鄭立婷，劉珊山，解有成，陳玉春，張久聰，于曉輝

（1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050）

于2019 年首次發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的急性傳染?。?］。據(jù)WHO 統(tǒng)計，截至2022 年10 月28 日，全球已有6.3 億人確診和657 萬人死亡［2］。盡管大多數(shù)感染SARS-CoV-2 的患者沒有癥狀或癥狀輕微，但仍有一定數(shù)量的重癥COVID-19 患者可在數(shù)十天內(nèi)發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），并伴有多器官衰竭甚至死亡［3］。SARS-CoV-2 感染后除了以呼吸系統(tǒng)癥狀為主之外，也可有心、肝、腦、腎等肺外器官受累［4］。其中以肝臟損傷相對常見，可表現(xiàn)為無癥狀的肝轉(zhuǎn)氨酶升高到不同程度的肝損傷，在一項涉及1 935 例COVID-19 住院患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，53.2%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，20.5%的患者出現(xiàn)肝損傷［5］。此外，慢性肝病如病毒性肝炎、肝硬化、肝癌的患者由于免疫功能受損，感染SARS-CoV-2幾率增加，這些并發(fā)癥及潛在的危險因素嚴(yán)重干擾了COVID-19 的預(yù)防及治療，即使在康復(fù)后，COVID-19 仍會因其后遺癥影響患者的正常生活［6］。因此，本文就COVID-19 肝損傷的發(fā)病機制以及SARS-CoV-2 感染對慢性肝病患者的影響進行綜述。

1 COVID-19 患者肝損傷的臨床特征

COVID-19 患者的臨床表現(xiàn)主要為呼吸系統(tǒng)癥狀外，也可表現(xiàn)為無癥狀或非特異性癥狀，如發(fā)熱、乏力、腹瀉、惡心和嘔吐等，然而早期肝損傷也可能有類似的表現(xiàn)，因此，兩者之間的相關(guān)性難以據(jù)此區(qū)分［7］。此外，也有研究報道COVID-19 患者出現(xiàn)皮膚色素沉著的現(xiàn)象，這可能是由于肝功能異常，滅活雌激素的能力下降所致，同時，由于肝功能異常代謝鐵的能力下降，血液中鐵的含量增加也會導(dǎo)致皮膚顏色加深［8］。從感染的人口分布來看，老年COVID-19 患者發(fā)生肝損傷的風(fēng)險更高［9］，男性肝損傷發(fā)生率（63.4%）遠高于女性（36.6%），重型與危重型肝損傷比輕癥患者更常見［10］。且肝功能異?；颊呦鄬Ω喂δ苷；颊叩钠骄≡簳r間延長，即使在患者治愈出院后，肝功能異常也可能長期存在［11］。

據(jù)報道，COVID-19 患者入院時肝功能異常的比例為37.2% ～ 76.3%，肝損傷的比例為21.5%～45.7%［10］。大多表現(xiàn)為輕度谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高，也可出現(xiàn)總膽紅素（total bilirubin， TBIL）升高，而重癥與危重癥患者TBIL升高更為明顯，但未見明顯黃疸癥狀［12］。此外白蛋白水平也可輕度下降，但凝血酶原時間無明顯變化［13］。 谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 移 酶（gamma-glutamyl transferase ， GGT）和 堿 性 磷 酸 酶（alkaline phosphatase，ALP）增加21.1%和6.1%，其中重癥肝損傷患者住院期間GGT 水平超過正常上限3 倍的患者比例可高達58.1%［14］，而低白蛋白血癥與GGT 或AST 水平異常是COVID-19 相關(guān)死亡的顯著獨立危險因素［15］。

由于肝臟在凝血因子、白蛋白的合成方面起著關(guān)鍵作用，故肝功能發(fā)生障礙可能會導(dǎo)致多系統(tǒng)損傷，如多器官功能衰竭、凝血功能障礙和ARDS［16］。此外，肝臟是人體主要的代謝和解毒器官，即使是肝功能輕度受損時，也可能因為肝臟代謝能力下降而改變抗病毒藥物的治療效果和安全性。因此，更詳細的了解COVID-19 相關(guān)肝損傷的機制至關(guān)重要。

