張磊 ，王海燕 審校

(西安市人民醫(yī)院，西安市第四醫(yī)院，陜西省眼科醫(yī)院，西安 710004)

視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)在人類交流和獲取信息方面至關(guān)重要，哺乳動(dòng)物的視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)雖然高度專業(yè)化，但胚胎起源相似。當(dāng)這兩種感覺(jué)其中一種失能時(shí)，往往另一種功能會(huì)進(jìn)行補(bǔ)償性提高，但在聾盲患者中這種補(bǔ)償能力缺失。聾盲患者的困難和臨床特征不僅僅是單一聽(tīng)力損失或單一視力損失患者的總和，這種情況被認(rèn)為是一種明顯的感覺(jué)障礙，因此需要特殊的醫(yī)療護(hù)理[1]。遺傳在兒童和青少年的眼耳功能障礙發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，本文對(duì)常見(jiàn)的伴有聽(tīng)力異常的綜合征型眼遺傳病做一概述，了解這類疾病的臨床特征和分子機(jī)制，有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷，尤其對(duì)于以眼部首發(fā)癥狀就診的患者，結(jié)合聽(tīng)力臨床特征，盡早做出診斷或鑒別診斷，同時(shí)這對(duì)于患者全面的監(jiān)測(cè)護(hù)理和預(yù)后評(píng)估也至關(guān)重要。

1 先天性眼耳雙重感覺(jué)喪失的病因

對(duì)先天性或早發(fā)性聾盲患者的早期診斷與視力和聽(tīng)力的預(yù)后顯著相關(guān)，其病因包括產(chǎn)前、圍產(chǎn)期、產(chǎn)后原因，以及遺傳和染色體疾病。隨著科技的進(jìn)步，產(chǎn)前感染如風(fēng)疹綜合征所致的聾盲發(fā)病率有所減少，圍產(chǎn)期原因和罕見(jiàn)的遺傳綜合征的發(fā)病率增加，其中在兒童、青少年中最常見(jiàn)的致盲原因是遺傳綜合征[1]。

2 眼耳的發(fā)育與基因網(wǎng)絡(luò)

染色體和基因異常都可能導(dǎo)致眼耳遺傳綜合征，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)患病率高于以前的報(bào)告[1]。哺乳動(dòng)物的視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)等感覺(jué)上皮具有相似的胚胎起源，存在發(fā)育的共同特征。在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中，感覺(jué)板和神經(jīng)嵴細(xì)胞共同在頭部產(chǎn)生感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)：兩者都形成顱感覺(jué)神經(jīng)節(jié)，而板狀細(xì)胞對(duì)感覺(jué)器官——眼、耳和嗅覺(jué)上皮起主要作用。這兩個(gè)細(xì)胞群都來(lái)自胚胎外胚層，在形成神經(jīng)、神經(jīng)嵴和基板譜系建立之前，它們共同運(yùn)行一個(gè)分子機(jī)制[2]。在發(fā)育中，作為感覺(jué)細(xì)胞器的根尖膜上會(huì)形成以微管為基礎(chǔ)的初級(jí)纖毛，最終形成具有與其功能相關(guān)的特定空間結(jié)構(gòu)的成熟感覺(jué)上皮，如內(nèi)耳毛細(xì)胞的平面細(xì)胞極性、視網(wǎng)膜的層狀結(jié)構(gòu)[3]。在哺乳動(dòng)物中，PAX、SIX、EYA和DACH等基因家族組成的網(wǎng)絡(luò)在多個(gè)器官的發(fā)育中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，包括眼睛、肌肉、耳朵、心臟、肺、內(nèi)分泌腺、板、咽囊、顱面骨骼和甲狀旁腺[4]。同源異型基因家族選擇性的順序表達(dá)控制著眼睛形態(tài)的發(fā)育程序[5]，而耳板背外側(cè)區(qū)幾個(gè)不同的同源異型基因的表達(dá)觸發(fā)前庭系統(tǒng)的發(fā)育，耳板腹內(nèi)側(cè)區(qū)不同的特異基因的表達(dá)與聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)器官的發(fā)育有關(guān)[6]。由于眼耳有共同的胚胎起源，所以具有相似的基因網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)其中的某個(gè)基因發(fā)生致病性變異會(huì)導(dǎo)致包括眼耳等基因表達(dá)器官發(fā)生遺傳綜合征。

3 眼耳相關(guān)遺傳綜合征

分子遺傳學(xué)技術(shù)特別是二代測(cè)序發(fā)展迅速，大大提高了罕見(jiàn)疾病的檢出率。各種基因和臨床數(shù)據(jù)庫(kù)例如ClinVar和DECIPHER，已經(jīng)生成海量數(shù)據(jù)資源。美國(guó)最新發(fā)表的全國(guó)聾啞兒童統(tǒng)計(jì)報(bào)告中有70多種病因與聾盲有關(guān)[7]，基于此報(bào)告結(jié)合PubMed、Medline、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表文獻(xiàn)，本文總結(jié)了常見(jiàn)的伴有聽(tīng)力障礙，眼部異常累及視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的綜合征型遺傳病，主要關(guān)注其遺傳學(xué)分子機(jī)制和眼耳臨床特征。

