宋霞 ，魚麗莉 ，趙慧 （.蘭州大學第二醫(yī)院藥劑科，蘭州 730030；.蘭州大學第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，蘭州 730030）

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能增強人體自身T淋巴細胞的特異性識別及殺傷腫瘤細胞能力，在晚期實體腫瘤及轉移性腫瘤治療中的療效得到了廣泛肯定。但由于其獨特的作用機制，ICIs在增強免疫能力的同時也會累及機體正常組織，導致正常的免疫耐受缺失，從而誘發(fā)自身免疫樣炎癥反應，即免疫相關副反應（immune-related adverse events，irAEs）。皮膚免疫相關不良反應（cutaneous immune-related adverse events，cirAE）是ICIs最常見的不良反應，發(fā)生率高達30%～50%，且嚴重程度各不相同，包括斑丘疹、蕁麻疹、多形紅斑、銀屑病、白癜風等，甚至還有可危及生命的中毒性表皮松解壞死癥等[1-2]。cirAE可能因患者而異，早期識別和及時干預可降低發(fā)病率并減少潛在的腫瘤治療中斷。臨床藥師作為個體化用藥的參與者和藥學監(jiān)護的實施者，可在cirAE的處置中發(fā)揮積極作用。本文報道了臨床藥師參與的1例在我院接受納武利尤單抗治療后發(fā)生棘皮瘤的胃癌患者的診治過程。

1 病例資料

患者為男性，65歲，2021年7月因間斷上腹痛在外院甲行胸腹CT、胃鏡及病理檢查，確診為胃基底細胞樣鱗狀細胞癌，并肝內(nèi)多發(fā)轉移。2021年8月，患者在外院乙行骨掃描示多發(fā)骨轉移，遂行2周期晚期一線治療，具體方案為：白蛋白紫杉醇 180 mg，d1，8+順鉑 40 mg，d1～3+納武利尤單抗360 mg，d1。2021年9月，患者于我院腫瘤內(nèi)科就診，排除化療禁忌后于2021年9月19日至2022年1月24日行第3～7周期化療，具體方案同前?；颊吣[瘤控制可，療效評價為部分緩解。2022年2月28日至4月19日，患者于我院繼續(xù)接受第8～10次免疫維持治療，具體方案為：納武利尤單抗360 mg，d1，每3周1次。5月9日，患者因右手背皮膚結節(jié)于我院整形外科門診行右側手背部結節(jié)活檢術。5月16日，患者為行第11次免疫治療入我院，自訴胸背部結節(jié)樣病變瘙癢難忍。臨床藥師詳細問診，患者入院查體示體溫36.5 ℃、心率82次/min、呼吸16次/min、血壓132/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身散在結節(jié)化病變（直徑1～2 cm），部分表面破潰結痂；實驗室檢查提示Ⅰ度骨髓抑制，腫瘤標志物較前下降，結合胸腹部CT評價為腫瘤穩(wěn)定。5月9日的右手背皮膚組織活檢病理回報皮膚中央鱗狀上皮增生向間質(zhì)內(nèi)生長，周圍大量炎癥細胞浸潤，考慮棘皮瘤，各切緣干凈?；颊咦允鲎酝庠阂沂状屋斪⒓{武利尤單抗約15 d后，頭皮出現(xiàn)多處散在性瘙癢丘疹，觸摸疼痛，且在隨后的半個月發(fā)展為角化過度的結節(jié)（直徑0.5～1.0 cm，圖1A），胸部前側和背部出現(xiàn)新的病變。患者自行使用鹵米松乳膏，但癥狀未見改善。因瘙癢難忍，患者抓撓斑塊致結節(jié)破裂，后每天自行局部使用云南白藥膏加碘伏涂抹治療后，結節(jié)表面塌陷，結痂成棕色斑塊。考慮到當時腫瘤療效評價為疾病緩解，故醫(yī)師允其繼續(xù)使用納武利尤單抗，同時開具夫西地酸鈉軟膏和爐甘石洗劑交替使用。經(jīng)對癥處理后，患者皮損保持穩(wěn)定。然而，在第9次使用納武利尤單抗后的體格檢查中醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，患者頸部周圍多發(fā)圓頂狀丘疹和結節(jié)，有或無角化過度。在隨后的2周內(nèi)，病灶自上而下迅速擴散，患者軀干、下肢和腳底角化結節(jié)較多，手背側角化丘疹和斑塊超過20個（圖1）。在完成10次治療后，患者又出現(xiàn)口腔潰瘍伴黏膜紅腫，經(jīng)皮膚科及口腔科會診，明確為皮膚棘皮瘤及口腔扁平苔蘚。

