克羅恩病肛瘺的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

楊武發(fā) 唐學(xué)貴

克羅恩?。–rohn disease，CD）是一種慢性非特異性自身免疫性腸道炎性疾病，CD 肛瘺是一種由慢性腸道炎癥疾病引發(fā)肛周病變的疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。這一病癥的早期表現(xiàn)是肛周病變，其中以肛瘺最為常見。CD 肛瘺較普通肛瘺來說，其特點是內(nèi)口常位于齒狀線以上，外口距離肛緣大多超過3 cm，瘺管寬大，常有多個外口，伴隨有胃腸道癥狀及肛周疼痛[1-2]。在我國，成人CD患者中有25%～80%合并肛周病變，其中CD 肛瘺的患病率最高，占17%～43%[3]，約10%的患者以肛瘺為克羅恩病的首發(fā)癥狀。CD 肛瘺常用的檢查手段包括纖維結(jié)腸鏡、超聲內(nèi)鏡、盆腔磁共振顯像、麻醉下肛瘺探查術(shù)等，有研究指出上述任意兩種檢查方法聯(lián)合使用，其診斷的準(zhǔn)確性可達(dá)到100%[4]。其中MRI 檢查是診斷CD 肛瘺的金標(biāo)準(zhǔn)，盆腔MRI被推薦為CD 肛瘺診斷及分型的首選方法[3]。根據(jù)瘺管走行及伴隨癥狀，美國胃腸學(xué)會將克羅恩病肛瘺分為簡單型及復(fù)雜型[5]。簡單型CD 肛瘺即低位肛瘺，僅有單個瘺管，不合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄；復(fù)雜型CD 肛瘺即高位肛瘺，可存在多個瘺管，可合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄。目前CD 肛瘺的發(fā)生率較高，10 年累計發(fā)病率為16.9%，20 年為28.3%[6]；而且表現(xiàn)復(fù)雜，70%～80%的CD 肛瘺為復(fù)雜性肛瘺，累及高位括約肌及鄰近器官[7]；臨床治愈率僅為50%左右[8]，而且超過1/3 的CD 肛瘺患者有復(fù)發(fā)[4]。

1 發(fā)病機(jī)制

目前西醫(yī)對于CD 肛瘺發(fā)病機(jī)制的研究相對較少，據(jù)現(xiàn)有的研究表明，CD 肛瘺的發(fā)病可能與CD肛瘺瘺管的組織學(xué)特征、遺傳易感性、腸道微生物群、炎癥因子、基質(zhì)重塑酶等有密切關(guān)系[9]。

中醫(yī)根據(jù)CD 肛瘺的臨床表現(xiàn)及相關(guān)癥狀，認(rèn)為該病可歸類于“腸癰”范疇。該病的發(fā)病基礎(chǔ)多以脾胃虛弱為主，加之外邪侵襲、飲食失調(diào)、情志不暢，致使脾胃升降失調(diào)、運(yùn)化失健，脾虛濕滯，濕熱蘊(yùn)腸，而發(fā)本病?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“營氣不從，逆于肉理，乃生癰腫”“膏粱之變，足生大疔，受如持虛”，其認(rèn)為“癰瘍乃營氣而坐”，營氣與脾胃關(guān)系最為密切。明代著名醫(yī)家陳實功指出“外科尤以調(diào)理脾胃為要”，雖然瘡瘍病變癥狀復(fù)雜多變，部位各異，但其發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸均與氣血盛衰有密切關(guān)系，而氣血盛衰，關(guān)鍵在于脾胃。

2 治療

目前針對CD 肛瘺的治療方法眾多，通常在腸道炎癥活動期時先采取保守治療，控制腸道炎癥；膿腫形成時及時切開引流，控制感染灶。臨床上單一的治療往往難以取得滿意的效果，故常多種方式聯(lián)合治療CD 肛瘺。治療的目標(biāo)是緩解腸道炎癥、促進(jìn)瘺管愈合、保護(hù)肛門直腸功能、改善患者生活質(zhì)量及降低直腸切除率。

2.1 保守治療 保守治療是CD 肛瘺治療的重要環(huán)節(jié)，目的在于控制腸道炎癥和提高CD 肛瘺的治愈率；當(dāng)CD 肛瘺合并腸道炎癥時，必須進(jìn)行內(nèi)科保守治療。腸道炎癥的有效控制可為處理肛周瘺管提供良好條件。