2 COVID-19 肝損傷的機制

COVID-19 患者肝損傷主要由SARS-CoV-2 對肝臟的直接損傷、藥物性肝損傷、缺氧缺血和血管內(nèi)皮受損、免疫失衡和細胞因子風(fēng)暴引起，而本身有慢性肝病也可加重COVID-19 相關(guān)性肝損傷。

2.1 直接損傷

SARS-CoV-2 對全身器官均有親和力，在肝臟和許多其他肺外器官中均可以檢測到SARS-CoV-2 RNA 表 達［17］。SARS-CoV-2 通 過 結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 受體（angiotensin-converting enzyme 2 receptor，ACE2）進 入 細 胞，Priola 等［18］通過對肝臟單細胞RNA 測序分析顯示，ACE2 在膽管細胞中表達量最高，其次為肝竇內(nèi)皮細胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）和肝細胞。因此，COVID-19 引起的部分肝損傷可能是由于SARS-CoV-2 直接與膽管細胞上的受體結(jié)合，導(dǎo)致膽管細胞損傷和膽管排泄膽汁酸的功能障礙所致。盡管ACE2 在肝臟中的表達水平很低，但其受體的分布與器官感染的分布并不一致，Wang 等［19］對2 例轉(zhuǎn)氨酶升高的COVID-19 死亡患者進行尸檢，通過透射電鏡、免疫組化和病理研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞細胞質(zhì)中存在大量SARS-CoV-2 病毒顆粒，這表明SARS-CoV-2 可以進入肝細胞并在其中復(fù)制，而被感染的肝細胞表現(xiàn)為線粒體腫大，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，糖原顆粒減少。 這些數(shù)據(jù)表明，肝臟是可能SARS-CoV-2 的潛在靶點。

2.2 藥物性肝損傷

由于目前尚未研發(fā)出能夠有效治療SARS-CoV-2 的特異性藥物，因此患者在感染期間使用的解熱藥、抗病毒藥物、中草藥、免疫抑制劑等藥物可能直接或間接導(dǎo)致藥物性肝損傷。此外，有基礎(chǔ)肝病需長期服用的藥物可能與上述治療COVID-19 的藥物發(fā)生相互作用，也可能加重肝損傷的風(fēng)險。據(jù)歐洲肝臟研究協(xié)會的最新報道表明，不再推薦洛匹那韋/利托那韋、秋水仙堿、阿奇霉素、羥基 氯 喹 和 伊 維 菌 素 治 療SARS-CoV-2 感 染［20］。洛匹那韋/利托那韋作為一種抗HIV 病毒蛋白酶抑制劑，已證實具有抗SARS-CoV-2 活性，在一項針對417 名COVID-19 患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋使肝損傷的風(fēng)險增加了4 倍［21］。

據(jù)報道，通過統(tǒng)計COVID-19 患者入院后藥物的使用情況，發(fā)現(xiàn)肝功能異?；颊咧新迤ツ琼f/利托那韋、糖皮質(zhì)激素和胸腺多肽使用的比例較高，并且長期使用中或高劑量糖皮質(zhì)激素（≥10 mg/d強的松或同等劑量）與重癥COVID-19 患者顯著相關(guān)［22］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)使用糖皮質(zhì)激素可能會使激活肝炎病毒，這是因為糖皮質(zhì)激素可以通過直接刺激HBV 基因組序列來激活乙型肝炎病毒復(fù)制所致［23］。因此，在使用藥物治療COVID-19 時，應(yīng)對具有潛在肝損傷的藥物進行評估，在臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，一旦在服用肝毒性藥物的患者中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶異常，應(yīng)首先確認(rèn)或排除藥物性肝損傷。

2.3 缺血缺氧與血管內(nèi)皮損傷

有研究表明伴有低氧血癥的COVID-19 患者中40%以上需要機械通氣，重癥患者需要氧療的比例可高達71.1%［24］。肝臟是負責(zé)消化和新陳代謝的重要器官，對缺氧極為敏感，而COVID-19 患者存在不同程度的缺氧，重者還可并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭，會加重肝組織缺氧。此外缺氧作為ACE2 的重要調(diào)控因子，在缺氧條件下可上調(diào)其在肝細胞中的表達，而肝細胞和膽管內(nèi)皮細胞ACE2 的表達增多可能會促進SARS-CoV-2 進入肝臟，加重肝損傷［25］。