3.1 CHARGE綜合征

CHARGE綜合征是一種罕見(jiàn)的遺傳綜合征[8]，最早由Hall[9]于1979年報(bào)道，也稱為Hall-Hittner綜合征。Pagon等[10]于1981年以該疾病主要臨床表現(xiàn)的英文首字母縮寫定義為“CHARGE綜合征”，分別為眼畸形(coloboma)、心臟畸形(heart defects)、后鼻孔閉鎖(atresia of the choanal)、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯(retarded growth and development)、生殖器發(fā)育不全(genital abnormalities)、耳畸形及聽(tīng)力障礙(ear anomalies and deafness)。該病新生兒發(fā)病率約為(1～1.17)/10 000[11]。

3.1.1 眼耳表型

大多數(shù)(75%～90%)患者報(bào)告有眼畸形，可累及眼瞼、虹膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視盤或黃斑，通常為雙側(cè)[8]。典型表現(xiàn)是脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，除視力受損外，還易導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離。根據(jù)缺陷的部位和性質(zhì)，視力存在顯著差異，范圍從無(wú)光感到接近正常視力。也可能發(fā)生眼前段異常，以及小眼癥、小角膜和白內(nèi)障。其他不常見(jiàn)的眼科特征包括屈光不正、斜視和上瞼下垂[8]。

耳部畸形為CHARGE綜合征的一大重要臨床特征，可見(jiàn)于90%以上的患者[12]。特征性外耳異常有助于診斷CHARGE綜合征，表現(xiàn)為耳廓缺乏軟骨連結(jié)與神經(jīng)支配，呈現(xiàn)杯狀耳、猿耳畸形等。最常見(jiàn)的內(nèi)耳異常是外側(cè)半規(guī)管缺失，但前庭和耳蝸部分也可能發(fā)育不良，引起不同程度的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。而前庭功能不足、平衡不良，會(huì)導(dǎo)致要到四歲時(shí)才能行走。傳導(dǎo)性和(或)感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失在CHARGE綜合征中均可發(fā)生。傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失可能是由于咽鼓管功能障礙導(dǎo)致的“膠耳”，也可出現(xiàn)聽(tīng)骨異常，如聽(tīng)骨發(fā)育不良或甚至缺失[8]。

3.1.2 眼耳發(fā)病分子機(jī)制

染色體解旋酶DNA結(jié)合蛋白7(chromodomainhelicase-DNA-binding protein7,CHD7)是2004年[13]發(fā)現(xiàn)的與CHARGE綜合征相關(guān)的主要基因。CHD7編碼一種染色質(zhì)重塑蛋白，與哺乳動(dòng)物基因組中的數(shù)千個(gè)增強(qiáng)子和轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)結(jié)合，以調(diào)節(jié)關(guān)鍵下游靶基因的表達(dá)[14]。胚胎發(fā)育早期，CHD7基因在神經(jīng)管、未分化的神經(jīng)上皮和神經(jīng)嵴起源的間質(zhì)中等多處組織器官中高度表達(dá)，之后僅在眼、耳及嗅覺(jué)系統(tǒng)等處表達(dá)，導(dǎo)致CHARGE綜合征中相應(yīng)部位的畸形[12]。眼睛發(fā)育需要多個(gè)胚胎組織中的CHD7，晶狀體發(fā)育需要表面外胚層中的CHD7，視杯形態(tài)發(fā)生需要神經(jīng)外胚層中的CHD7，視裂的閉合取決于神經(jīng)外胚層內(nèi)CHD7基因的表達(dá)[15]。CHD7在早期眼部發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但其在眼部發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)的下游基因和遺傳途徑仍不清楚。在條件性缺失Chd7的小鼠中發(fā)現(xiàn)耳蝸發(fā)育不全，半規(guī)管和嵴完全缺失，前庭耳蝸神經(jīng)節(jié)的大小和神經(jīng)元數(shù)量也有減少，證明CHD7對(duì)內(nèi)耳神經(jīng)母細(xì)胞的增殖和內(nèi)耳形態(tài)發(fā)生是必需的[16]。有研究者發(fā)現(xiàn)，染色域的N端與核小體相互作用，并包含一個(gè)高度保守的精氨酸延伸，該區(qū)域是CHD7有效的ATP酶刺激和核小體重塑活性所必需的[17]。近年研究者發(fā)現(xiàn)CHARGE綜合征患者中CHD7和KMT2D、KDM6A(Kabuki綜合征致病基因)，EP300、CREBBP基因(Rubinstein-Taybi綜合征)之間存在相互作用，這也為CHARGE綜合征發(fā)育遲緩與Kabuki綜合征、Rubinstein-Taybi綜合征之間的聯(lián)系和表型重疊提供了解釋[18]。也有研究者發(fā)現(xiàn)CDK9是CHARGE綜合征的候選基因，可導(dǎo)致類似表型，視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良是其顯著特征[19]。

