趙悅欣，鹿紅，劉婕，王逸君，陳樂君，林洋，宋威，于大海?

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

鼻咽癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，放射治療是其主要治療手段［1］。由于部分口腔黏膜不可避免地受到一定劑量的照射，在放療過程中急性放射性口腔黏膜炎（radiotherapy－induced oral mucositis，RTOM）的發(fā)生率高達(dá)90%［2-3］。RTOM主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血、糜爛，甚至潰瘍或出血。臨床癥狀有咽干、咽痛、吞咽疼痛、吞咽困難等，嚴(yán)重者甚至不能正常進(jìn)食。同步化療或靶向治療還會(huì)進(jìn)一步加重口腔黏膜炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度［4-5］。RTOM不僅影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)袛嘀委煻绊懛暖煰熜?。因此，防治RTOM是提高鼻咽癌患者治療療效的關(guān)鍵。

目前，對于急性RTOM，西醫(yī)缺乏有效的預(yù)防措施，主要處理手段為對癥、支持治療，如鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持、預(yù)防繼發(fā)感染等［6］。近年來，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院放療科采用血府逐瘀湯防治急性RTOM取得了較好的效果，為進(jìn)一步證實(shí)該方的有效性，開展了前瞻性隨機(jī)分組研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2018年9月—2021年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院放療科收治并行根治性放療的鼻咽癌患者53例，其中47例納入研究。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組24例和對照組23例。兩組患者一般情況見表1。兩組患者年齡、性別、腫瘤分期等情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)鼻咽癌UICC/AJCC分期第8版［7］確定鼻咽癌臨床分期；根據(jù)RTOG急性放射性口腔黏膜損傷標(biāo)準(zhǔn)［8］確立放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］擬定RTOM血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘；次癥：黏膜充血、水腫、面色晦暗。舌脈：舌質(zhì)暗，有瘀點(diǎn)，苔黃，脈弦或澀。符合主癥1項(xiàng)加次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～70歲；②經(jīng)病理證實(shí)為鼻咽部鱗癌，且臨床分期為局限期（T0～4N0～3M0）；③ECOG評分為0～1分；④血常規(guī)及肝、腎功能正常；⑤符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對本研究所用藥物過敏者；②患有其他腫瘤接受放療者；③長期合并有其他嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病，如心、肝、腎功能障礙者；④患有精神障礙者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 放療方案

本次入組所有病例均予調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），設(shè)備為美國瓦里安直線加速器（Ⅸ），60對MLC，6MV－X線，劑量率400 MU/min，所有患者均參照或融合磁共振影像確定并勾畫靶區(qū)，靶區(qū)勾畫均符合專家共識［10］。放療劑量：原發(fā)灶的大體腫瘤靶區(qū)（GTVnx）劑量為（66.0～70.4）Gy/（30～32）次，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTVnd）劑量為（66.0～70.0）Gy/（30～32）次。高危、低危臨床靶區(qū)劑量分別為60.0 Gy/（30～32）次和50.4 Gy/28次。

2.1.2 化療方案

根據(jù)患者腫瘤分期情況分別采用誘導(dǎo)化療加同期放化療方案或單純同期放化療方案。誘導(dǎo)化療采用TP方案：多西他賽75 mg/m2（或紫杉醇135～175 mg/m2）d1，順鉑75 mg/m2，d 1～3，靜脈滴注，1次/21 d，共2個(gè)周期。同期化療方案：順鉑100 mg/m2，靜脈滴注，1次/21 d。

2.1.3 預(yù)防及藥物治療方案

兩組患者從放療第1天開始至放療結(jié)束，每次進(jìn)食后用溫開水漱口，消除食物殘?jiān)?，避免刺激口腔黏膜，加重口腔黏膜反?yīng)。

2.1.3.1 對照組

從患者出現(xiàn)口腔黏膜炎癥狀時(shí)，開始服用自制西藥漱口液：生理鹽水100 mL（中國大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020024） + 利多卡因0.1 g（河北天成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H13022313） + 地塞米松5 mg（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021969） + 重組人粒細(xì)胞刺激因子300 μg（杭州九源基因工程有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10980029）。每次10 mL，3次/d，其中1次在放療后含服，含漱10～15 min后將少量藥液緩慢咽下，療程至放化療結(jié)束后。

