張文豪綜述 向文遠(yuǎn),方銳審校

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種由于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和軟骨退化引起的退行性病變,關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及軟骨下骨的合成失衡是退化過程中的一種病理特征[1]。關(guān)節(jié)軟骨是關(guān)節(jié)面的重要組成部分,可起到緩沖、促進(jìn)關(guān)節(jié)液流動和分散下肢力學(xué)傳導(dǎo)等作用。膝關(guān)節(jié)軟骨退化后,降解產(chǎn)物可引起軟骨細(xì)胞凋亡,造成軟骨損傷,并伴有軟骨下骨和滑膜的改變。目前,早期OA的治療包括使用抗炎鎮(zhèn)痛藥物、軟骨保護(hù)藥物、關(guān)節(jié)鏡下清理等方法[2]。但這些措施只能緩解臨床癥狀,輕度改善患者生活質(zhì)量,并不能延緩OA的退變,特別是對于晚期OA的效果更是不佳。晚期OA可采用人工膝關(guān)節(jié)假體表面置換術(shù),緩解疼痛,提高生活質(zhì)量,然而,關(guān)節(jié)置換后的一系列并發(fā)癥及費(fèi)用等問題也極大限制人工關(guān)節(jié)置換的應(yīng)用[3]。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (marrow mesenchymal stem cells,MSCs)是再生醫(yī)學(xué)中理想的種子細(xì)胞,不僅具備多向分化、自我更新以及免疫調(diào)節(jié)和抗炎的特點(diǎn),還參與損傷組織的修復(fù)[4],這為OA治療提供一種新思路, BMSCs是一種來源于骨髓基質(zhì)的具有多向分化潛能及自我更新的干細(xì)胞,BMSCs 可以分化為不同類型的組織,包括脂肪、軟骨和骨骼;BMSCs 還可以進(jìn)行自我更新并產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)反應(yīng),BMSCs 在軟骨損傷和關(guān)節(jié)疾病的治療中得到了積極的應(yīng)用[5]。因此通過查閱相關(guān)研究,對BMSCs通過免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)治療OA的主要機(jī)制做一綜述,為BMSCs對OA的診療提供新的思路。

1 BMSCs治療OA的免疫反應(yīng)機(jī)制

膝關(guān)節(jié)滑膜炎是OA發(fā)生發(fā)展過程中的重要病理變化過程,其主要特征是滑膜組織增生,而引起巨噬細(xì)胞聚集和軟骨細(xì)胞分泌功能障礙,故膝關(guān)節(jié)滑膜炎與滑膜巨噬細(xì)胞的極化密切相關(guān),巨噬細(xì)胞極化與OA的發(fā)生發(fā)展同樣密切相關(guān)[6]。巨噬細(xì)胞在不同微環(huán)境下可分為經(jīng)典激活的M1巨噬細(xì)胞和交替激活的M2巨噬細(xì)胞兩種極化狀態(tài)[7]。M1巨噬細(xì)胞在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和干擾素-γ(IFN-γ)刺激后,分泌大量促炎細(xì)胞因子,如白介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等,引發(fā)機(jī)體的免疫及炎性反應(yīng)[8]。BMSCs通過其分泌的外泌體對巨噬細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié),外泌體是直徑30～150 nm的囊泡結(jié)構(gòu),其含有多種成分,包括蛋白質(zhì)、DNA、mRNA、微小RNA(miRNA)和長鏈非編碼RNA(lncRNA),在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮著重要作用[9]。而間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體的調(diào)節(jié)主要通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞從 M1向M2的極化來延緩OA進(jìn)展[10]。He等[11]研究表明,間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體的miR-223可促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的極化,加速皮膚傷口的愈合。細(xì)胞外小泡(extracellular vesicles,EVs)是另一個調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞免疫途徑的方式,可產(chǎn)生與外泌體相似的治療效果;Li等[12]發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞胞源性EVs可以通過傳遞miRNAs和相關(guān)蛋白來調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號通路, 減緩OA進(jìn)展。