3.1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CHARGE綜合征的診斷最初基于臨床表現(xiàn)。唯一與CHARGE綜合征相關(guān)的基因是CHD7，診斷標(biāo)準(zhǔn)具有4項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)中3項(xiàng)和3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即為典型CHARGE綜合征患者[20]。主要標(biāo)準(zhǔn)包括眼畸形、顱神經(jīng)異常、后鼻孔閉鎖和典型的CHARGE耳。次要標(biāo)準(zhǔn)包括心臟缺陷、唇腭裂、生殖器發(fā)育不全、肌張力過(guò)低、腎臟異常、食道閉鎖、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、特異面容?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)主要標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)較少或典型CHARGE綜合征患者進(jìn)行CHD7分析，可以在大約65%～70%的病例中檢測(cè)到致病性變異[20]。診斷依據(jù)包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室評(píng)估、遺傳分析和影像學(xué)檢查[20]。

3.2 Usher綜合征

Usher綜合征(USH)是最常見(jiàn)的綜合征型視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)，發(fā)病率約為1/6 000，是一種常染色體隱性遺傳病，具有遺傳異質(zhì)性，被視為聾盲的主要原因，占兒童先天性重度耳聾的9.2%[21]。主要臨床表現(xiàn)為RP和感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，部分患者可存在前庭功能障礙。USH根據(jù)視聽(tīng)癥狀的發(fā)病年齡、損傷的嚴(yán)重程度以及前庭受累分為3型：USH1、USH2和USH3。USH2是最常見(jiàn)的USH，占所有病例的60%～70%，其次是USH1(約35%)USH3(2%～3%)[21]。USH患者聽(tīng)力和視力喪失也可導(dǎo)致不同程度的精神和行為障礙[22]。

3.2.1 眼耳表型

USH1型患者通常有先天性重度聽(tīng)力損失、前庭無(wú)反射和RP，通常在10歲時(shí)診斷。2型的特征是先天性聽(tīng)力損失，低頻時(shí)為輕度至中度，高頻時(shí)為重度至重度，前庭反應(yīng)正常，RP發(fā)病時(shí)間為青少年中期至20歲。3型的典型特征是進(jìn)行性聽(tīng)力損失、可有無(wú)前庭功能障礙，RP通常在兒童晚期或青春期以及20歲左右發(fā)病[1]。

3.2.2 眼耳發(fā)病分子機(jī)制

所有已知的USH蛋白等不僅在視網(wǎng)膜表達(dá)，而且在耳蝸、前庭的纖毛結(jié)構(gòu)中高度表達(dá)，故此類基因突變后，不僅引起光感受器功能障礙，導(dǎo)致視力下降，同時(shí)還會(huì)影響耳蝸內(nèi)的纖毛功能改變，引起聽(tīng)覺(jué)障礙。目前USH的發(fā)病機(jī)制尚未明確，內(nèi)耳毛細(xì)胞發(fā)育和光感受器細(xì)胞的缺陷可能是USH發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)[23]。USH1由MYO7A(53%～63%)、CDH23(7%～20%)、PCDH15(7%～12%)、USH1C(1%～15%)、USH1G(0%～4%)和CIB2(迄今只有一個(gè)家族)的致病性變異引起；USH2由USH2A(57%～79%)、ADGRV1(6.6%～19%)和WHRN(DFNB31；0%～9.5%)致病性變異引起；在大多數(shù)情況下，USH3是由CLRN1致病性變異引起的，而在幾個(gè)家族中是由HARS1引起的[1]。USH1和USH2基因編碼的蛋白質(zhì)相互作用，并參與耳蝸毛細(xì)胞的發(fā)育和功能，耳蝸毛細(xì)胞感知聲音并向耳蝸神經(jīng)傳輸信號(hào)，同時(shí)維持視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞功能。當(dāng)這些蛋白質(zhì)中的任何一種由于致病性變異而失去功能或缺失時(shí)，就會(huì)發(fā)生毛細(xì)胞、視網(wǎng)膜錐桿細(xì)胞的退化，損害聽(tīng)力和視力。中國(guó)USH患者家庭的突變譜中MYO7A是USH1患者(60%)中最常見(jiàn)的突變基因,USH2A是USH2患者(67.7%)中突變最多的基因[24]。眾所周知，USH基因具有顯著的異質(zhì)性，因?yàn)橐呀?jīng)鑒定出不同性質(zhì)的致病變異，近年來(lái)，USH2A的5個(gè)深度內(nèi)含子變體和CLRN1的1個(gè)深度內(nèi)含子變體被鑒定出來(lái)，未來(lái)有望發(fā)現(xiàn)更多的深度內(nèi)含子突變[25]。