2.1.3.2 治療組

從放化療開始當(dāng)日起服用血府逐瘀湯，組方：桃仁9 g，紅花12 g，當(dāng)歸9 g，生地黃6 g，川芎10 g，赤芍15 g，牛膝9 g，桔梗10 g，柴胡10 g，枳殼15 g和甘草6 g。由江蘇省中醫(yī)院制劑室代煎。規(guī)格：200 mL/袋，2次/d，口服，療程至放化療結(jié)束后。治療組出現(xiàn)急性RTOM時(shí)可以給予對照組相同西藥治療。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 RTOM分級情況

參照急性放射性口腔黏膜損傷標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ度：輕度疼痛，黏膜充血、紅斑；Ⅱ度：中度疼痛，能進(jìn)流質(zhì)，片狀黏膜炎、炎性分泌物、水腫、潰瘍；Ⅲ度：重度疼痛，吞咽困難，黏膜融合纖維性黏膜炎、水腫、潰瘍；Ⅳ度：重度疼痛，不能進(jìn)食，黏膜潰瘍出血壞死。

2.2.2 血流變及凝血指標(biāo)

放療前后采集所有患者外周靜脈血各5 mL，分別檢測血流變及凝血指標(biāo)。

血流變指標(biāo)：血漿黏度（正常參考值3.36～4.32 μg/L）、全血高切黏度（正常參考值1.26～1.7 μg/L）。

凝血指標(biāo)：凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（frbrinogen，F(xiàn)IB）、D－二聚體（D－dimer，DD）。（正常參考值：TT為14.0～21.0 s；FIB為2～4 g/L；D－D ＜ 0.50 g/L）。

2.2.3 中醫(yī)癥狀積分

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，選取與RTOM相關(guān)的中醫(yī)癥狀作為觀察指標(biāo)。本研究主要觀察吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘等4個(gè)癥狀，制定中醫(yī)癥狀積分表見表2。每個(gè)癥狀條目按無、輕度、中度、重度4個(gè)等級分別計(jì)為0、1、2、3分。分值越高，代表口腔黏膜炎越嚴(yán)重。由于急性RTOM多在放射治療7～14 d以后出現(xiàn)，且常持續(xù)到放療結(jié)束后2～4周，甚至更長時(shí)間。所以本次研究觀察兩組患者放療中、放療結(jié)束1后個(gè)月中醫(yī)癥狀積分的變化情況。

表2 中醫(yī)癥狀積分表

2.3 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評價(jià)參考《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECISE（1.1版）》［11］，通過放化療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)鼻咽部MRI、頸部CT等相關(guān)影像學(xué)檢查及纖維鼻咽鏡檢查對入組患者進(jìn)行近期療效評價(jià)。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶體積較前減少 ≥ 50%，維持時(shí)間超過1個(gè)月，且未出現(xiàn)新病灶；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶體積較前增大 ≥ 25%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（sstable disease，SD）：病灶變化情況介于PR和PD之間且未出現(xiàn)新病灶。所有納入近期療效分析的病例均需完成放射治療。

總有效率（response rate，RR）（%） = ［（CR + PR）例數(shù)/總例數(shù)］× 100%

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者近期療效比較

放化療后，治療組CR 20例（83.33%），PR 3例（12.50%），SD 1例（4.16%），PD 0例（0%），RR為95.83%；對照組CR 17例（73.91%），PR 4例（17.39%），SD 1例（4.35%），PD 1例（4.35%），RR為91.30%。治療組RR（95.84%）高于對照組（91.30%），但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者放化療后近期療效比較

3.2 兩組患者RTOM分級情況比較

治療組Ⅲ度以上口腔黏膜炎發(fā)生率為20.83%，低于對照組的34.08%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組RTOM分級情況比較

3.3 兩組患者治療前后血流變指標(biāo)比較

兩組治療后血流變指標(biāo)均較治療前明顯降低（P＜ 0.01），且治療后治療組高切血黏度、血漿黏度水平均較對照組顯著降低（P＜ 0.01）。見表5。

表5 兩組患者血流變指標(biāo)比較（ ± s，mPa·s）

表5 兩組患者血流變指標(biāo)比較（ ± s，mPa·s）

注：與本組治療前相比，＊P ＜ 0.01；與對照組治療后相比，＃P ＜ 0.01。

組別治療組血漿黏度2.09 ± 0.39 1.45 ± 0.41＊＃2.14 ± 0.31 1.93 ± 0.42＊例數(shù)24對照組23時(shí)間治療前治療后治療前治療后高切血黏度4.71 ± 0.79 2.78 ± 0.53＊＃4.75 ± 0.90 4.10 ± 0.97＊