OA患者滑膜中存在T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞浸潤,說明免疫細(xì)胞在OA的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[13]。T細(xì)胞是OA滑膜液中淋巴細(xì)胞的主要成分,根據(jù)功能的不同,T細(xì)胞可分為輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(TC細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs),前兩者統(tǒng)稱為效應(yīng)性T細(xì)胞,Th細(xì)胞可分為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞, Th17細(xì)胞主要生成IL-17和IL-23,這兩種細(xì)胞因子的過度表達(dá)促進(jìn)免疫細(xì)胞的滲透、血管內(nèi)皮生長因子的分泌以及微血管生成,進(jìn)而加劇軟骨退變[14]。高水平的CD4+T細(xì)胞(激活后分化為Th細(xì)胞)和CD8+T細(xì)胞亞群(激活后主要分化為TC細(xì)胞),對于OA的發(fā)病具有重要意義[15]。同時隨著軟骨基質(zhì)的分解產(chǎn)物暴露出來,B細(xì)胞可以被刺激產(chǎn)生自身抗體,如軟骨間皮素、骨橋蛋白、蛋白多糖,激活體液免疫致關(guān)節(jié)微環(huán)境的紊亂[16]。故T細(xì)胞在OA的發(fā)生及發(fā)展中產(chǎn)生了重要作用,而如何通過BMSCs減少效應(yīng)T細(xì)胞的生產(chǎn)以及增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)出,減緩關(guān)節(jié)軟骨的退變,是下一步進(jìn)行研究的重要方向。

Ogawa等[17]研究發(fā)現(xiàn)小鼠BMSCs分泌的一氧化氮可直接暫停細(xì)胞周期來調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫抑制反應(yīng),以及BMSCs分泌的細(xì)胞因子如TGF-β和肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF),吲哚胺-2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3- dioxygenase,IDO)來抑制T細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡[18]。色氨酸是維持T細(xì)胞激活和增殖所必需的氨基酸。當(dāng)色氨酸濃度較低時,T細(xì)胞增殖受阻于G1期,導(dǎo)致T細(xì)胞數(shù)量減少,IDO介導(dǎo)的色氨酸只抑制激活的T細(xì)胞,而不抑制靜止的T細(xì)胞[19]。BMSCs分泌的細(xì)胞因子不僅可以抑制T細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡,還可以抑制初始T細(xì)胞的活化,改變T細(xì)胞亞群的分化過程。MSCs分泌的細(xì)胞因子可抑制促炎T細(xì)胞并誘導(dǎo)Tregs導(dǎo)致TNF-α和IL-12的產(chǎn)生減少,而IL-10的產(chǎn)生增加,當(dāng)微環(huán)境中的IL-10濃度達(dá)到一定水平時,分泌人類白細(xì)胞抗原-G5(HLA-G5),減弱CD4+T細(xì)胞對TH1和TH17的激活,并誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生從而形成正反饋循環(huán)[20]。BMSCs與T細(xì)胞的直接接觸在T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)中也起著重要作用,如細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達(dá)是BMSCs通過增加BMSCs與T細(xì)胞之間的黏附而對T細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用[21]。這說明BMSCs通過分泌細(xì)胞因子,減少TNF-α等促炎因子的生產(chǎn),而增加IL-10等抗炎因子的作用,該方式在免疫抑制作用中發(fā)揮重要作用。

BMSCs對B細(xì)胞的調(diào)節(jié)不僅通過分泌細(xì)胞因子,而且通過細(xì)胞間的接觸,BMSCs抑制B細(xì)胞中絲氨酸/蘇氨酸激酶和p38絲裂原激活蛋白激酶的磷酸化,而促進(jìn)了ERK1/2的磷酸化[22]。另一研究發(fā)現(xiàn),BMSCs可通過上調(diào)IL-10顯著增強(qiáng)B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)活性[13]。Chen等[23]發(fā)現(xiàn)BMSCs可調(diào)節(jié)CD23+、CD43+Breg細(xì)胞,從而抑制促炎細(xì)胞因子的分泌和T細(xì)胞的增殖。Rafei等[24]發(fā)現(xiàn)BMSCs通過趨化因子CCL2抑制轉(zhuǎn)錄因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的表達(dá),進(jìn)而通過誘導(dǎo)配對的PAX5蛋白質(zhì)合成,從而抑制漿細(xì)胞中免疫球蛋白的分泌。BMSCs被證明具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)能力,并能夠抑制在OA發(fā)生和發(fā)展中的大部分免疫細(xì)胞。在旁分泌(細(xì)胞間接觸)和旁分泌方式(通過產(chǎn)生可溶性因子)中,BMSCs抑制炎性M1巨噬細(xì)胞的激活,促進(jìn)其向抗炎、M2表型的轉(zhuǎn)化;抑制NK細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性,防止自身反應(yīng)性B細(xì)胞的激活和自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生,抑制炎性CD4+Th1細(xì)胞的激活,促進(jìn)免疫抑制的CD4+T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Tregs)的產(chǎn)生,從而能夠減輕關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)[25]。另一個方面,BMSCs通過抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,促進(jìn)髓系來源的抑制細(xì)胞TGF-β,細(xì)胞通過CD-39/CD-73/ADO途徑,將表達(dá)CD73的BMSCs與表達(dá)CD39的活化T細(xì)胞共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,如抑制血小板聚集和活化,激活T細(xì)胞,降低NK細(xì)胞活性,誘導(dǎo)CD73+NK細(xì)胞使其處于靜止?fàn)顟B(tài)[26]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)和分泌程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)及程序性細(xì)胞死亡配體2(PD-L2),BMSCs表面的PD-L1與B細(xì)胞表面的PD-1相互作用,抑制B細(xì)胞的增殖和漿細(xì)胞分化[15,18,26]?？傊?BMSCs可從B細(xì)胞和T細(xì)胞的多個方面去減少免疫反應(yīng)對OA軟骨細(xì)胞造成的損傷,減緩OA的進(jìn)展。