缺血性肝損傷的病理學(xué)標(biāo)志是肝小葉中央壞死，通常表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶在短時間內(nèi)顯著升高，在血流灌注不足和缺氧條件下，肝細胞中氧不足和脂質(zhì)積累可導(dǎo)致細胞死亡，線粒體損傷，活性氧及其氧化產(chǎn)物顯著增多，可通過激活對氧化產(chǎn)物敏感的轉(zhuǎn)錄因子，進一步促進多種炎癥因子的釋放，加重肝損傷［26］。同時，Kupffer 細胞可產(chǎn)生對缺血反應(yīng)敏感的細胞因子，通過激活中性粒細胞來加重炎癥反應(yīng)，此外，LSEC 損傷引起的微循環(huán)功能障礙可進一步加重患者凝血功能障礙和血栓形成［27］。盡管巨噬細胞也參與了肝損傷的過程，并可導(dǎo)致凝血功能障礙，但在COVID-19 相關(guān)的肝損傷中通常是一個較為短暫的和不顯著的過程，一般不會發(fā)展為明顯的急性肝損傷［28］。

此外，SARS-CoV-2 感染的一個顯著特征是血管內(nèi)皮受損，因此，一些研究人員認(rèn)為COVID-19 是一種血管疾?。?9］。血管性血友病因子抗原（von Willebrand factor antigen，VWF）作為內(nèi)皮損傷的標(biāo)志，與COVID-19 的嚴(yán)重程度相關(guān)，當(dāng)VWF 超過423%時，可觀察到較高的死亡率。此外，可溶性血栓調(diào)節(jié)素、血管生成素-2 和e -選擇素在重癥患者中檢測也是升高的［30］。另有研究報道COVID- 19 體內(nèi)D-二聚體和纖維蛋白原較高，且 D-二聚體升高與嚴(yán)重的COVID- 19 和高死亡率呈正相關(guān)［31］。

2.4 免疫失衡與細胞因子風(fēng)暴

一些輕度COVID-19 患者病情可能會迅速惡化，進入多器官衰竭狀態(tài)，這是因為機體免疫反應(yīng)過度引發(fā)的細胞因子風(fēng)暴有關(guān)，細胞因子風(fēng)暴是指機體受到感染等嚴(yán)重刺激后免疫系統(tǒng)過度激活引起炎癥相關(guān)細胞因子異常急劇增加，導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷甚至器官衰竭的過程［32］。這個過程不僅會導(dǎo)致肺損傷，還會影響到肝臟、心臟和腎臟等其他臟器。目前研究表明，細胞因子風(fēng)暴是COVID-19由輕癥向重癥、危重癥過渡的重要節(jié)點，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。COVID-19 患者體內(nèi)可檢測到多 種 炎 癥 細 胞 因 子 升 高，包 括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、IP-10、MCP-1 等，這些細胞因子與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［33］。此外，值得注意的是，細胞因子風(fēng)暴可能直接導(dǎo)致免疫細胞死亡、組織損傷和呼吸停止，研究發(fā)現(xiàn)，一些重癥COVID-19 患者的免疫器官及細胞發(fā)生顯著變化，如脾臟萎縮壞死、淋巴結(jié)壞死、腎出血、肝腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元變性等［34］。另外COVID-19 患者淋巴細胞減少與肝損傷存在相關(guān)性，IL-6、IL-10 升高和CD4+ T淋巴細胞減少是嚴(yán)重肝損傷的獨立危險因素［35］。

3 COVID -19 與肝病

慢性肝病增加了SARS-CoV-2 感染和死亡的風(fēng)險，然而，SARS-CoV-2 的感染后的嚴(yán)重程度和死亡率在每種肝臟疾病中并不一致。酒精性肝病、代謝相關(guān)性脂肪性肝病、肝硬化和肝細胞癌患者的SARS-CoV-2 感染率和死亡率顯著增加，相比之下，病毒性肝炎和自身免疫性肝病患者SARS-CoV-2感染和死亡率基本沒有差異。