圖1 患者棘皮瘤臨床表現(xiàn)（2022年5月16日）

針對上述病史，臨床藥師與醫(yī)師聯(lián)合查閱相關文獻，通過對該類不良事件的臨床發(fā)生特點、高危因素、治療手段及預后進行綜合判定，最終認為患者的棘皮瘤與納武利尤單抗有關，遂囑患者口服維A酸膠囊40 mg，每天2次+依巴斯汀片10 mg，每天1次，同時予鹵米松乳膏外涂，暫不停止免疫治療。5月18日，患者再次（第11次）接受免疫維持治療，予納武利尤單抗注射液360 mg，靜脈滴注?；颊咦栽V腳趾在自行進行的中藥藥浴期間有疼痛，查體可見腳趾上有紅腫紫紺，醫(yī)師與藥師協(xié)商后予患者口服塞來昔布膠囊0.2 g，每天1次鎮(zhèn)痛。5月21日，患者自訴瘙癢明顯改善，可忍受，但腳趾疼痛感仍存在，臨床藥師囑患者穿棉質(zhì)襪子及寬松鞋子，帶維A酸膠囊、依巴斯汀片、鹵米松乳膏出院治療。

出院1周后藥師電話隨訪，患者訴棘皮瘤暫時穩(wěn)定，腳趾無疼痛，但口腔癥狀改善不明顯。6月9日，患者接受第12次免疫治療。6月11日，臨床藥師電話隨訪，患者自訴自用藥結束后，頸部及手背部發(fā)癢并出現(xiàn)若干小丘疹。7月4日，患者入院行第13次免疫治療，自訴近期乏力、困倦明顯，棘皮瘤進展，查體可見其頸部新發(fā)數(shù)個圓頂狀丘疹，手部結節(jié)樣斑塊連接成片，手臂及下肢均有新病灶出現(xiàn)?；颊呒谞钕俟δ軝z查示三碘甲狀腺原氨酸0.01 nmol/L、甲狀腺素0.01 nmol/L、游離三碘甲狀腺原氨酸1.29 pmol/L、游離甲狀腺素1.46 pmol/L、促甲狀腺激素142.8 μIU/mL，行甲狀腺功能抗體三項、甲狀腺彩超及垂體前葉素檢查，排除垂體、腎上腺等腺體破壞，考慮納武利尤單抗致甲狀腺功能減退，請內(nèi)分泌科醫(yī)師會診后決定予患者左甲狀腺素鈉片。對于患者是否可以再次使用納武利尤單抗這一問題，醫(yī)師與臨床藥師進行了詳細討論；同時，對患者進行PHQ-9抑郁癥篩查量表評分，判定其處于中度抑郁。考慮到患者已進入納武利尤單抗贈藥階段，且只剩最后2劑，加之患者的抗腫瘤治療愿望較為強烈，基于最大獲益和尊重患者意愿，醫(yī)師和臨床藥師均同意患者繼續(xù)使用納武利尤單抗，同時對其進行積極的心理疏導。8月18日，患者接受最后1次納武利尤單抗治療。9月8日藥師隨訪，患者手背棘皮瘤有所消退，腿部及腳底無新增病變（圖2）。

圖2 患者棘皮瘤臨床表現(xiàn)（2022年9月8日）

2 討論

2.1 患者棘皮瘤與納武利尤單抗的關聯(lián)性評價

棘皮瘤在接受ICIs治療的病例報道中相對罕見。該病起源于皮膚和黏膜的皮脂腺濾泡，通常表現(xiàn)為堅硬的錐形結節(jié)，中心可見鱗片狀堵塞[3]。ICIs致棘皮瘤的病理生理機制尚未明確，但學者普遍認為是T細胞介導的：cirAE的發(fā)展涉及ICIs對腫瘤細胞和真皮-表皮交界處和/或皮膚的其他部位共表達抗原的阻斷，ICIs可通過重新激活CD4+/CD8+T細胞來靶向皮膚真皮/表皮的抗原，并在與正常皮膚發(fā)生交叉反應后誘發(fā)炎癥反應[4]。棘皮瘤的形成涉及多種因素，包括遺傳易感性、DNA損傷、炎癥、局部或全身免疫改變等[5]。目前，已有報道指出，維羅非尼、索拉非尼、蘆可替尼、來氟米特、維莫德吉等多種藥物均可引發(fā)棘皮瘤[5-6]。