BMSCs的免疫調(diào)節(jié)是通過旁分泌以及通過廣泛的生物活性分子,包括細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子等細(xì)胞與細(xì)胞之間的接觸來進(jìn)行的,從而影響天然免疫和獲得性免疫[26]。PGE2是一種由環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)產(chǎn)生的花生四烯酸的脂質(zhì)中間體,這兩種酶通常由BMSCs合成,雖然不同來源BMSCs都合成PGE2,但合成劑量及效能存在差異性[27]。PGE2與免疫細(xì)胞上的受體EP2和EP4相互作用,通過激活腺苷環(huán)化酶,增加細(xì)胞內(nèi)CAMP的水平,導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-10)的表達(dá),并以IL-2依賴的方式抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生,而且抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,促進(jìn)產(chǎn)生TGF-β,PGE2還通過促進(jìn)Th-2和抑制Th-1發(fā)揮免疫抑制作用[22,25]。

肝細(xì)胞生長因子(HGF)是一種由BMSCs表達(dá)和分泌的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,通過HGF受體作用于CD14+單核細(xì)胞,通過ERK1/2途徑誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生,CD14+調(diào)節(jié)T細(xì)胞從Th1到Th2變化[28]。由BMSCs表達(dá)的人類白細(xì)胞抗原-G(human leukocyte antigen-G,HLAG)可與多種免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用,比如通過減少NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞的殺傷、同種異體T細(xì)胞的增殖、樹突狀細(xì)胞成熟等途徑[29],還可通過抑制Th1/Th17細(xì)胞因子的分泌以及誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞產(chǎn)生高水平IL-10,抑制NK細(xì)胞分泌IFN-γ,減輕免疫反應(yīng)[15,22,26]。腫瘤壞死因子刺激基因6(tumor necrosis factor stimulated gene 6 ,TSG6)是BMSCs參與免疫調(diào)節(jié)作用的重要因子,TSG6通過直接調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附,促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)張,并抑制中性粒細(xì)胞的聚集,通過與巨噬細(xì)胞上的CD44結(jié)合,干擾TLR2/NF-κB途徑,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的滲透減少,并與透明質(zhì)酸片段結(jié)合,從而減弱其促炎作用[30]。BMSCs表達(dá)可溶性蛋白質(zhì)(galectins,Gal)與細(xì)胞表面糖蛋白結(jié)合,Galectin-1調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞遷移、信號和分化,并抑制淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向炎性組織的聚集,Galectin-1和Sema-3A一起與T細(xì)胞上表達(dá)的受體NP-1結(jié)合,抑制T細(xì)胞的增殖,從而抑制炎性反應(yīng),Galectin-9與Th1細(xì)胞表面受體TIM-3特異性結(jié)合,誘導(dǎo)Th1細(xì)胞死亡,Galectin-9可損害B細(xì)胞的增殖和活性[31],從而延緩OA的發(fā)生與發(fā)展,但是其具體通路及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天防御機(jī)制的組成部分,主要作用是保護(hù)宿主免受感染。一旦激活,補(bǔ)體蛋白作為趨化因子和炎性大因子發(fā)揮作用,導(dǎo)致受損細(xì)胞和組織的細(xì)胞溶解,補(bǔ)體系統(tǒng)由30多種蛋白質(zhì)組成,它可以通過3種不同的途徑激活:(1)經(jīng)典途徑;(2)MBL途徑;(3)旁路途徑。這3種途徑中的每一種都會導(dǎo)致產(chǎn)生惰性的C3轉(zhuǎn)化酶,它將C3裂解成C3a和C3b,可以參與形成不同的復(fù)合物。最終,補(bǔ)體級聯(lián)的結(jié)果是激活C5,啟動C5b-7復(fù)合物的形成,最終形成膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complexes,MAC),導(dǎo)致細(xì)胞裂解[32]。間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫特權(quán),可以逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,其原因是其強(qiáng)大的免疫抑制活性的特性。BMSCs可表達(dá)可溶性因子H,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD46、CD55和CD59,使BMSCs能夠在一定程度上抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活[33-34]。