3.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

USH的臨床診斷是基于RP和感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的臨床表現(xiàn)。常規(guī)的眼科檢查包括最佳矯正視力、裂隙燈和眼底檢查，還包括光學(xué)相干斷層掃描、視野和視網(wǎng)膜電圖檢查。聽(tīng)覺(jué)檢查包括耳鏡探查、純音聽(tīng)力測(cè)定以及耳聲發(fā)射測(cè)試。前庭檢查包括視覺(jué)眼震圖和前庭熱量測(cè)試[24]。USH是一組異質(zhì)性疾病，需進(jìn)行基因篩查結(jié)合視聽(tīng)表現(xiàn)診斷。

3.3 Stickler綜合征

1965年Stickler等[26]首先報(bào)道一種常染色體顯性遺傳性膠原結(jié)締組織病，稱為Stickler綜合征，主要以眼部、口面部、關(guān)節(jié)及聽(tīng)力損傷為特征性病變，新生兒的發(fā)病率約為1∶7 500～1∶9 000。這些特異性改變中，眼部病變尤為突出，也最嚴(yán)重[27]。

3.3.1 眼耳表型

根據(jù)眼部表現(xiàn)，Stickler綜合征一般分為三種類型。Ⅰ型與膜性玻璃體表型相關(guān)，占Stickler綜合征病例的80%～90%。Ⅱ型以念珠狀玻璃體表型為特征，占10%～20%，而Ⅲ型是一種罕見(jiàn)的類型，與任何眼部表型無(wú)關(guān)[28]。這三種類型均與聽(tīng)力障礙有關(guān)。

在Stickler綜合征Ⅰ型患者中，聽(tīng)力損害為輕度至中度，60%的患者存在聽(tīng)力損害，且通常不會(huì)顯著進(jìn)展，發(fā)病年齡未知，然而，通常是在幼兒期之后。在Ⅱ型病例中，與Ⅰ型疾病相比，聽(tīng)力損傷更嚴(yán)重、更頻繁(80%～100%)，在兒童期開(kāi)始較早(或先天性)，并且是漸進(jìn)性的。Ⅲ型病例中100%存在聽(tīng)力障礙，且為輕中度和非進(jìn)行性。在所有類型的Stickler綜合征中，高頻聽(tīng)力損傷更嚴(yán)重[29]。Stickler綜合征的視力損害以高度近視、玻璃體視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜脫離和白內(nèi)障為特征。近視在75%～80%的患者中發(fā)現(xiàn)，并且發(fā)生在6歲之前或先天性。Ⅰ型病例的玻璃體視網(wǎng)膜變性以殘留的玻璃體凝膠持續(xù)存在于晶狀體后間隙為特征，該間隙以折疊膜(膜性玻璃體表型)為邊界，而Ⅱ型病例的特征是整個(gè)玻璃體腔稀疏且不規(guī)則增厚的纖維束(念珠狀玻璃體表型)[29]。在20歲之前，70%的病例發(fā)生血管旁色素格子變性或視網(wǎng)膜脫離。其他眼部表型包括散光(60%)、白內(nèi)障(45%)、斜視(30%)和開(kāi)角型青光眼(10%)[29]。

3.3.2 眼耳發(fā)病分子機(jī)制

這三種Stickler綜合征均以常染色體顯性遺傳，是一種結(jié)締組織疾病。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型分別由COL2A1、COL11A1和COL11A2的致病性變異引起。COL9A1、COL9A2和COL9A3的突變?cè)谏贁?shù)家族中也有報(bào)道，具有常染色體隱性遺傳模式。近年來(lái)，LOXL3(對(duì)Ⅱ型膠原正確交聯(lián)至關(guān)重要的賴氨酰氧化酶樣基因)和LRP2[與面-眼-聲-腎(FOAR)綜合征和Donnai-Barrow綜合征(DBS)相關(guān)的內(nèi)質(zhì)跨膜受體基因]基因，在Stickler綜合征樣表型個(gè)體中也有報(bào)道，但臨床表型可能不如Ⅰ型、Ⅱ型患者明顯[29]。關(guān)于Stickler綜合征的視力損害，COL2A1基因編碼Ⅱ型膠原蛋白，主要存在于軟骨、玻璃體、髓核中，其中外顯子2的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物主要存在于玻璃體中，其突變會(huì)導(dǎo)致玻璃體細(xì)絲密度降低。在Stickler綜合征Ⅰ型小鼠模型中，觀察到睫狀體、晶狀體和玻璃體的結(jié)構(gòu)變化[30]。COL11A1編碼Ⅺ型膠原的一條多肽鏈，其突變可引起包括眼在內(nèi)的全身性臨床表現(xiàn)。COL11A2編碼的Ⅺ型膠原的另一條多肽鏈在玻璃體不表達(dá)，所以其突變產(chǎn)生的是全身癥狀而無(wú)眼部表現(xiàn)。Stickler綜合征中感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失的確切機(jī)制目前尚不清楚；然而，它與這些膠原蛋白的表達(dá)有關(guān)，因?yàn)镃OL2A1、COL11A1和COL11A2在內(nèi)耳中表達(dá)，這三種類型的膠原蛋白結(jié)合形成三股前膠原分子，對(duì)內(nèi)耳的正常結(jié)構(gòu)至關(guān)重要[31]。傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失可能繼發(fā)于復(fù)發(fā)性中耳炎，后者通常與腭裂有關(guān)，或繼發(fā)于中耳小骨缺損。

