許 斌，孫 龍

（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科，海南 ?？?570102）

肝纖維化是各種慢性肝臟損害所導(dǎo)致的肝臟纖維結(jié)締組織過度沉積，也是肝病進程的重要環(huán)節(jié)［1，2］。顯著肝纖維化是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治療的重要條件［3-5］。肝纖維化診斷的金標準是肝組織活檢［2］，但其存在有創(chuàng)性而導(dǎo)致臨床開展困難。無創(chuàng)肝纖維化檢測技術(shù)一直是臨床研究熱點，通過瞬時彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）檢測肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）在CHB 患者肝纖維化診斷中有較好的診斷效能，但實際應(yīng)用中受肝臟炎癥、肝臟脂肪變性、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平、腹水、肋間隙大小等因素影響導(dǎo)致結(jié)果有一定差異，聯(lián)合血清學(xué)指標可進一步提升TE 的診斷效能［6-9］。血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）主要在白色脂肪和肝細胞合成，是人類主要的急性期蛋白之一［10-13］。有研究報道SAA 在慢性病毒性肝炎中的表達水平明顯升高，但在肝臟的纖維化方面尚未有相關(guān)報道［12，14，15］。白 細 胞 介 素-6（interleukin-6，IL-6）是 一中促炎細胞因子，有研究顯示血清IL-6 在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染患者體內(nèi)表達上調(diào)，且CHB 患者血清IL-6 與肝功能損害程度和病情進展密切相關(guān)［16-21］。本研究探索TE 技術(shù)的LSM和血清SAA 及IL-6 與乙型肝炎不同肝纖維化程度的相關(guān)性，為無創(chuàng)肝纖維化診斷提供一定的臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 月～2022 年5 月收治于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科住院并簽署知情同意且行肝活穿刺檢術(shù)的初治CHB 患者。根據(jù)Metavir 評分系統(tǒng)將F0-1 分為無顯著纖維化組，F(xiàn)2-3 為顯著纖維化組，F(xiàn)4 為肝硬化組［2，5］。所有患者排除 自身免疫性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、藥物肝損害、其他嗜肝病毒等相關(guān)肝內(nèi)影響因素，以及合并其他細菌或病毒感染、糖尿病、肝外腫瘤、心血管疾病等肝外相關(guān)疾?。籄LT＞5ULN。本研究經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過（審批號：2020（科研）第（18）號）。

1.2 研究方法

所納入患者在進行肝活檢穿刺術(shù)前48 h 內(nèi)進行血液學(xué)檢測，均為清晨空腹靜脈血。檢測項目為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、IL-6、SAA，肝纖維化四項包括透明質(zhì)酸（HA）、三型前膠原N 端肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、層粘連蛋白（L.N）。所有患者均統(tǒng)一由超聲科醫(yī)生使用瞬時彈性掃描儀（fibroscan，F(xiàn)S）測量患者的LSM，并進行肝穿刺活檢，由病理科醫(yī)生進行肝纖維化程度評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用MedCalc 20.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料不符合正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。各診斷指標與肝纖維化程度的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析；診斷價值分析采用ROC 曲線進行評價，并計算AUROC，用Delong test 比較無創(chuàng)診斷模型的AUROC 及性能。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共計納入的334 例患者中，男性204 例（61.1%），女性130 例（38.9%）。根據(jù)肝纖維化程度的不同，分為無顯著纖維化組（n=140）、顯著纖維化組（n=134）、肝硬化組（n=60），3 組間的年齡、SAA、IL-6、LSM 及HA 水平具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 患者一般資料對比Tab 1 Comparison of general information in patients

2.2 血清學(xué)指標和LSM 與肝纖維化程度的相關(guān)性

SAA、IL-6、LSM 均與肝纖維化程度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.453、0.482 和0.602（P＜0.001）。見表2。

表2 血清學(xué)指標和LSM 與肝纖維化程度的相關(guān)性分析Tab 2 Correlation analysis of serological indexes and LSM with the degree of liver fibrosis

2.3 SAA、IL-6、LSM 診斷顯著肝纖維化效能

SAA、IL-6、LSM 單項指標診斷顯著肝纖維化的AUC 分 別 為0.738，0.809，0.817，截 斷 值 分 別 為12.89 mg/L、5.29 pg/mL、8.0 kPa，其中LSM 的敏感度最高，為89.6%，IL-6 的特異度最高，為87.8%。SAA、IL-6、LSM 分別兩兩聯(lián)合檢測顯著肝纖維化的AUC 均較單項指標升高。三者聯(lián)合檢測AUC為0.930，敏感度和特異度分別為88.8%和81.4%。見表3、圖1、2。

圖1 單項指標診斷顯著肝纖維化的ROC 曲線Fig 1 ROC curve of single index in the diagnosis of significant liver fibrosis

表3 SAA、IL-6、LSM 診斷顯著肝纖維化效能Tab 3 The efficacy of SAA， IL-6 and LSM in the diagnosis of significant liver fibrosis

