心腎綜合征的中西醫(yī)臨床研究進(jìn)展

李嘉茵 趙鋼

心腎綜合征（cardio-renal syndrome，CRS）這一概念最早提出時(shí)僅用來(lái)代指單純由于心衰所導(dǎo)致的腎功能不全[1]。2005 年由荷蘭學(xué)者所調(diào)查的研究表明，心衰合并腎功能不全的患者發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。2008 年，Ronco 等[2]將心腎綜合征定義為心臟或者腎臟任意一個(gè)器官發(fā)生急性、慢性功能不全進(jìn)而導(dǎo)致另一器官出現(xiàn)急、慢性功能損傷的一種臨床綜合征。心臟和腎臟是人體內(nèi)兩個(gè)十分重要的器官，它們共同維系著人體的正常生命活動(dòng)，其任一器官發(fā)生功能紊亂都可能造成另一器官的功能惡化。隨著現(xiàn)代社會(huì)進(jìn)步和人口老齡化的加重，慢性心腎疾病發(fā)病率逐年上升，但其存在治療效果較差、死亡率高等臨床問(wèn)題。接下來(lái)本文嘗試從中西醫(yī)的角度對(duì)心腎綜合征的臨床研究進(jìn)行綜述，旨在為治療CRS 提供更好的思路。

1 CRS的分類和流行病學(xué)調(diào)查

2010 年，ADQI 和KDIGO 等學(xué)者根據(jù)心腎之間的臨床表現(xiàn)、病理生理等特點(diǎn)將CRS 細(xì)分為五個(gè)亞型。Ⅰ型是由于急性心力衰竭引起急性腎臟損傷，稱為急性心腎綜合征；Ⅱ型：慢性心腎綜合征，由于慢性心功能不全引起慢性腎功能惡化；Ⅲ型為急性腎心綜合征，腎功能急性惡化導(dǎo)致急性心衰；Ⅳ型即由于原發(fā)性的慢性腎功能不全等腎臟病最終造成心臟的損傷，稱為慢性腎心綜合征；Ⅴ型為急性或慢性的全身系統(tǒng)疾病最終導(dǎo)致的心功能、腎功能損傷，如敗血病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、血管炎等。

2006 年國(guó)外學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)63%的慢性心衰患者伴有腎功能的損傷[3]。為了進(jìn)一步深入研究，美國(guó)急性失代償性心力衰竭檔案數(shù)據(jù)庫(kù)（ADHERE）共納入270 所醫(yī)院，十萬(wàn)例心衰患者進(jìn)行調(diào)查統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明，30%的心力衰竭患者都伴有慢性腎功能異常，其中血肌酐＞2 mg/dL 的患者占20%[4]。中國(guó)心衰患者注冊(cè)登記研究（China-HF）為全面調(diào)查我國(guó)整體心力衰竭患者狀況于2012-2014 年進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)內(nèi)最大規(guī)模、中心性的住院心衰患者前瞻性研究，國(guó)內(nèi)共88 家醫(yī)院8 516 例患者參與了調(diào)查，研究表明慢性腎臟病在我國(guó)心衰并發(fā)癥中占（29.7%）[5]。