3.3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，還沒(méi)有統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議的標(biāo)準(zhǔn)基于臨床特征、家族史數(shù)據(jù)和基因數(shù)據(jù)的評(píng)分值。Stickler綜合征應(yīng)獲得≥5分，無(wú)其他診斷特征的提示[28]。至少有一個(gè)主要表現(xiàn)(2分值)，包括口面部腭裂、眼部的特征性玻璃體改變或視網(wǎng)膜異常(晶狀體變性、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜撕裂)和高頻感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失[28]。6個(gè)基因(COL2A1、COL11A1、COL11A2、COL9A1、COL9A2、COL9A3)之一的致病性變異與Stickler綜合征相關(guān)；由于少數(shù)具有Stickler綜合征特征的家族與這6個(gè)基因座中的任何一個(gè)都沒(méi)有聯(lián)系，其他基因的致病性變異也可能導(dǎo)致這種疾病[28]。

3.4 Alport綜合征

Alport綜合征(Alport syndrome,AS)是一種以感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失和眼部異常為特征的進(jìn)行性遺傳性腎病。1927年，Alport首次報(bào)道了這一疾病，定義為以腎臟損害和感音性耳聾為特點(diǎn)的遺傳性疾病，1956年Sohar首次報(bào)道了AS的眼部異常，并且將眼部表現(xiàn)納入AS 的臨床表現(xiàn)中，完善了AS的定義并沿用至今[32]。新生兒的發(fā)病率約為1∶50 000。在美國(guó)，AS約占終末期腎病成人病例的0.2%，以及3%的兒童病例；在歐洲，AS是2%～3%的成人終末期腎病和0.2%～0.6%的兒童病例潛在病因[33]。

3.4.1 眼耳表型

AS特征性眼部特征是角膜渾濁、圓錐狀晶狀體、斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變，以及黃斑區(qū)顳側(cè)視網(wǎng)膜變薄。后部多形性角膜營(yíng)養(yǎng)不良、黃斑裂孔或黃斑病變很少會(huì)損害視力。圓錐狀晶狀體、角膜營(yíng)養(yǎng)不良、中央和周邊斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變、顳葉視網(wǎng)膜變薄和巨大黃斑裂孔都是高度懷疑AS的表現(xiàn)[34]。感音神經(jīng)性聾是AS另一常見(jiàn)腎外表現(xiàn)，常在20歲前發(fā)病，多累及高頻區(qū)。AS耳聾的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，然而耳聾患者比非耳聾患者更易發(fā)生終末期腎病，因此，感音神經(jīng)性聾也是判斷疾病預(yù)后的因素之一[35]。AS大多數(shù)眼部特征不影響視力，但在診斷上很有用，在某些情況下，它們提示早發(fā)性腎功能衰竭的可能性和遺傳方式。一些眼部特征(圓錐狀晶狀體、中央和周邊視網(wǎng)膜病變)很常見(jiàn)，它們的存在可證實(shí)診斷。視網(wǎng)膜顳側(cè)變薄很常見(jiàn)，提示AS出現(xiàn)血尿或腎功能衰竭。后多形性角膜營(yíng)養(yǎng)不良和黃斑裂孔是罕見(jiàn)的，但也提示該病的診斷。眼部特征雖不如聽(tīng)力損失敏感，但更具特異性，因?yàn)槁?tīng)力損失也發(fā)生在其他遺傳性腎病透析患者中[34]。