3.1 酒精性肝病

受疫情管控和居家隔離的影響，全球酒精消費量顯著增加，酒精消費的增加往往伴隨著住院人數(shù)的增多，根據(jù)日本257 家醫(yī)院在疫情期間的統(tǒng)計，每1 000 人因酒精性肝?。╝lcohol-related liver disease，ALD）或胰腺炎的住院率是疫情前的1.22 倍［36］。與此同時，也增加了患者接觸SARS-CoV-2 的風(fēng)險，在一項涉及155 個國家的數(shù)據(jù)分析中得到，酒精攝入量與增加感染COVID-19 的風(fēng)險顯著相關(guān)［37］。美國的一項多中心研究表明，ALD、失代償性肝硬化和肝細胞癌是COVID-19 患者整體死亡率較高的獨立危險因素［38］。

ALD 可能會對COVID-19 患者的影響主要包括以下三個方面，一是酒精直接通過影響免疫細胞的功能和活性，破壞先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，削弱機體對感染的防御能力，使患者對的感染SARS- CoV-2 幾率增加。二是長期飲酒會增加ARDS 的風(fēng)險，這可能與慢性酒精濫用者的肺泡上皮功能障礙有關(guān)［39］。三是有酗酒史的患者通常有其他并發(fā)癥，包括代謝綜合征，這是COVID-19 的獨立預(yù)后相關(guān)因素［40］。

3.2 代謝相關(guān)脂肪性肝病

有研究報道在感染SARS-CoV-2 后，與非代謝相關(guān)脂肪性肝病患者相比，代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）患者出現(xiàn)肝功能異常的可能性更大、疾病進展風(fēng)險更高、病毒脫落時間更長［41］。一項多中心隊列研究對280 例 COVID-19 患者的研究表明，感染SARS-CoV-2 的MAFLD 入院患者的ALT 和AST水平明顯高于非MAFLD 患者，提示MAFLD 患者在感染SARS-CoV-2 后更容易發(fā)生肝損傷［42］。此外，進行性膽汁淤積和相關(guān)硬化性膽管炎是慢性MAFLD 患者SARS-CoV-2 感染后的常見并發(fā)癥［43］。MAFLD 患者發(fā)生嚴(yán)重COVID-19 的風(fēng)險是無MAFLD 患者的2.6～5 倍，并且入院時患有MAFLD 且血清IL-6 水平升高的患者發(fā)生嚴(yán)重COVID-19 的 風(fēng) 險 較 高［44］。并 且 有 研 究 發(fā) 現(xiàn)，COVID-19 患者內(nèi)臟脂肪組織積累越多，進入 ICU 治療的風(fēng)險就越高。即患者腹圍每增加1 cm，ICU 治療的可能性增加1.13 倍，機械通氣的可能性增加1.25 倍［45］。

然而，MAFLD 的遺傳易感性和肝脂肪積累不會增加對重癥COVID-19 患者的易感性，而與MAFLD 相關(guān)的炎癥狀態(tài)和免疫系統(tǒng)失衡引起的細胞因子風(fēng)暴可能是MAFLD 患者感染風(fēng)險大幅增加 和 進 入ICU 的 原 因［46］。 最 近 的 研 究 表 明，SARS-CoV-2 可通過損害肝、肺、脂肪組織和胰腺細胞中的胰島素/IGF 信號通路，加劇肥胖、糖尿病患者、老年人和男性的組織代謝紊亂［47］。總體而言，NAFLD 增加了患者發(fā)展為重癥COVID-19 的風(fēng)險和不良預(yù)后的可能。