2 CRS的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制和治療現(xiàn)狀

2.1 CRS 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制 CRS 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，且尚未明確，仍在不斷深入研究中。目前臨床上較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要為血流動(dòng)力學(xué)改變、交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nerv-ous system，SNS）興奮、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過(guò) 度激活和炎癥反應(yīng)等。（1）血流動(dòng)力學(xué)改變：心衰患者心排血量減少，導(dǎo)致腎臟血流灌注量降低，長(zhǎng)期引起腎小球?yàn)V過(guò)率降低，持續(xù)的低濾過(guò)壓和低灌注壓造成腎臟組織缺血、缺氧，最終導(dǎo)致腎功能損傷[1]。同時(shí)心衰患者由于心輸出量減少和水鈉潴留，心臟前負(fù)荷增加，引起靜脈系統(tǒng)淤血，如中心靜脈壓、右房壓升高，腎靜脈壓力也隨之升高，導(dǎo)致排鈉減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，進(jìn)一步損傷腎臟[6]。（2）交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）興奮：在心衰的早期，心臟供血減少，壓力感受器反射可以激活SNS，增加心輸出量和心肌收縮力，并刺激腎素的分泌，對(duì)細(xì)胞外血容量、血壓進(jìn)行長(zhǎng)效調(diào)節(jié)。但是SNS 的長(zhǎng)期過(guò)度激活可能引起壓力感受器紊亂，造成心律失常、水鈉潴留、腎血管過(guò)度收縮引起腎血流量下降，并通過(guò)促進(jìn)腎素、神經(jīng)肽Y 釋放及ROS 生成等，引起炎癥反應(yīng)[7]。（3）RAAS 過(guò)度激活：心衰時(shí)全身有效循環(huán)血容量不足，腎灌注壓降低，代償性激活RASS 系統(tǒng)，通過(guò)分泌血管緊張素Ⅱ和醛固酮等，來(lái)增加腎小管重吸收，保證重要器官供血。RASS 系統(tǒng)過(guò)度激活，引起血管收縮、平滑肌增生、水鈉潴留，同時(shí)促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性因子釋放，進(jìn)一步加重心腎損害，最終造成不可逆的心室重構(gòu)和腎纖維化[8]。（4）氧化應(yīng)激：一氧化氮（nitric oxide，NO）是一種通過(guò)擴(kuò)張血管以實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓和細(xì)胞外液容量調(diào)控的血管活性物質(zhì)?；钚匝踝杂苫╮eactive oxygen species，ROS）則參與高壓的形成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，對(duì)NO 的調(diào)節(jié)具有抑制作用，兩者常處于一種動(dòng)態(tài)平衡[9]。當(dāng)ROS 升高或NO 生物學(xué)效應(yīng)降低，會(huì)引起血管內(nèi)皮功能損傷并增加炎癥反應(yīng)發(fā)生，增加交感神經(jīng)活性并收縮腎血管，進(jìn)一步激活RASS。（5）炎癥反應(yīng)：炎癥反應(yīng)常見(jiàn)于心臟和腎臟疾病中。各種炎癥因子如C 反應(yīng)蛋白、IL-10、TGF、IL-6、腫瘤壞死因子-α 等作用于血管內(nèi)皮成損傷，引起細(xì)胞功能異常。

2.2 CRS 西醫(yī)治療現(xiàn)狀 CRS 的臨床治療仍處于早期的對(duì)癥探索狀態(tài)，目前尚未有十分有效的治療方案。治療時(shí)常以保護(hù)心肌、改善心功能和腎功能、延緩CRS 發(fā)展進(jìn)程、防治并發(fā)癥等目的為主。

利尿劑作為臨床治療CRS 的常用藥物一直備受爭(zhēng)議。臨床使用利尿劑能夠有效地降低心臟負(fù)荷，改善心功能，然而長(zhǎng)期使用，會(huì)造成患者全身循環(huán)血量減少，引起GFR 下降和腎臟血流灌注壓降低，進(jìn)而加重腎臟損害[10]。趙英雄等[11]研究表明，持續(xù)注射小劑量呋塞米、多巴胺可以有效改善CRS 患者的心腎功能。

ACEI 和ARB 其一方面可以阻止RASS 激活，保護(hù)心臟腎臟的血管，延緩CRS 惡化進(jìn)程；另一方面則會(huì)減少腎臟的血流灌注，造成腎功能損傷。所以臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)以最低劑量開始謹(jǐn)慎服用，并在開始和調(diào)高劑量期間監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀水平，以便及時(shí)調(diào)整用藥，減少腎臟惡化的可能[12]。

貧血為CRS 的常見(jiàn)臨床并發(fā)癥之一，目前臨床常使用促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療。主要通過(guò)其刺激紅細(xì)胞生成，提高組織氧含量的功效，有效糾正貧血，并從根本上改善腎性貧血的癥狀，提高患者免疫力和抵抗力，保護(hù)腎臟。同時(shí)EPO也可以通過(guò)縮小心梗面積，減少凋亡的心肌細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)促進(jìn)血管的新生，從而起到直接保護(hù)心臟的作用[13]。