3.4.2 眼耳發(fā)病分子機(jī)制

AS分為三種遺傳模式，即X連鎖遺傳AS(X-linked inheritance Alport syndrome,XLAS)、常染色體隱性AS(autosomal recessive Alport syndrome,ARAS)和常染色體顯性AS(autosomal dominance Alport syndrome,ADAS)。XLAS由COL4A5中的致病性變異引起，而ADAS和ARAS由COL4A3/COL4A4中的致病性變異引起。AS的發(fā)展是因?yàn)镃OL4A3、COL4A4和COL4A5基因中分別編碼IV型膠原α3、α4和α5鏈的致病性變異。三條α鏈的組合是器官特異性的：在腎小球基底膜、耳蝸基底膜和晶狀體基底中，存在三重鏈α3-α4-α5，而在腎小球囊和皮膚基底膜中，則是α5-α5-α6。當(dāng)α鏈出現(xiàn)異常時(shí)，這些三螺旋結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致腎病、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失和眼損傷[35]。AS的眼部表現(xiàn)多種多樣，其病理學(xué)發(fā)病機(jī)制與突變基因引起的Ⅳ型膠原蛋白結(jié)構(gòu)異常密切相關(guān)，眼部Ⅳ型膠原蛋白的分布情況，將決定眼部異常表現(xiàn)的發(fā)病位置及發(fā)病特點(diǎn)，如視網(wǎng)膜病變是由于基底膜異常導(dǎo)致Bruch膜變薄和通透性增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致脂褐素或黑褐素在視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞內(nèi)堆積。也有認(rèn)為視網(wǎng)膜病變是由視網(wǎng)膜內(nèi)限制膜或神經(jīng)纖維層的異常引起的。Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈均可在耳蝸螺旋韌帶、螺旋脊、基底膜等部位沉積引起類似的病理改變[35]。對(duì)潛在發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)AS及其他疾病中聽(tīng)力損傷的新療法。

3.4.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AS的診斷可以通過(guò)一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或多項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估，主要標(biāo)準(zhǔn)包括：COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突變，皮膚或腎活檢中Ⅳ型膠原蛋白表達(dá)異常，AS腎小球基底膜異常。次要特征必須有兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上支持AS診斷，包括：不符合其他診斷的腎臟疾病家族史，雙邊感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，平滑肌瘤，或以下眼部異常，前圓錐形晶狀體、后囊下白內(nèi)障、后路多形性營(yíng)養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜斑點(diǎn)。此外，心血管系統(tǒng)的成像技術(shù)也應(yīng)用在輔助診斷中，特別是在有陽(yáng)性家族史的患者。平滑肌瘤病也應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估，這可以通過(guò)影像學(xué)研究來(lái)完成，如X線胸片、食管造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像。對(duì)于6歲以下被診斷為AS的女性，也建議進(jìn)行腎超聲檢查，以排除Wilms腫瘤。但診斷AS的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是基因檢測(cè)，主要采用全外顯子組測(cè)序的方法，可以檢測(cè)到三個(gè)AS基因中約95%的致病突變，并有可能檢測(cè)到其他可能導(dǎo)致進(jìn)一步損傷的基因，對(duì)預(yù)后有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，在疾病早期盡可能地進(jìn)行基因檢測(cè)，這有助于針對(duì)性的治療策略[33]。

3.5 Wolfram綜合征

Wolfram綜合征(Wolfram syndrome,WFS)是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性神經(jīng)退行性疾病。其估計(jì)患病率為1/710 000～770 000[36]。WFS與多系統(tǒng)性疾病有關(guān)，其中最常見(jiàn)的是視神經(jīng)萎縮、糖尿病、中樞性尿崩癥、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失以及泌尿系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[36]。

3.5.1 眼耳表型

視神經(jīng)萎縮是WFS的早期臨床表現(xiàn)，與糖尿病并存，是WFS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病是典型的首發(fā)癥狀，通常在6歲左右被診斷為糖尿病，11歲左右會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮[37]。漸進(jìn)性視力喪失和漸進(jìn)性視野缺陷是WFS患者的主要眼科癥狀。色覺(jué)缺陷、瞳孔光反射異常、白內(nèi)障、眼球震顫、斜視、糖尿病視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜色素變性也有報(bào)道[36]。大約65%的患者有感音神經(jīng)性耳聾，其嚴(yán)重程度從出生或青春期開(kāi)始，并隨著時(shí)間的推移而加重[37]。

3.5.2 眼耳發(fā)病分子機(jī)制

WFS目前認(rèn)為是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)疾病，是由WFS1基因或CISD2(WFS2)基因致病性變異引起，其中WFS1基因最常見(jiàn)[37]。WFS1編碼一種跨膜蛋白 (wolframin)，該蛋白定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。在大腦、心臟和胰島細(xì)胞中高度表達(dá)，其表達(dá)缺失導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而觸發(fā)凋亡通路，引起進(jìn)行性胰島β細(xì)胞破壞，影響胰島素分泌，導(dǎo)致糖尿?。贿x擇性破壞神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)變性疾病[37-38]。