對于本例患者而言，判定引發(fā)棘皮瘤的原因是明確治療方案的第一步。臨床藥師依據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[7]推薦的因果關系評價方法對該患者棘皮瘤與納武利尤單抗之間的關聯(lián)性判定為“肯定”。理由如下：（1）該患者發(fā)生棘皮瘤與納武利尤單抗免疫治療有合理的時間關系；（2）納武利尤單抗藥品說明書中的不良反應雖未提及棘皮瘤，但是國外文獻[8]已有報道；（3）該患者既往無皮膚病史，無細菌真菌感染，不存在可引起棘皮瘤的其他相關危險因素（如紫外線長期照射、吸煙、其他化學致癌物和創(chuàng)傷）；（4）再次用藥期間，該患者棘皮瘤處于發(fā)展中，符合“再激發(fā)陽性”；（5）該患者既往合并使用的其他治療藥物如白蛋白紫杉醇及順鉑均無此類不良反應報道。綜上，臨床藥師判定該患者的棘皮瘤與免疫治療直接相關。

2.2 患者確診為棘皮瘤后的治療方案選擇分析

臨床藥師查閱了美國臨床腫瘤學會的《ICIs治療的患者免疫相關不良事件處理實踐指南》、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡指南《免疫治療相關毒性的管理》以及中國臨床腫瘤協(xié)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）的《ICIs相關的毒性管理指南》，均未直接發(fā)現(xiàn)ICIs相關棘皮瘤的具體處置措施。我國《皮膚鱗狀細胞癌診療專家共識（2021）》提到，角化棘皮瘤是皮膚鱗狀細胞癌的特殊亞型，手術切除是治療的常規(guī)治療方法，但主要針對孤立性病灶。其他非手術治療方式包括：（1）局部藥物治療，如聯(lián)合外用氟尿嘧啶和咪喹莫特乳膏；（2）冷凍療法和電干燥刮除術，用于具有多個病灶、邊界清晰的皮損；（3）光動力療法；（4）放射治療；（5）系統(tǒng)治療，包括使用化療藥物（維A酸類藥物）、免疫及靶向治療等[9]?？紤]到ICIs相關毒性反應的特殊性，為了清晰地了解ICIs相關棘皮瘤的臨床特征、治療方案及轉歸，臨床藥師進一步查閱了國內(nèi)外報道的相關病例報道，并對其進行了總結[5，8，10-18]，詳見表 1。

由表1可見，在檢索到的16例相關病例中：（1）男女發(fā)病比例為1.29∶1，且年齡均大于60歲；（2）原發(fā)腫瘤以黑色素瘤多見（6例，37.50%）；（3）棘皮瘤發(fā)病潛伏期長短不一，介于1.4～18個月；（4）累及部位主要包括軀干及四肢；（5）棘皮瘤的處置手段包括停藥（5例，31.25%）、切除/冷凍手術/電干燥刮除術（6例，37.50%）、局部應用強效激素（6例，37.50%）、病灶內(nèi)注射曲安奈德等激素（5例，31.25%）等；（6）暫無死亡病例，所有患者均預后良好，其中8例（50.00%）患者可繼續(xù)使用ICIs，不良反應轉歸時間介于2周～1年。

表1 文獻報道的16例免疫檢查點抑制劑相關棘皮瘤患者臨床資料

本例患者為63歲的男性，其棘皮瘤累及頭皮、頸部、軀干、手臂、手背、腿部及腳底，與上述病例特征基本相符。該患者在用藥后2周發(fā)病，潛伏期短于上述病例。首先，該患者的棘皮瘤泛發(fā)于全身多個部位，不具備單個手術切除的條件；其次，由于經(jīng)濟原因，該患者拒絕激光及冷凍治療；最后，病灶內(nèi)注射曲安奈德可能存在影響血糖的潛在風險，由于病灶數(shù)繁多，該患者治療意愿不佳。與此同時，該患者的棘皮瘤還伴發(fā)瘙癢。CSCO的《ICIs相關的毒性管理指南》將瘙癢癥分為輕、中、重3個等級，該患者伴有強烈且廣泛的瘙癢，呈間歇性，因撓抓致皮膚受損，屬于中度，推薦可在加強止癢治療（如局部使用強效糖皮質(zhì)激素+口服抗組胺藥）的情況下繼續(xù)使用ICIs。綜合以上因素，在考慮藥物有效性、安全性、經(jīng)濟性、可及性的總體原則下，以控制瘙癢及穩(wěn)定皮膚病變?yōu)槟康?，臨床藥師與醫(yī)師討論后最終決定予該患者強效鹵米松乳膏外用+維A酸膠囊口服+依巴斯汀片口服的綜合治療方案。