近些年臨床使用如重組腦鈉肽（rhBNP）、托伐普坦、伊伐布雷定、前列地爾、左卡尼汀等藥物在臨床的應(yīng)用均帶來(lái)了不錯(cuò)的效果。例如研究顯示前列地爾可以有效降低Ⅰ型心腎綜合征炎癥因子水平，并顯著改善老年CRS 患者的心、腎功能[14-15]。并且有最新研究指出，HIF 穩(wěn)定劑可以通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡等多種途徑，介導(dǎo)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)障礙、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等CRS 的發(fā)病機(jī)制的影響。雖然其仍存在一定的負(fù)性反應(yīng)，但不失為一個(gè)臨床可繼續(xù)研究的治療方向[16]。

對(duì)于臨床上藥物治療不明顯的患者可以在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用血液凈化治療，能有效地排出體內(nèi)多余水分，減輕心臟負(fù)荷，加大腎臟血流量，改善患者心、腎功能的同時(shí)還可以維持水電解質(zhì)平衡[17]。

3 CRS中醫(yī)病因病機(jī)和治療現(xiàn)狀

3.1 “心腎相交”理論 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)于心腎綜合征并無(wú)確切的定義，常根據(jù)其胸悶、心悸、肢腫、喘促、咳嗽等癥狀，歸屬于“痰飲”“心悸”“喘證”“肺脹”“水腫”等范疇。心，君主之官，主神明，主行全身血脈，生血行血；屬陽(yáng)，屬火，位居于胸中，可以溫煦全身血脈并推動(dòng)氣血運(yùn)行。腎，先天之本，屬陰，屬水，主藏精，位居于腹中，可以促進(jìn)人體的生長(zhǎng)發(fā)育和生殖。對(duì)于中醫(yī)來(lái)說(shuō)，心腎之間存在的一定的生理關(guān)系，常將其稱為“心腎相交”[18]，如果繼續(xù)細(xì)分又可以包括水火既濟(jì)、君相位安、精血同源及經(jīng)絡(luò)相連等內(nèi)容?！靶哪I相交”這個(gè)理論名稱，最早起源于《內(nèi)經(jīng)》?！陡裰掠嗾摗吩疲骸靶臑橹鹁由?，腎為之水居下，水能升而火能降，一升一降，無(wú)有窮也?！北砻餍幕鹂梢韵伦⒂谀I，則腎水得到心陽(yáng)的溫暖而不至于過(guò)度寒冷；而腎水也可以向上滋養(yǎng)心陽(yáng)，則心火得到腎水的滋養(yǎng)而不至于過(guò)度亢盛，致以心腎之間陰陽(yáng)相互轉(zhuǎn)化，維持兩個(gè)臟腑陰陽(yáng)平衡，即“水火既濟(jì)”。心陽(yáng)作為人體的君火位居于上方，相當(dāng)于一身之主宰，可以統(tǒng)帥相火；腎陽(yáng)作為人體的相火位居于下方，主要以不斷上助君火，稟命行令，二者各司其職、各安其位，則陰陽(yáng)相衡。精、血同出于體內(nèi)的水谷精微?！鹅`樞》：“腎足少陰之脈……從肺出，絡(luò)心，注胸中?！毙摹⒛I二臟同歸屬于少陰經(jīng)，足少陰腎經(jīng)分支可聯(lián)絡(luò)于心注于胸中；足少陰腎經(jīng)其直者“循喉嚨，挾舌本”，舌為心之苗，兩者經(jīng)絡(luò)相連[19]。所以腎精可循其經(jīng)絡(luò)上注于心，與心血相合而化生為血，故心血充盈可轉(zhuǎn)化為腎之精，腎精充沛又可轉(zhuǎn)化為心之血[20]。