2 BMSCs治療OA的炎性反應(yīng)機(jī)制

OA過度激活引起的炎性反應(yīng)造成膝關(guān)節(jié)軟骨退變加劇,BMSCs通過M2巨噬細(xì)胞抗炎作用,分泌抗炎細(xì)胞因子,如IL-4、IL-10和TGF-β,抑制炎性反應(yīng)的過度激活,從而抑制OA的進(jìn)展[8]。MSCs 源性EVs同時促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的極化,下調(diào)促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的水平,上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平,TGF-β和其他抗炎細(xì)胞因子(IDO、PGE-2、IL-10)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M2抗炎表型,其中前列腺素E2(PGE-2)可以與巨噬細(xì)胞表面的EP2和EP4受體結(jié)合,改變下游基因的表達(dá),并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化。這表明外泌體、EVs和巨噬細(xì)胞極化在膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和治療中的重要性。它們提供了潛在的治療策略,通過調(diào)整巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)和調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá),有助于減輕膝骨性關(guān)節(jié)炎的炎性反應(yīng),并促進(jìn)修復(fù)和再生過程[12]。中性粒細(xì)胞通過聯(lián)合單核細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗炎和愈合能力,進(jìn)而可分為促炎中性粒細(xì)胞(N1)和抗炎中性粒細(xì)胞(N2)[35]。Cai等[36]研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞可與BMSCs的相互作用,不同水平的IL-8被認(rèn)為是一種中性粒細(xì)胞趨化細(xì)胞因子。在小鼠實驗?zāi)Ｐ椭?觀察到損傷的軟骨出現(xiàn)類骨折血腫的現(xiàn)象,N2極化后向BMSCs分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α(SDF-1α),通過SDF1/CXCR4途徑及其下游的PI3K/AKT途徑,可促進(jìn)軟骨的修復(fù)。OA患者關(guān)節(jié)液中存在中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶,可通過激活PAR2及MMP-13產(chǎn)生一系列反應(yīng)造成軟骨損傷,而BMSCs可抑制PAR2的激活,減輕軟骨損傷[37]。另一研究發(fā)現(xiàn)通過敲除小鼠PAR2基因,發(fā)現(xiàn)PAR2有助于BMSCs的成骨分化,而不是脂肪生成,以及抑制BMSCs的IL-6表達(dá)似乎是PAR2抑制脂肪形成的一個機(jī)制,從而減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生[38]。Akbar等[39]發(fā)現(xiàn)BMSCs可產(chǎn)生α-抗胰蛋白酶,減少軟骨損傷的同時避免骨質(zhì)疏松。綜上所述,OA的發(fā)生與中性粒細(xì)胞的發(fā)生密切相關(guān),同時BMSCs從多個方面減輕中性粒細(xì)胞對軟骨細(xì)胞的損傷,并通過其多向分化潛力促進(jìn)軟骨的修復(fù)。