2.1.1 藥物治療 治療CD 肛瘺常用的藥物主要有生物制劑、抗生素、免疫抑制劑、5-氨基水楊酸制劑或其藥物前體，以及中醫(yī)中藥等。糖皮質(zhì)激素雖可控制腸道炎癥反應(yīng)，但會影響糖類、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝，且可誘發(fā)或加重機(jī)會性感染、骨質(zhì)疏松及停藥反應(yīng)，可能會加重CD 肛瘺癥狀、增加手術(shù)風(fēng)險及其他不良反應(yīng)。美國胃腸學(xué)會已指出，糖皮質(zhì)激素對CD 肛瘺治療無效[10]，目前已基本不用。（1）生物制劑。一項RCT 研究證明，英夫利西單抗對CD 肛瘺的治療有確效果，可降低CD 肛瘺的發(fā)生率和直腸切除率[11]；有研究報道指出，在運(yùn)用兩周時，瘺管應(yīng)答率可達(dá)到58%，瘺管閉合率達(dá)到55%[12]。據(jù)最新2021 年美國胃腸病學(xué)會指南意見指出，在成人活動期肛周瘺管型CD 患者，首推使用英夫利西單抗來誘導(dǎo)和維持瘺管緩解，同時也建議使用阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗或維得利珠單抗來誘導(dǎo)或維持瘺管緩解[13]。2019 年歐洲循證（ECCO）指南也強(qiáng)烈推薦英夫利西單抗作為CD 伴復(fù)雜性肛瘺的治療藥物[14]。古誠等[15]開展臨床研究證實，英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤可有效調(diào)節(jié)克羅恩病肛瘺手術(shù)患者的免疫功能，同時抑制體內(nèi)炎癥發(fā)生，且臨床效果顯著。但生物制劑治療CD 肛瘺的價格成本較高；部分CD 肛瘺患者使用生物制劑治療后會產(chǎn)生輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)感染、自身免疫反應(yīng)、一過性肝酶異常等不良反應(yīng)。另有少部分患者因為血藥濃度不夠，出現(xiàn)抗抗體等原因，對生物制劑表現(xiàn)出失應(yīng)答反應(yīng)。（2）抗生素。環(huán)丙沙星和甲硝唑類抗生素是治療CD 肛瘺的常用藥物，不僅可緩解CD 肛瘺患者的癥狀，還能促進(jìn)瘺管愈合。雖然缺乏大型對照研究，但大部分專家認(rèn)為環(huán)丙沙星和甲硝唑類藥物是治療CD 肛瘺的一線抗生素，有助于改善CD 肛瘺的癥狀[3]。臨床上聯(lián)合使用環(huán)丙沙星和英夫利西單抗，可提高抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體誘導(dǎo)CD 肛瘺臨床緩解的療效。據(jù)2018 年《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見·北京》指出：環(huán)丙沙星或甲硝唑，作為有癥狀的單純性肛瘺及復(fù)雜性肛瘺首選抗菌藥物[16]。（3）免疫抑制劑。硫唑嘌呤、巰基嘌呤等免疫抑制劑有助于促進(jìn)CD 肛瘺的瘺管閉合和緩解癥狀，但起效緩慢[10]，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，不僅可能使?jié)摲慕Y(jié)核桿菌、肝炎病毒被激活，還會增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，因此，在臨床使用時需嚴(yán)密監(jiān)測。臨床上常聯(lián)合使用免疫抑制劑（巰嘌呤類藥物或甲氨蝶呤）和英夫利西單抗，可提高生物制劑治療CD 肛瘺的效果。（4）5-氨基水楊酸（5-ASA）及其前體藥物。5-ASA 對腸道炎癥具有非特異性抗炎作用[17]，理論上可以用于包括CD 在內(nèi)的炎癥性腸病的治療。雖然5-ASA 在誘導(dǎo)和維持潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的臨床緩解方面已被證明有效[18]，但在CD 中的療效存在不確定性。盡管有很多共識意見和指南并不推薦5-ASA 作為CD 患者治療的一線用藥，但在臨床中，也有大量CD 患者在接受5-ASA 治療。我國的專家共識基本上與國外一致，并不推薦5-ASA 用于CD 的治療[19]。目前也暫無研究支持5-ASA 及其前體藥物對CD 肛瘺有效，5-ASA 灌腸劑或栓劑可能有助于改善CD 肛瘺的肛周癥狀，有待進(jìn)一步研究表明。