3.3 病毒性肝炎

病毒性肝炎是一種由不同病毒引起的以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹饕卣鞯膫魅静?。在病毒持續(xù)感染的情況下，肝臟炎癥會進展為肝硬化和肝癌，對人體健康造成極大的損害。乙型病毒肝炎（hepatitis B virus ，HBV）和SARS-CoV-2 合并感染患者的肝功能指標(biāo)（AST、ALT、ALP、GGT、LDH、TBIL）較單獨感染SARS-CoV-2 患者有不同程度升高［48］。而與感染SARS-CoV-2 的HBV 陰性患者相比，HBV 陽性患者單核細胞減少和血小板減少更為嚴(yán)重，在脂質(zhì)代謝和白蛋白生成方面也相對不足［49］。此外，與僅感染SARS-CoV-2 患者相比，合并感染患者的D-二聚體和IL-6 水平都更高［50］，這表明炎癥反應(yīng)可能促進了SARS-CoV-2 感染后的肝損傷。與上述結(jié)果相反，在兩項包含2 073 和5 936例COVID-19 患者的大型回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前或既往HBV 感染均與較高的肝損傷和死亡發(fā)生率無關(guān)，而入院時直接膽紅素和AST 水平異常是COVID-19 死 亡 率 的 獨 立 預(yù) 測 因 素［51，52］。此 外，對合并感染患者的HBV 相關(guān)標(biāo)記物的檢測顯示，在SARS-CoV-2 感 染 期 間HBeAg/Ab、HBsAg/Ab 和HBV-DNA 的定量水平?jīng)]有發(fā)生明顯變化，這表明合并感染不會引發(fā)慢性乙型肝炎的血清轉(zhuǎn)換或重新激活，也不會增加疾病的嚴(yán)重程度或住院時間［53］。

在一項對90 例甲型病毒肝炎（hepatitis A virus， HAV）和 戊 型 病 毒 肝 炎（hepatitis E virus，HEV）合并SARS-CoV-2 感染的研究中發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 與血清甲肝和戊肝抗體水平無顯著相關(guān)性，說明HAV 、HEV 并不會增加SARS-CoV-2感染幾率及肝損傷［54］。此外，另一項對126 名確診為COVID-19 的丙型病毒肝炎（hepatitis C virus ，HCV）患者進行了隊列研究發(fā)現(xiàn)，活動性HCV 重癥患者病例比例明顯高于非活動性HCV 患者，并且活動性HCV 感染患者因COVID-19 住院和重癥監(jiān)護病房的時間明顯更長，需要機械通氣的比例更高，此外他們還發(fā)現(xiàn)HCV 病毒載量是肝損害和全因死亡的顯著獨立危險因素［55］。

3.4 自身免疫性肝病

自身免疫性肝病（AILD）是指由自身免疫反應(yīng)引起的肝臟炎性病變，包括原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、原發(fā)性膽管炎（primary biliary cholangitis ，PBC）、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）以及以上述任意兩種疾病為主要特征的重疊綜合征。大多數(shù)AILD 患者需要終生免疫抑制治療，以延緩肝硬化和肝衰竭的 進 展。Zecher 等［56］報 道 了 感 染COVID-19 的AILD 患者陽性率為2.2%。從臨床特征來看，在COVID-19 感染后，AIH 患者胃腸道癥狀的發(fā)生率高于其他慢性肝病感染者，但呼吸道癥狀和其他癥狀的發(fā)生率并無明顯差異［57］。

在兩項對感染SARS-CoV-2 的AIH 患者的大型回顧性分析中得到，AIH 的存在或不存在對COVID-19 的嚴(yán)重程度、ICU 住院或死亡率沒有影響。并且AIH 患者持續(xù)免疫抑制降低了COVID-19 期間新發(fā)肝損傷的風(fēng)險。但COVID-19 也可使AIH復(fù)發(fā)，但這些患者的比例很?。?.6%），AIH 復(fù)發(fā)可能與免疫抑制藥物的劑量減少有關(guān)［58］。其他研究報道也稱AIH 患者在COVID-19 期間減少免疫抑制藥物的使用可能會增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，此外，即使在感染緩解后，COVID-19 也可能引發(fā)嚴(yán)重AIH［59］。因此，在疫情期間，AIH 患者不應(yīng)停止免疫抑制治療，同時有必要對患AIH 的COVID-19 康復(fù)患者進行持續(xù)、定期的隨訪。

