陳良,馬祥連,閆波,魏光蕊,周海芳,蔡瑩,陳剛,房震

(安徽省明光市人民醫(yī)院藥劑科,明光 239400)

1 病例介紹

患者,男,63歲。因高血壓于2022 年2 月8 日到我院高血壓?？崎T診就診?；颊咦栽V高血壓史2年余,未治療。否認(rèn)吸煙史、酗酒史,否認(rèn)藥物、食物過敏史,否認(rèn)胃炎、食管炎、胃潰瘍等消化系統(tǒng)病史,否認(rèn)慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、哮喘等呼吸系統(tǒng)病史,有高血壓家族史。門診檢查,體溫36.2 ℃,脈搏83次·min-1,呼吸18次·min-1,血壓196/122 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚,精神尚可,全身皮膚、鞏膜無黃染,全身淋巴結(jié)無腫大,雙肺呼吸音清,心律齊,腹軟,腸鳴音正常,其他無特殊。診斷為高血壓3 級,醫(yī)囑給予苯磺酸氨氯地平片(蘇州東瑞制藥有限公司,批號:211051739)5 mg,po,qd ;厄貝沙坦氫氯噻嗪片(南京正大天晴制藥有限公司,批號:211106,規(guī)格:每片含厄貝沙坦150 mg/氫氯噻嗪12.5 mg)1片,po,qd,降壓治療。連續(xù)服用第7 天出現(xiàn)偶發(fā)陣發(fā)性咳嗽,每次持續(xù)時(shí)間約半分鐘,咯白痰,痰量極少且不易咳出,但未引起重視。2022年3月8日,夜間咳嗽次數(shù)增多且癥狀加重,每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘,無痰,嚴(yán)重影響睡眠。自行前往藥店購買止咳藥物治療,咳嗽癥狀有所緩解。因“劇烈咳嗽”于2022 年4月1日到外院就診,肺部X線檢查提示無明顯異常,血常規(guī)檢查紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等未見明顯異常。醫(yī)師結(jié)合病史、用藥史、職業(yè)史等實(shí)際情況,排除呼吸道感染等疾病的可能性,推測是厄貝沙坦氫氯噻嗪片引起咳嗽,暫停用,同時(shí)醫(yī)囑給予蘇黃止咳膠囊等藥物對癥治療。連續(xù)服用第7 天,咳嗽癥狀明顯緩解,且次數(shù)明顯減少。因高血壓于2022 年4 月10 日自行再次服用厄貝沙坦氫氯噻嗪片,連續(xù)服用4 d,又出現(xiàn)白天干嗽癥狀,咳嗽呈陣發(fā)性,每次持續(xù)時(shí)間約1 min,無痰。因“降壓藥物用完”于2022 年4月18 日再次到我院高血壓?？崎T診就診,訴咳嗽病史引起醫(yī)師及臨床藥師重視。門診檢查,體溫36.3 ℃,脈搏75次·min-1,呼吸16次·min-1,血壓151/109 mmHg。神志清楚,全身皮膚顏色無異常,頜下淋巴結(jié)無腫大,雙側(cè)扁桃體無腫大,無炎性分泌物,肝脾肋下未觸及,無叩擊痛。心肺聽診未見明顯異常,肺部CT檢查未見明顯異常,生化檢查未見明顯異常。臨床藥師立即詳細(xì)詢問病史、用藥史、生活史等基本情況,同時(shí)結(jié)合萊徹斯特咳嗽問卷(Leicester cough questionnaire,LCQ)內(nèi)容對患者咳嗽期間的生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià),結(jié)果為6分,提示患者咳嗽期間生存質(zhì)量較低。醫(yī)師與臨床藥師綜合分析考慮是厄貝沙坦氫氯噻嗪片所致咳嗽,故再次停藥,同時(shí)更換為苯磺酸氨氯地平片5 mg,po,qd+氫氯噻嗪片12.5 mg,po,qd,降壓治療。2022 年4 月30 日臨床藥師電話隨訪,患者訴咳嗽癥狀消失,未訴其他異常,血壓控制在約135/85 mmHg。