3.5.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)WFS的診斷通常是基于病史和臨床表現(xiàn)。往往在16歲以前診斷糖尿病而后觀察到視神經(jīng)萎縮即高度懷疑WFS。越來(lái)越多的證據(jù)表明，WFS是一種譜系障礙[37]。尿崩癥、感音神經(jīng)性耳聾、神經(jīng)體征包括共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)病變和癲癇、神經(jīng)源性膀胱功能障礙合并糖尿病或視神經(jīng)萎縮可能是WFS的跡象。基因檢測(cè)有助于確診，WFS1為大多數(shù)患者的主要突變?；赟anger測(cè)序的WFS1基因檢測(cè)通?？梢源_診[37]。

3.6 Waardenburg綜合征

Waardenburg綜合征(Waardenburg syndrome,WS)是最常見(jiàn)的聽(tīng)覺(jué)色素綜合征。主要癥狀包括感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失和全身性色素沉著異常，色素沉著異常主要影響皮膚、頭發(fā)和眼睛。1951年，荷蘭眼科醫(yī)生Waardenburg首次報(bào)告了這種疾病，人群發(fā)病率估計(jì)為1/42 000，約占所有先天性聽(tīng)力損失患者的2%～5%[39]。

3.6.1 眼耳表型

眼部變化包括虹膜異色(完全/部分)、虹膜色素減退和虹膜基底部色素改變。9.0%～62.5%的WS患者出現(xiàn)聽(tīng)力損失，可以單側(cè)或雙側(cè)，但大多數(shù)為雙側(cè)受累。所有程度的聽(tīng)力受損均可出現(xiàn)，受損頻率也多種多樣。大多數(shù)WS患者的先天性重度感音神經(jīng)性聾在雙耳對(duì)稱發(fā)生[39]。

3.6.2 眼耳發(fā)病分子機(jī)制

多能性神經(jīng)嵴細(xì)胞在胚胎發(fā)育過(guò)程中會(huì)遷移到整個(gè)神經(jīng)管，這些遷移細(xì)胞遍布周圍神經(jīng)系統(tǒng)、顱面骨骼組織和皮膚、頭發(fā)、眼睛和內(nèi)耳的黑色素細(xì)胞，其缺陷可導(dǎo)致WS的臨床表現(xiàn)。已確認(rèn)WS與PAX3、MITF、SOX10、EDN3、EDNRB和SNAI2有關(guān)，其中，PAX3是WS1型和WS3型的主要致病基因[39]。這些基因之間的相互作用構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴衍生細(xì)胞和組織，尤其是黑素細(xì)胞的發(fā)育，表現(xiàn)為以MITF為中心的調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)的功能連接[39]。MITF參與并調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴源細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程，尤其是黑素細(xì)胞的存活、增殖和分化。在成年大鼠的血管紋中，可以在黑素細(xì)胞中檢測(cè)到Mitf基因的持續(xù)表達(dá)。此外，在含有Mitf基因特定純合子突變的小鼠中可以觀察到耳聾的表型[40]。

3.6.3 臨床診斷

臨床診斷是基于關(guān)鍵臨床特征以及完整的病史和家族史。如果懷疑WS，可以通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)確診。臨床診斷WS 1～4型需符合主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)。診斷WS1型和WS2型必須有兩個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)，或者一個(gè)主要、兩個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。臨床診斷WS3型和4型時(shí)，患者必須符合WS1型并伴有肌肉骨骼異常(WS3型)或存在巨結(jié)腸疾病 (WS4型)[41]。主要標(biāo)準(zhǔn)包括：先天性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失、虹膜異色、額前一撮白發(fā)、內(nèi)眥外移、一級(jí)親屬家族史。次要標(biāo)準(zhǔn)包括：白癜風(fēng)、連心眉、鼻根寬闊、鼻翼發(fā)育不良、少年白發(fā)[41]。

3.7 其他常見(jiàn)的眼耳綜合征

3.7.1 Down綜合征

Down綜合征是由于染色體異常(多一條21號(hào)染色體)而導(dǎo)致眼耳發(fā)育異常。21號(hào)染色體上的200～300個(gè)基因以及表觀遺傳因子已被確定與該綜合征的臨床特征有關(guān)，新生兒發(fā)病率約為1∶800[1]。該綜合征的臨床表現(xiàn)包括智力和發(fā)育障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、先天性心臟缺陷、胃腸異常、典型的面部特征，甲狀腺功能減退，以及聽(tīng)力和視力障礙。超過(guò)80%的唐氏綜合征患兒出現(xiàn)聽(tīng)力障礙。在大多數(shù)情況下，聽(tīng)力障礙的嚴(yán)重程度是輕到中度的，可以是傳導(dǎo)性的，感音神經(jīng)性的，或混合的。視力損害也經(jīng)常與唐氏綜合征相關(guān)，包括屈光不正、白內(nèi)障、弱視、眼球震顫、圓錐角膜和視網(wǎng)膜異常等[1]。