2.4 SAA、IL-6、LSM 診斷肝硬化效能

SAA、IL-6、LSM 單項指標診斷肝硬化的AUC分 別 為0.813，0.823，0.901，截 斷 值 分 別 為14.13 mg/L、5.44 pg/mL、9.4 kPa，其中LSM 的敏感度最高，為91.7%，IL-6 的特異度最高，為88.6%。兩兩聯(lián)合檢測肝硬化時，SAA+LSM 的的AUC 最高，為0.945，敏感度和特異度分別為86.7%和87.9%。三者聯(lián)合檢測AUC 為0.964，敏感度和特異度分別為83.3%和95.0%。見表4、圖3、4。

圖2 聯(lián)合檢測診斷顯著肝纖維化的ROC 曲線Fig 2 Combined detection of ROC curve in the diagnosis of significant liver fibrosis

圖3 單項指標診斷肝硬化的ROC 曲線Fig 3 ROC curve of single index in the diagnosis of liver cirrhosis

表4 SAA、IL-6、LSM 診斷肝硬化化效能Table 4 The efficacy of SAA， IL-6 and LSM in the diagnosis of liver cirrhosis

2.5 聯(lián)合檢測與LSM、APRI、FIB-4 的AUROC比較

聯(lián)合檢測分別診斷顯著纖維化和肝硬化的效能均顯著高于LSM、APRI 和FIB-4（P＜0.001）。

表5 聯(lián)合檢測與LSM、APRI、FIB-4 的AUROC 比較Table 5 The comparison of AUROC between combined detection and LSM，APRI and FIB-4

圖4 聯(lián)合檢測診斷肝硬化的ROC 曲線Fig 4 Combined detection of ROC curve in the diagnosis of liver cirrhosis

3 討論

正確評估CHB 患者的肝纖維化程度，對抗乙肝病毒治療的時機把握尤為重要，由于肝穿刺活檢的局限性，因此CHB 患者的無創(chuàng)纖維化診斷是當(dāng)前熱點。本研究中TE 單獨診斷顯著肝纖維化和肝硬化的AUROC 分 別 為0.817 和0.901，與Huang 等 報 道的0.863 和0.918 相似［22］，表明TE 對CHB 患者的肝纖維化診斷有較好效能，其診斷準確性隨肝纖維化程度而升高。本研究診斷顯著肝纖維化的截斷值為8.0 kPa，診斷肝硬化的截斷值9.4 kPa，這與指南所提出的參考范圍有一定差距，這可能受入組患者的年齡、體型、肋間隙寬度等因素影響［1，2］。

LSM 聯(lián)合單種或多種血清學(xué)指標在一定程度上 能 提 高 肝 纖 維 化 和 肝 硬 化 的 診 斷 效 能［23，24］。SAA 與IL-6 作為臨床常見指標，在參與肝纖維化形 成 以 及HBV 相 關(guān) 性 疾 病 的 發(fā) 生 發(fā) 展［14，21，25，26］。本研究在CHB 患者中也驗證了SAA 與IL-6 對肝纖維化及肝硬化的診斷價值，為評估CHB 患者肝纖維化程度提供了新的參考指標。經(jīng)分析SAA、IL-6 與CHB 患者肝纖維化程度之間的相關(guān)性，結(jié)果表明SAA、IL-6 與肝纖維化程度呈正相關(guān)（rs分別為0.456、0.482，P＜0.001），提示了SAA 和IL-6 與肝纖維化程度有中等相關(guān)性。

此外，本研究顯示LSM、SAA 與IL-6 聯(lián)合診斷CHB 患者顯著纖維化和肝硬化的AUROC 均高于單項指標，且與LSM 和傳統(tǒng)的血清學(xué)模型APRI、FIB-4 相比較，其診斷效能顯著升高（P＜0.001）。TE 和血清學(xué)指標單獨診斷效能有限，在TE 基礎(chǔ)上聯(lián)合SAA、IL-6 可作為乙型肝炎肝纖維化無創(chuàng)診斷的模型，通過體內(nèi)血清學(xué)和體外肝硬度值檢測，彌補相互之間診斷性能的不足，以及減少單一檢測手段的不穩(wěn)定因素。

本研究也存在一些局限性，首先本研究是基于CHB 初治患者的評價，對經(jīng)治人群是否適用則需要進一步驗證；其次本研究樣本來源為單中心，存在選擇偏倚，未能進行多中心研究。

綜上，本研究表明，瞬時彈性成像技術(shù)聯(lián)合SAA 與IL-6 在CHB 初治患者肝纖維化程度的評價中有一定應(yīng)用價值，對此類患者的抗乙肝病毒治療時機有指導(dǎo)作用。

作者負責(zé)度說明：

許斌對文章構(gòu)思設(shè)計，收集并整理資料，撰寫論文。孫龍負責(zé)文章的質(zhì)控及審校，對文章整體負責(zé)。

本文所有作者聲明無任何利益沖突。