3.2 CRS 中醫(yī)病因病機(jī) 心腎綜合征其實(shí)是機(jī)體“心腎不交”即，心腎兩臟之間陰陽(yáng)、水火、升降失調(diào)所表現(xiàn)出來(lái)的一組臨床病癥。病位主要在心、腎，同時(shí)與肺、脾、肝等臟腑相關(guān)聯(lián)。其基本病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以臟腑虧虛、心腎失交、水火不濟(jì)、陰陽(yáng)不調(diào)為本，以濕、毒、痰、瘀等病理產(chǎn)物為標(biāo)。周育平等[21]結(jié)合臨床認(rèn)為心腎不交是CRS發(fā)病的關(guān)鍵，水濕內(nèi)停是其主要病理產(chǎn)物，應(yīng)將交通心腎法作為治療心腎綜合征的主要治法。邢海濤等[22]認(rèn)為“血不利則為水”是CRS 的關(guān)鍵病機(jī)。心衰患者心陽(yáng)氣虧虛致“血不利”，氣滯血瘀，水濕內(nèi)停；心陽(yáng)不振，無(wú)以推動(dòng)氣血運(yùn)行，瘀阻腎絡(luò)，經(jīng)脈不暢，腎失所養(yǎng)，日久傷腎，蒸騰氣化失司，水濕內(nèi)蘊(yùn)，可上泛阻遏心陽(yáng)。劉倩等[23]基于《金匱要略》水氣病的診療思維出發(fā)，認(rèn)為CRS 的主要病機(jī)為心腎二臟陽(yáng)氣不足，津布不暢，水液積聚，陽(yáng)虛水泛，致使臟腑受累，功能減退。治療時(shí)應(yīng)形氣神同調(diào)，病癥證同治，可以用木防己湯加減對(duì)癥治療。

3.3 CRS 中醫(yī)治療進(jìn)展 目前中醫(yī)對(duì)于心腎綜合征的治療并無(wú)明確方劑應(yīng)用，主要根據(jù)其病因病機(jī)，以交通心腎、益氣溫陽(yáng)、活血利水、通腑泄?jié)釣橹?。周衛(wèi)國(guó)等[24]選取心腎綜合征患者共66 例，對(duì)照組予強(qiáng)心、利尿、降壓、抗心律失常等西醫(yī)治療，治療組則加服濟(jì)生腎氣丸加減。服藥四周后，治療組臨床療效明顯高于對(duì)照組；兩組肌酐（Scr）、血漿B 型腦利鈉肽前體（Pro-BNP）、血光抑素（Cys C）均有所下降，且治療組Scr、Pro-BNP、Cys C 水平均低于對(duì)照組。徐敏等[25]納入早期Ⅱ型心腎綜合征患者76 例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各38 例，觀察組在抗心衰治療基礎(chǔ)上加服溫陽(yáng)利水劑，療效顯著，觀察組Pro-BNP、Cys C、GFR 水平較對(duì)照組下降明顯。蔣偉芳[26]共選取60 例CRS 患者，并對(duì)治療組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服溫陽(yáng)泄?jié)岱剑粋€(gè)月后，兩組在心腎功能指標(biāo)如LVEF、BNP、GFR 等方面均有所好轉(zhuǎn)，治療組的療效更加顯著，且總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。鄭啟艷等[27]采用Meta 分析，共采用1 011 例CRS 患者、12 篇RCTs，評(píng)價(jià)益氣活血溫陽(yáng)利水法配以西醫(yī)治療心腎綜合征，結(jié)果表明運(yùn)用益氣活血溫陽(yáng)利水法配以西醫(yī)基礎(chǔ)治療方法能明顯改善患者心、腎功能。方芳等[28]共納入128 例CRS 患者，隨機(jī)分為兩組各64 例，治療組加服益氣化瘀平肝滋腎法治療（黃芪60 g，黨參30 g，雞骨草30 g，鹿銜草30 g，丹參15 g，川芎15 g，山萸肉10 g，淫羊藿10 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，澤蘭10 g，砂仁10 g），結(jié)果表明，益氣化瘀平肝滋腎法能更好地提高患者治療效果和心腎功能，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，目前對(duì)于CRS 的了解仍不夠透徹，且在病理生理機(jī)制和治療方案上尚無(wú)明確論述。同時(shí)中西醫(yī)結(jié)合的治療方法在臨床上取得了不錯(cuò)療效，但是在降低致死率上仍有所不足。我們應(yīng)該對(duì)CRS的發(fā)病機(jī)制，病因病機(jī)和早期相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)一步研究，以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)并延緩疾病發(fā)展的作用。同時(shí)結(jié)合中西醫(yī)理論體系，制定合理的中西醫(yī)診療指南，實(shí)現(xiàn)中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，為患者提供更好的臨床治療。