2.3 關于繼續(xù)用藥后棘皮瘤持續(xù)惡化的治療決策干預

該患者確診為棘皮瘤后，先后于5月18日、6月9日分別接受1劑納武利尤單抗治療，在前述對癥方案治療的基礎上，棘皮瘤進一步加重，全身多個部位出現(xiàn)新發(fā)病變，手背病變迅速融合。7月4日，患者再次入院，醫(yī)師查體明確棘皮瘤處于進展中，對于此時是否需要停用免疫治療，臨床藥師從有效性、安全性、經(jīng)濟性3個角度進行了分析：（1）有效性方面，患者為胃癌多發(fā)腫瘤，在使用納武利尤單抗治療期間，原發(fā)疾病控制可，抗腫瘤療效評價為疾病緩解，免疫治療獲益肯定。（2）安全性方面，從棘皮瘤的發(fā)生發(fā)展過程可知，隨著納武利尤單抗用藥次數(shù)或者累積劑量的增加，不良反應持續(xù)進展，且該患者處于精神過度緊張的狀態(tài)，日常生活明顯受到該不良反應干擾，不愿交流、外出，心情低落，睡眠欠佳，注意力難以集中，PHQ-9抑郁癥篩查量表評分為12分，可能存在中度憂郁。（3）經(jīng)濟性方面，該患者目前處于納武利尤單抗的患者援助贈藥階段，經(jīng)濟負擔不重。

基于以上三點，醫(yī)師與臨床藥師分別從疾病及藥物治療的角度與患者進行了溝通，闡明當前治療困局及獲益-風險情況，患者表示對腫瘤治療仍有堅定的信心，且該藥物贈藥還有最后2劑，故選擇繼續(xù)用藥，待免疫治療結束后再考慮對棘皮瘤患處進行對癥干預。研究指出，棘皮瘤發(fā)展具有典型的3個階段：（1）增殖階段，快速發(fā)病并擴大，可持續(xù)2～4周；（2）成熟階段，表現(xiàn)為典型的帶有角質(zhì)核心的圓頂狀結節(jié)；（3）回歸階段，角質(zhì)栓塞消退和破裂，形成色素減退的瘢痕[19]?？紤]到目前患者瘙癢已得到控制，棘皮瘤主要累及感官不適但并未危及生命，加之該病發(fā)病具有自限性，故臨床藥師和醫(yī)師在最大程度尊重患者意愿的前提下，同意其繼續(xù)治療，并囑其動態(tài)關注病情變化。除此之外，臨床藥師還制定了詳細的用藥教育清單、皮膚護理注意事項清單、用藥監(jiān)護及隨訪計劃等，并積極對患者進行心理疏導，在后續(xù)使用納武利尤單抗治療的每個周期評估患者的不良反應控制情況，觀察其皮膚結節(jié)是否坍塌、消退或保持穩(wěn)定，瘙癢癥狀是否反復，已有棘皮瘤病灶是否進一步擴大，患者身體其他部位是否爆發(fā)新的丘疹或結節(jié)等。最終該患者如期完成免疫治療；同時，在暴露因素消除20 d后的隨訪中，其棘皮瘤已經(jīng)呈現(xiàn)消退的態(tài)勢。

3 結語

cirAE往往是ICIs較為常見也較早發(fā)生的不良反應，其臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)損傷輕微可逆，僅有少數(shù)可致患者永久停藥甚至死亡。目前，ICIs致棘皮瘤僅在帕博利珠單抗和納武利尤單抗中有所報道。該類不良反應預后良好，治療效果明顯，早期識別和干預可防止病變惡化，并能避免治療中斷。ICIs致棘皮瘤可能對患者的社會功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，因此適當?shù)钠つw護理和心理干預是必需的。在確認本例患者發(fā)生棘皮瘤后，臨床藥師發(fā)揮專業(yè)所長，與醫(yī)師通力協(xié)作，專業(yè)互補，在不良反應原因鑒別、治療方案篩選等方面給出了建設性的意見，最大限度地尊重了患者的治療意愿并保護了患者的權益，體現(xiàn)了臨床藥師在治療團隊中的價值。