉氮氮葉立德中間體發(fā)生親核加成反應(yīng)生成不同的異喹啉衍生物(圖22)。

圖22 AgOTf-催化的鄰炔基苯甲醛腙與不同親核試劑的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

2017年,LI課題組[59]報道了在銀催化下的N-磺?；?4-(2-(乙炔基)芳基)-1,2,3-三唑與各種親核試劑的環(huán)化反應(yīng),制備一系列功能化的異喹啉。反應(yīng)的機理為,在銀催化下通過三唑環(huán)開環(huán)并放出N2生成銀卡賓中間體96,同時,Ag+活化三鍵后與水反應(yīng)釋放1分子的TsOH后,進一步通過分子內(nèi)環(huán)化得到七元環(huán)的中間體97,進一步與親核試劑通過親核加成、分子內(nèi)二次環(huán)化、開環(huán)和質(zhì)子化等過程得到1,3-二取代異喹啉94。該方法簡單、經(jīng)濟高效,發(fā)展了將三唑類化合物轉(zhuǎn)化構(gòu)建功能化異喹啉類化合物的新方法(圖23)。

圖23 AgSbF6催化2-炔基-1,2,3-三唑分子內(nèi)開環(huán)環(huán)化合成1,3-二取代的異喹啉

綜述了銀催化下有效合成異喹啉衍生物的一些方法,使用2-炔基亞胺、2-炔基芐基疊氮、2-炔基苯甲醛肟、2-炔基苯甲醛腙及其2-炔基-1,2,3-三唑為底物合成異喹啉。這些合成方法簡單,條件溫和,易于操作,具有中等和較高的收率,可廣泛地應(yīng)用于有機合成。該領(lǐng)域盡管已有所發(fā)展,并顯示出其潛在的應(yīng)用性,但仍然存在一些關(guān)鍵問題亟待解決。(1)開發(fā)高效的銀催化劑,發(fā)展高區(qū)域選擇性的合成方法。(2)發(fā)展綠色合成技術(shù),使用無毒的有機試劑合成具有生物活性的有機分子。(3)拓展到不對稱合成領(lǐng)域,合成具有藥物活性的手性分子和天然產(chǎn)物。因此,設(shè)計新型的廉價催化體系,在溫和的條件下應(yīng)用于天然產(chǎn)物,功能材料以及藥物分子的合成是該領(lǐng)域長期發(fā)展的目標。