3.7.2 Dandy-Walker綜合征

Dandy-Walker綜合征在兒童的發(fā)病率為1∶7 500～1∶9 000[1]。主要表現(xiàn)為后顱窩異常，往往新生兒或在出生后一年內(nèi)即可出現(xiàn)異常大腦發(fā)育引起的癥狀。病因包括染色體異常、單基因疾病和致畸原暴露。9、13、18、21-三體以及其他染色體異常與該綜合征相關(guān)，其中18-三體最為常見(jiàn)。少數(shù)病例可由單基因突變引起，包括ZIC1、ZIC4和FOXC1[1]。聽(tīng)力障礙是感音神經(jīng)性，但具體機(jī)制仍然未知。眼部異常包括角膜、虹膜、視盤和視網(wǎng)膜以及小眼癥。這些眼部異?？赡芘cDandy-Walker綜合征的基因異常有關(guān)[1]。

3.7.3 Goldenhar綜合征

Goldenhar綜合征又稱眼-耳-脊柱發(fā)育不良，主要涉及在胚胎發(fā)生過(guò)程中第一和第二鰓弓結(jié)構(gòu)的改變。發(fā)病率1∶3 500～1∶5 600，男女比例為3∶2[42]。其發(fā)病機(jī)制是多因素的，依賴于遺傳和環(huán)境因素，但仍未完全清楚[42]。Goldenhar綜合征的典型特征包括眼部異常-眼球外皮樣囊腫、小眼畸形和缺損，耳鼻喉科特征，如耳前耳屏、聽(tīng)力損失、耳廓低植入、小頜畸形，以及脊椎異常，如脊柱側(cè)凸或半椎骨。85%的病例為單側(cè)異常，60%的病例可見(jiàn)眼部特征，尤其是雙側(cè)皮樣囊腫[43]。

3.7.4 Cornelia de Lange綜合征

Cornelia de Lange綜合征是一種具有身體、認(rèn)知和行為異常的多系統(tǒng)疾病，發(fā)病率為1∶1 000～1∶3 000[44]。由于其獨(dú)特的顱面外觀和生長(zhǎng)模式以及肢體畸形，經(jīng)典Cornelia de Lange綜合征較容易診斷。病因是參與構(gòu)成粘連蛋白復(fù)合物基因變異導(dǎo)致了在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中粘連蛋白復(fù)合體的功能異常，從而影響到下游的基因調(diào)控，眼部可表現(xiàn)弓形眉毛、眼瞼炎、白內(nèi)障、青光眼、高度近視等，存在傳導(dǎo)性聽(tīng)力損傷及感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷等[44]。

3.7.5 其他累及聽(tīng)力的眼遺傳病致病基因

O PA 1 是顯性視神經(jīng)萎縮(dominant opticatrophy,DOA)的致病基因，DOA的特點(diǎn)是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視神經(jīng)破壞，耳聾和慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹[45]。聽(tīng)力損失通常發(fā)生在視覺(jué)癥狀出現(xiàn)之后。雖然OPA1在視網(wǎng)膜中高度表達(dá)，但在耳蝸組織中，毛細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞均表達(dá)OPA1。OPA1在線粒體形態(tài)維持和線粒體融合發(fā)揮重要作用，缺失OPA1加重了耳蝸細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙[45]。PEX1或PEX6基因致病變異可致Heimler綜合征(HS)，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失和牙釉質(zhì)發(fā)育不全，是一種較輕的過(guò)氧化物酶體障礙[46]。定位于成熟中心粒的CEP78基因變異可導(dǎo)致常染色體隱性視網(wǎng)膜錐桿營(yíng)養(yǎng)不良伴聽(tīng)力損失，其變異所致中性粒結(jié)構(gòu)或數(shù)量的不規(guī)則與癌癥或纖毛病等多種疾病有關(guān)[47]。

4 小結(jié)

由于遺傳異質(zhì)性，眼耳綜合征的臨床診斷往往很困難，尤其嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，在評(píng)估視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)方面又面臨挑戰(zhàn)，可能需要大量的醫(yī)療干預(yù)，如全身麻醉等。基因診斷可以提供進(jìn)一步的信息。了解遺傳綜合征中眼耳相關(guān)臨床特征，可以在診斷或鑒別診斷基礎(chǔ)上，縮小基因檢測(cè)的候選基因范圍。作為眼科醫(yī)生，不僅要掌握本專業(yè)的臨床知識(shí)，同時(shí)還要關(guān)注眼相關(guān)全身系統(tǒng)疾病，包括耳部(聽(tīng)力、外形等)疾病等。當(dāng)綜合征中眼部表型不典型，可以通過(guò)耳部等其他系統(tǒng)表型協(xié)助診斷。同時(shí)，明確診斷對(duì)終生視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)功能的監(jiān)測(cè)，以及與生育有關(guān)的遺傳咨詢都有重要意義。

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