2.1.2 中醫(yī)中藥 目前中醫(yī)對CD 肛瘺辨證分型的意見不一，大部分醫(yī)家學(xué)者認(rèn)為CD 肛瘺主要是因臟腑虧虛為本，濕熱等外邪下注為標(biāo)，治療上以扶正祛邪為主[20]。本文主要參考著名中醫(yī)學(xué)家楊巍教授對CD 肛瘺的診療經(jīng)驗，楊巍教授認(rèn)為CD 肛瘺總屬本虛標(biāo)實，以脾胃虛弱為本，濕熱蘊(yùn)腸為標(biāo)，治療應(yīng)辨清虛實、從脾論治，善用“消、托、補(bǔ)”三法[21]。根據(jù)臨床表現(xiàn)將CD 肛瘺分為活動期、緩解期、急性膿腫期。

活動期：活動期濕熱較重患者，采用實炎方：黃連、黃芩、黃柏、馬齒莧、茯苓、山藥、紫蘇、藿香；本方以黃連、黃芩、黃柏清熱燥濕，馬齒莧清熱利濕消炎，茯苓、山藥健脾益氣，紫蘇、藿香行氣，共奏清熱利濕、消炎止痛之功。運(yùn)用實炎方治療炎癥性腸病，可明顯減輕疾病活動度，改善中醫(yī)癥候。

緩解期、術(shù)后：緩解期、術(shù)后患者采用虛炎方：黃芪、太子參、黃連、木香、馬齒莧、茯苓、山藥、白術(shù)；方中以黃芪、太子參益氣養(yǎng)陰，黃連、木香清熱利濕行氣調(diào)中，馬齒莧清熱利濕消炎，茯苓、山藥、白術(shù)健脾益氣，共奏健脾益氣、清熱消炎、行氣調(diào)中之效。

急性膿腫期：采用肛癰方治療急性膿腫期患者，方用黃芪、丹皮、赤芍、當(dāng)歸、水牛角、生地黃、梔子、黃芩、黃柏、皂角刺、制甲片、川萆薢；方中以黃芪、丹皮、赤芍、當(dāng)歸涼血消瘀，水牛角、生地黃、梔子、黃芩、黃柏清熱，皂角刺、制甲片軟堅散結(jié)，川萆薢引藥直達(dá)病所，共奏清熱利濕、軟堅散結(jié)之功。臨床研究證實該方的運(yùn)用優(yōu)于抗生素使用，對肛瘺繼發(fā)感染同樣適用。

2.1.3 針灸治療 針灸治療可以控制CD 患者腸道炎癥，提高腸道免疫狀態(tài)。劉鑫燁[22]通過傳統(tǒng)艾灸與針刺對克羅恩病大鼠腸道IL-17A、IL-22 和血清IFN-γ 表達(dá)的影響，探討艾灸與針刺緩解克羅恩病的免疫機(jī)制。得出結(jié)論：艾灸與針刺均可改善克羅恩病模型大鼠的糞便性狀及結(jié)腸黏膜炎癥損傷，改善結(jié)腸黏膜免疫狀態(tài)，進(jìn)而發(fā)揮治療克羅恩病的作用。

2.1.4 中藥熏洗坐浴 坐浴是CD 肛瘺保守治療的重要方式；胡正超等[23]利用中藥洗劑治療CD 肛瘺，研究表明中藥熏洗應(yīng)用于CD 肛瘺，在治療大于8 周時，可明顯減少患者肛瘺外口的分泌物，減輕局部疼痛及由此引起的活動受限。可見中藥熏洗具有促進(jìn)肛瘺竇道愈合，止痛，降低CD 肛周疾病活動度，改善患者的癥狀等優(yōu)點。

2.2 手術(shù)治療 外科手術(shù)是CD 肛瘺治療的重要手段。當(dāng)患者腸道炎癥控制良好或膿腫形成時，可及時行手術(shù)治療。手術(shù)治療的目的在于快速緩解癥狀、控制感染、清除瘺管[24]；手術(shù)時應(yīng)盡量減少肛門括約肌的損傷，降低肛門失禁的風(fēng)險，常見手術(shù)方式有如下幾種。

2.2.1 掛線引流術(shù) 掛線引流術(shù)是CD 肛瘺患者最主要、最常用的手術(shù)治療方式。CD 肛瘺患者在膿腫形成時，應(yīng)盡快行掛線引流術(shù)；CD 肛瘺患者伴腸道炎癥時首選掛線引流治療；對于復(fù)雜性肛瘺也可采用掛線引流。掛線引流術(shù)能有效引流，且能防止膿腫復(fù)發(fā)，引流的浮線可以在肛周保留，以便引流，同時也可減少括約肌損傷，保護(hù)肛門功能，大大降低了肛門失禁的風(fēng)險。其不足之處在于，掛線引流術(shù)不能單獨作為一種治療手段，常需聯(lián)合藥物同時治療，單純使用對CD 肛瘺的愈合意義不大；同時長期保留的浮線會影響患者正常生活，且浮線移除的時機(jī)目前尚存在爭議。