2 討論

首先,醫(yī)師根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南(2021)》[1],并結(jié)合患者咳嗽時(shí)間>8周、胸部X線片未見明顯異常,判定此次咳嗽屬于慢性咳嗽。其次,根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行分析:①厄貝沙坦氫氯噻嗪片用藥時(shí)間與慢性咳嗽存在合理的關(guān)聯(lián)性;②查閱藥品說明書和檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫,尚未發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦氫氯噻嗪片引起慢性咳嗽的報(bào)道;③首次停用厄貝沙坦氫氯噻嗪片后,患者咳嗽癥狀明顯緩解及次數(shù)明顯減少;④再次服用厄貝沙坦氫氯噻嗪片4 d又出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽,停藥后咳嗽再次消失;⑤排除患者合并用藥苯磺酸氨氯地平片及高血壓疾病進(jìn)展的影響。最后,結(jié)合患者的實(shí)際情況,根據(jù)諾氏評估量表[3]評價(jià),結(jié)果為9分,即判定為“肯定”相關(guān)。綜上分析,該患者慢性咳嗽肯定是該藥引起的不良反應(yīng)。

厄貝沙坦氫氯噻嗪片是復(fù)方制劑,亦是治療高血壓疾病最常用的藥物之一。降壓機(jī)制主要包括:①厄貝沙坦屬于血管緊張肽受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonist,ARB)選擇性阻斷血管緊張肽Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)與血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶1 受體(AT1R)結(jié)合,進(jìn)而抑制血管收縮及醛固酮釋放,從而起到降壓作用;②氫氯噻嗪是利尿藥,具有排水利尿作用。當(dāng)二者聯(lián)合時(shí),具有協(xié)同降壓等作用。由于該藥具有降壓效果佳、不良反應(yīng)少、依從性高等優(yōu)點(diǎn),因此廣泛應(yīng)用于臨床[4]。筆者查閱大量資料發(fā)現(xiàn)高達(dá)95%的慢性咳嗽是由嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、胃食管反流病、咳嗽變異性哮喘等疾病引起[1,5],原因包括藥物等,其中血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)占慢性咳嗽病因的1.28%,且是罕見病因[6]。然而,尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)厄貝沙坦氫氯噻嗪引起慢性咳嗽明確的機(jī)制。筆者分析如下:①慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制較多且復(fù)雜,主要是神經(jīng)通路敏感性增高,其中包括氣道炎癥、緩激肽蓄積、瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1、P 物質(zhì)等諸多因素[1,7]。厄貝沙坦氫氯噻嗪是選擇性拮抗Ang Ⅱ與AT1R結(jié)合,當(dāng)AT1R被競爭性拮抗時(shí),AT2R被反饋性激活,進(jìn)而激活介導(dǎo)炎性因子、緩激肽、一氧化氮等[8]。②研究[9]證實(shí)P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)參與該藥的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。然而,由于P-gp是多藥耐藥基因編碼且呈多態(tài)性,易造成個(gè)體化差異較大,且存在明顯的種族差異,從而直接影響功能造成外排作用減弱,最終導(dǎo)致該藥在體內(nèi)蓄積。③該藥主要通過肝藥酶中CYP2C9*3代謝[10],但此基因呈多態(tài)性且易突變,造成個(gè)體化差異較大,從而導(dǎo)致該藥在體內(nèi)代謝減慢、血藥濃度增高。④緩激肽受體較多且呈多態(tài)性,其中TT基因型較CC基因型更易發(fā)生咳嗽[11]?；谝陨戏治?筆者考慮可能是該患者個(gè)體基因、種族等因素導(dǎo)致該藥在體內(nèi)蓄積,進(jìn)而反饋性激活緩激肽、炎癥因子等作用,最終導(dǎo)致慢性咳嗽的發(fā)生。

國內(nèi)外關(guān)于厄貝沙坦氫氯噻嗪引起慢性咳嗽的研究報(bào)道相對較少,發(fā)生機(jī)制尚不明確,有待進(jìn)一步研究。此外,國內(nèi)相關(guān)指南[12]及眾多學(xué)者[8]認(rèn)為ARB無咳嗽不良反應(yīng);ARB不良反應(yīng)發(fā)生率較低且癥狀較輕,極易被醫(yī)務(wù)人員忽視[13]。因此提醒醫(yī)務(wù)工作者在實(shí)際的工作中,應(yīng)加強(qiáng)該藥的用藥監(jiān)護(hù),使用前應(yīng)詳細(xì)詢問患者既往用藥史及疾病史;患者服藥期間一旦出現(xiàn)咳嗽等癥狀,應(yīng)及時(shí)就醫(yī),明確病因后及時(shí)停藥,避免造成慢性咳嗽甚至難治性慢性咳嗽的嚴(yán)重后果[14],從而促進(jìn)臨床安全用藥。