3.5 肝硬化

在COVID-19 期間，多項報告表明，肝硬化患者的SARS-CoV-2 感染率低于非肝硬化患者，但與未感染SARS-CoV-2 的患者相比，感染者需機械通氣治 療 的 可 能 性 高4.1 倍，30 d 死 亡 率 高3.5 倍［60-62］。肝硬化患者在感染SARS-CoV-2 后發(fā)生失代償也很常見，并與死亡風(fēng)險增加顯著相關(guān)。在一項針對152 例肝硬化合并SARS-CoV-2 感染患者的研究發(fā)現(xiàn)，39 例（25%）患者進入失代償期，24 例死亡，占死亡 總 人 數(shù) 的51.1%［63］。 此 外，肝 功 能 分 級、Child-Pugh 分 級、FIB-4 評 分 和MELD 評 分 也 與 患者死亡風(fēng)險密切相關(guān)，例如，肝硬化合并SARS-CoV-2 感染患者的死亡率從Child-Pugh A 級的23.9%上升到Child-Pugh C 級的63.0%［64］。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者ACE2 和血管緊張素Ⅱ表達升高，在這種病理狀態(tài)下SARS-CoV-2與細胞表面更多的ACE2 結(jié)合，同時ACE2 將血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)槌裳芫o張素1-7 （Ang1-7），導(dǎo)致細胞因子激活誘導(dǎo)肝細胞壞死或凋亡，從而加重患者的肝損傷［65］?？偟膩碚f，肝硬化增加了COVID-19 重病率和死亡的風(fēng)險，與此同時，COVID-19也加劇了肝硬化患者的肝損傷。因此，需要對感染SARS-CoV-2 的肝硬化患者進行更為嚴(yán)密的臨床檢測和治療。

3.6 肝癌

肝癌患者的SARS-CoV-2 感染風(fēng)險高于非癌癥患者，預(yù)后較差，且對于腫瘤高?；颊?，特別是NRS2002 評分≥3 分和腫瘤分期為晚期的患者可能有較高的死亡率［66］。在一項對感染SARS-CoV-2的肝癌患者的大型研究中發(fā)現(xiàn)，52 例患者在感染后30 d 內(nèi)死亡，其中82.7%死亡與SARS-CoV-2 感染有關(guān)［67］。感染SARS-CoV-2 的癌癥患者的死亡風(fēng)險主要受年齡、性別和并發(fā)癥的影響，而與他們是否在過去4 周內(nèi)接受過放療、靶向治療、免疫治療或激素治療無關(guān)［68］。此外，在一項對肝癌患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，由于COVID-19 大流行導(dǎo)致患者隨訪間隔時間較長，可能降低患者的整體有效率，當(dāng)隨訪間隔時間為＞ 95 d 時，患者預(yù)后更差［69］。這應(yīng)該提醒肝癌患者，特別是年齡較大并有其他合并癥的患者，更有可能出現(xiàn)免疫功能低下，因此需要加強對SARS-CoV-2 感染后相關(guān)臨床指標(biāo)的監(jiān)測，并根據(jù)患者的具體情況采取針對性的治療方法，此外應(yīng)該開展隨訪研究，以進一步評估肝癌對COVID-19治療效果和結(jié)局的影響。

4 小結(jié)與展望

目前隨著病毒不斷變異，其傳播力強、臨床癥狀不典型、免疫逃避性強等特點成為了研發(fā)針對SARS-CoV-2 有效藥物的最大障礙。我國是肝病大國，許多患者可能在慢性肝病的基礎(chǔ)上感染SARS-CoV-2，因此我們更應(yīng)加強對COVID-19 患者肝功能相關(guān)的生化監(jiān)測，并在積極治療COVID-19 的基礎(chǔ)上給予保肝治療，以減少肝損傷，防止不良預(yù)后的發(fā)生。 除此之外，我們目前對SARS-CoV-2 相關(guān)肝損傷及SARS-CoV-2 如何影響慢性肝病的機制尚未完全明確，因此未來的研究應(yīng)更多地關(guān)注SARS-CoV-2 與肝臟之間的關(guān)系，為廣大群眾的生命健康提供幫助。

作者貢獻度說明：

鄭立婷：參與文章的主要撰寫與修改。劉珊山，陳玉春，解有成：參與資料、數(shù)據(jù)的收集、整理與分析。張久聰，于曉輝：參與選題、構(gòu)思和設(shè)計。

所有作者聲明不存在任何利益沖突。