2.2.2 瘺管切開術(shù) 對于非活動期的低位CD 肛瘺患者來說，瘺管切開術(shù)是首選，其不僅有較高愈合率，還能有效防止復(fù)發(fā)[25]。瘺管切開術(shù)在歐洲克羅恩病和腸炎學(xué)會的炎癥性腸病指南中已成為治療CD 肛瘺的診療共識[26]。不足之處在于，瘺管切開術(shù)對肛門括約肌的損傷相對較大，會增加肛門失禁風(fēng)險；同時具有高選擇性，僅限于簡單型肛瘺，不伴有直腸炎癥，而且女性前側(cè)禁止。

2.2.3 括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù) 括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)（LIFT）適用于低位肛瘺，初級愈合率在47%～95%，并發(fā)癥較少且輕微，能較好地保護(hù)肛門[27]。針對CD 肛瘺中的高位復(fù)雜性肛瘺，該術(shù)式的復(fù)發(fā)率較高，缺少醫(yī)學(xué)臨床實驗（RCT）研究和長期的隨訪，其遠(yuǎn)期療效仍尚存爭議。

2.2.4 直腸瓣推移 直腸瓣推移（RAF）作為一種安全性較高的保留肛門術(shù)式，可用于治療復(fù)雜性肛瘺，可以避免廣泛或難以愈合的傷口，成功率約為50%[28]。良好黏膜血瓣是RAF 成功的關(guān)鍵[29]。與LIFT 相比，RAF 損傷括約肌功能，故失禁率更高，但同樣缺少RCT 研究，需要更多的數(shù)據(jù)明確療效。

2.2.5 間充質(zhì)干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是治療CD 肛瘺的新興療法，將提取的間充質(zhì)干細(xì)胞注射入瘺管內(nèi)填充，促進(jìn)瘺管愈合。2003 年首次報道用于肛瘺治療，2016 年相關(guān)研究及報道達(dá)到高峰。有研究報道，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可通過顯著減少腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1β 等促炎細(xì)胞因子的分泌而抑制炎癥反應(yīng)[30]。但間充質(zhì)干細(xì)胞用于CD 肛瘺的長期療效、安全性、價格、臨床應(yīng)用規(guī)范等均需更多的研究。同理引導(dǎo)出的自體脂肪組織注射療法，具有取材簡單，價格成本低等優(yōu)勢，具有研究空間。

2.2.6 纖維蛋白膠 將纖維蛋白膠（fibrin glue，F(xiàn)G）注入瘺管內(nèi)，以達(dá)到封堵的作用。因其不損傷括約肌，對肛門功能保護(hù)好，國內(nèi)外大多專家共識都將它納入指南推薦。不足之處在于總體愈合率相對較低。FG 灌注是一種不涉及分離肌肉組織的相對簡單的方法，但由于無法將FG 完全填充于瘺管及其分支中，而有較高的復(fù)發(fā)率[31]。同理也引導(dǎo)出由生物材料制作的肛瘺栓來封堵管道，與纖維蛋白密封劑類似，但因成本昂貴，不良反應(yīng)發(fā)生率高，目前肛瘺栓已經(jīng)不推薦用于克羅恩病肛瘺的治療。

2.2.7 肛瘺激光閉合術(shù) 在所有該術(shù)式用于肛瘺的最新回顧性研究中，總體報道了59.1%的成功率[32]。并發(fā)癥有暫時性疼痛、出血、輕微肛門功能減退、肛周膿腫形成等，國外僅意大利指南推薦使用。

2.2.8 視頻輔助肛瘺治療 指通過可視化視頻輔助探查瘺管及分支，使用該方法可識別出64%術(shù)前未檢測到的瘺管分支，可明顯減少漏診誤診。有報道顯示，使用視頻輔助肛瘺治療聯(lián)合直腸瓣推移治療CD 肛瘺，平均隨訪9 個月后，成功率為82%，沒有記錄到失禁惡化[33]。但因成本高、操作難度較大、學(xué)習(xí)曲線長、數(shù)據(jù)不夠等原因暫未納入克羅恩病肛瘺治療指南。