OA一直被認(rèn)為是一種軟骨退行性疾病,但炎性反應(yīng)在其發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用,由炎性激活的先天性免疫受體(也稱為危險信號)引發(fā)軟骨細(xì)胞變性,BMSCs可通過Toll樣受體(Toll-like receptor,TLRs)發(fā)揮其大部分功能,TLRs是由2個結(jié)構(gòu)域組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白,其一是富含亮氨酸重復(fù)序列(leucine- rich repeat,LRP)的結(jié)構(gòu)域,用于識別病原體相關(guān)的分子形式(pathogen- associated molecular patterns,PAMPs);其二是Toll/IL-1受體(Toll/IL-1 receptor,TIR)結(jié)構(gòu)域,它激活的適配分子包括髓系分化初級反應(yīng)、TIR結(jié)構(gòu)域受體相關(guān)蛋白、TRIF相關(guān)適配分子和含有TIR結(jié)構(gòu)域的蛋白誘導(dǎo)干擾素-β[40]。哺乳動物細(xì)胞質(zhì)膜上的TLRs主要是TLR4(主要適應(yīng)于識別LPS和跨質(zhì)膜并轉(zhuǎn)發(fā)LPS信號),它可以檢測微生物細(xì)胞表面成分,TLR5識別鞭毛蛋白,TLR1、2和6檢測細(xì)菌脂蛋白,TLR3專門檢測雙鏈RNA(dsRNA),TLR9是一個未甲基化的含CpG的ssDNA的受體,TLR13能識別細(xì)菌核糖體RNA,OA患者中,TLR4與BMSCs與其外泌體的作用機(jī)制及其信號通路是研究的熱點(diǎn)[41]。

在BMSCs成骨、成脂和成軟骨誘導(dǎo)下,TLR4的表達(dá)增加,TLR4的應(yīng)力誘導(dǎo)配體(FnIII-1c)在分化早期促進(jìn)成骨,TLR4基因敲除抑制了成骨和部分軟骨生成,并促進(jìn)了脂肪生成,而在MSCs向成骨細(xì)胞分化的早期,脂多糖刺激下TLR4的表達(dá)顯著增加,然后逐漸下降,但脂多糖可導(dǎo)致成骨細(xì)胞TLR2和TLR4表達(dá)下調(diào),而內(nèi)毒素負(fù)面調(diào)節(jié)TLR4的表達(dá),從而影響B(tài)MSCs成骨、成脂和成軟骨的分化[41-42]。脂多糖結(jié)合蛋白(Lipopolysaccharide binding protein,LBP)和CD14促進(jìn)了內(nèi)毒素向TLR4/MD2復(fù)合體的轉(zhuǎn)移,內(nèi)毒素向分子復(fù)合體的轉(zhuǎn)變是激活免疫系統(tǒng)所必須的,而TLR4受體復(fù)合體的異質(zhì)性隨著TLR4的激活而變化[41,43]。TGF-β1可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),而脂多糖誘導(dǎo)的BMSCs中可增加膠原沉積,進(jìn)而誘導(dǎo)BMSCs中纖維連接蛋白的沉積增加,這與TGF-β1水平的降低有關(guān)[20,26, 41]。因此,作用于配體的時間、配體的類型、分化階段、TLR刺激途徑(內(nèi)源性或外源性)、配體的濃度、細(xì)胞的類型和種類都會影響B(tài)MSCs的分化潛能,甚至對OA內(nèi)在機(jī)制的免疫調(diào)節(jié)也產(chǎn)生重要作用。

3 小結(jié)與展望

OA的發(fā)病機(jī)制不僅涉及軟骨損傷和力線改變,還與免疫及炎性反應(yīng)方面有著密切關(guān)系。BMSCs在免疫及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)和組織再生方面具有潛力,根據(jù)OA的發(fā)病機(jī)制,結(jié)合BMSCs的免疫及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)作用,可以提前解決免疫和炎癥因素對OA的影響,并聯(lián)合最新的靶點(diǎn)治療,作為治療和預(yù)防早中期OA的有效方式,對于中期OA,可以依靠BMSCs的修復(fù)能力來治療損傷的軟骨。然而,無論采用何種方式,利用BMSCs治療OA的方法仍不夠成熟,還需要進(jìn)一步探索和研究BMSCs在防治OA方面的機(jī)制,以提供更精準(zhǔn)、安全和有效的治療方案。下一步展望應(yīng)著重進(jìn)一步研究OA的發(fā)病機(jī)制和誘因,以更全面地了解OA的病理過程和影響因素。深入研究BMSCs在免疫及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)和組織再生方面的作用機(jī)制,以提高其在OA治療中的效果和安全性。探索和開發(fā)更多的靶點(diǎn)治療方法,結(jié)合BMSCs的免疫及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)作用,以提供更多個性化的治療選擇。進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)利用BMSCs治療OA的方法,以提高治療效果和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。加強(qiáng)臨床實踐和研究的結(jié)合,開展大規(guī)模的臨床試驗,以驗證BMSCs治療OA的安全性和有效性;推動BMSCs治療OA的臨床應(yīng)用,為患者提供更為精準(zhǔn)、安全和有效的治療方案。