2.2.9 轉(zhuǎn)流造口術(shù)和直腸切除術(shù) 對于難治性的盆腔膿毒癥和復(fù)雜性的會陰克羅恩病可以通過轉(zhuǎn)流造口來控制，但瘺管的愈合率和造口的閉合率有限。有研究顯示，轉(zhuǎn)流造口術(shù)后瘺管復(fù)發(fā)率40%，術(shù)后肛門還納可能性小。而且大多數(shù)接受腸造口術(shù)的患者最終還需要行直腸切除治療，因為僅有少數(shù)患者的腸道連續(xù)性能夠得到恢復(fù)[34]。總體而言，對于無法控制的感染、組織破壞嚴(yán)重或保守治療失敗的患者，可選擇轉(zhuǎn)流造口。直腸切除術(shù)是對積極的藥物治療和手術(shù)難治性的嚴(yán)重克羅恩肛周病變的治療選擇，需要綜合術(shù)前評估、干預(yù)。

2.2.10 肛瘺夾內(nèi)口閉合術(shù) 又稱內(nèi)鏡夾瘺管閉合術(shù)，此術(shù)式是指在清除瘺管感染組織后，借助經(jīng)肛門推送器將肛瘺夾放置在內(nèi)瘺開口處，實現(xiàn)肛瘺內(nèi)口的閉合。優(yōu)點在于安全性高，可保護(hù)括約肌功能，促進(jìn)切口愈合，減少大便失禁風(fēng)險，提高生活質(zhì)量。

3 總結(jié)

對于CD 肛瘺的治療，應(yīng)采取多學(xué)科協(xié)作，保守治療與手術(shù)治療協(xié)同，并注重中西醫(yī)結(jié)合并重。在CD 肛瘺治療的整個過程中，有效控制腸道炎癥是CD 肛瘺治愈的關(guān)鍵。對于控制腸道炎癥，應(yīng)規(guī)范應(yīng)用西藥治療，常用的藥物包括生物制劑、抗生素、免疫抑制劑、5-氨基水楊酸制劑或其藥物前體；隨著生物治療的不斷發(fā)展，現(xiàn)在多數(shù)專家推薦早期運(yùn)用英夫利西單抗治療活動期腸道CD。單純肛瘺合并活動性腸道CD，首先治療腸道CD。有癥狀的單純性肛瘺可考慮藥物聯(lián)合外科治療，復(fù)雜性肛瘺首選外科治療聯(lián)合抗生素、英夫利西單抗等。在CD 肛瘺的整個病程中結(jié)合中醫(yī)中藥，靈活運(yùn)用“消、托、補(bǔ)”三法，分階段使用中醫(yī)藥干預(yù)減輕CD 肛瘺的臨床癥狀，改善患者的腸道炎癥、免疫狀態(tài)，為CD 肛瘺患者改善圍手術(shù)期條件、優(yōu)化手術(shù)方式、加速術(shù)后創(chuàng)面愈合、減少術(shù)后復(fù)發(fā)率、減少再次手術(shù)的風(fēng)險，從而提高患者生存質(zhì)量。在CD 肛瘺患者肛周膿腫形成時則應(yīng)及時切開引流，對于CD 肛瘺活動期表現(xiàn)的肛周膿腫或瘺管繼發(fā)感染，可立即行掛線引流或置管引流，以防止膿腫再次形成及防止感染進(jìn)一步擴(kuò)散。有癥狀的單純低位肛瘺可行肛瘺切開術(shù)，但應(yīng)避免對女性前側(cè)瘺行該術(shù)式治療。對復(fù)雜性肛瘺，應(yīng)選擇經(jīng)括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)、直腸瓣修補(bǔ)術(shù)等保留括約肌手術(shù)方法。纖維蛋白膠、間充質(zhì)干細(xì)胞、肛瘺夾內(nèi)口閉合術(shù)對括約肌損傷小，可保護(hù)肛門正常功能發(fā)揮重要作用。其中間充質(zhì)干細(xì)胞治療CD 肛瘺具有良好的前景，有待進(jìn)一步深入研究。對于此類嚴(yán)重而難治性疾病，直腸切除術(shù)及永久性造口是治療的最后手段。

無論術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后，目前主流的西醫(yī)治療方案都存在一定的局限，而中醫(yī)藥方案的加入，可以彌補(bǔ)其不足，提升CD 肛瘺的治療效果，減輕患者的痛苦。且CD 肛瘺的確定性外科手術(shù)應(yīng)在CD緩解期進(jìn)行；重要的是無論在活動期還是緩解期采取手術(shù)治療，都要遵循“損傷最小化”的原則，最大限度地保護(hù)肛門括約肌功能；最后則是手術(shù)治療應(yīng)與藥物治療相互聯(lián)合，以防復(fù)發(fā)。