3.4 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較

與治療前比較，治療組治療后凝血功能指標(biāo)FIB、D－D水平均明顯降低（P＜ 0.01）；與對照組治療后比較，治療組治療后凝血功能指標(biāo)中的FIB、D－D水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，P＜ 0.01）。見表6。

表6 兩組患者凝血指標(biāo)比較（ ± s）

表6 兩組患者凝血指標(biāo)比較（ ± s）

注：與本組治療前相比，＊P ＜ 0.01；與對照組治療后相比，＃P ＜ 0.05，＃＃P ＜ 0.01。

組別治療組D－D（mg/L）1.06 ± 0.40 0.58 ± 0.14＊＃＃1.08 ± 0.43 0.81 ± 0.36例數(shù)24對照組23時(shí)間治療前治療后治療前治療后TT（s）17.20 ± 1.06 17.04 ± 1.16 17.51 ± 0.89 17.25 ± 1.04 FIB（g/L）4.64 ± 1.12 3.63 ± 0.78＊＃4.77 ± 1.34 4.23 ± 1.00

3.5 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較

放療后1個(gè)月，兩組吞咽疼痛、口干口渴、燒灼感、便干便秘中醫(yī)癥狀積分均較放療中降低（P＜ 0.01），且治療組中醫(yī)癥狀積分較對照組降低（P＜ 0.05，P＜0.01）。見表7。

表7 兩組患者放療中及放療后1個(gè)月中醫(yī)癥狀積分比較（ ± s，分）

表7 兩組患者放療中及放療后1個(gè)月中醫(yī)癥狀積分比較（ ± s，分）

注：與本組放療中相比，＊P ＜ 0.01；與對照組放療1個(gè)月后相比，＃P ＜ 0.05，＃＃P ＜ 0.01。

便干便秘1.83 ± 0.63 0.83 ± 0.63＊＃1.91 ± 0.51 1.26 ± 0.68＊組別治療組對照組時(shí)間放療中放療后1個(gè)月放療中放療后1個(gè)月吞咽疼痛1.62 ± 0.57 0.54 ± 0.58＊＃＃1.95 ± 0.47 1.47 ± 0.66＊口干口渴2.29 ± 0.69 0.91 ± 0.50＊＃＃2.43 ± 0.58 1.78 ± 0.51＊燒灼感2.62 ± 0.49 0.87 ± 0.61＊＃2.65 ± 0.48 1.34 ± 0.64＊

4 討論

研究發(fā)現(xiàn)，放射性口腔黏膜炎的發(fā)生機(jī)制主要在于血管內(nèi)皮細(xì)胞與口腔黏膜上皮細(xì)胞的損傷［12］。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞比口腔上皮細(xì)胞對輻射更為敏感［13-15］，所以血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)首先受到損傷并導(dǎo)致微血管通透性增高，引發(fā)組織細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的充血、腫脹等形態(tài)結(jié)構(gòu)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，最終出現(xiàn)紅斑、潰瘍，引發(fā)急性放射性口腔黏膜炎。所以，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及改善微循環(huán)障礙是防治放射性口腔黏膜炎的關(guān)鍵。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，放射線作為外來之邪，輻射到口腔，損傷黏膜，使脈絡(luò)受損，瘀阻不通，血溢脈外，進(jìn)而致潰瘍生于口腔［16］。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微血管受損和微循環(huán)障礙，與傳統(tǒng)中醫(yī)的血瘀證分別作為放射性口腔黏膜炎的病因、病機(jī)，彼此是相互吻合的。

應(yīng)用活血法治療各種血瘀證的有效性已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的反復(fù)驗(yàn)證。本研究采用清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中的名方血府逐瘀湯，研究證實(shí)本方可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)并改善其功能［17-18］，臨床上應(yīng)用血府逐瘀湯治療心腦血管疾病可收到良好的效果［19-22］。方中桃仁、紅花、川芎、赤芍活血化瘀、通利血脈；生地黃、當(dāng)歸養(yǎng)血活血；桔梗、枳殼、牛膝、柴胡升降有度、調(diào)暢氣機(jī)；甘草調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，活血化瘀類中藥可以抗血小板聚集、擴(kuò)張血管［23-24］，從而達(dá)到改善微循環(huán)障礙的目的，另外還能提高機(jī)體免疫功能，尤其在抑菌、抗病毒及炎癥反應(yīng)方面［25-27］。

本研究中，血府逐瘀湯顯著降低了治療組Ⅲ度及以上放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血府逐瘀湯治療后患者的血流變指標(biāo)、凝血指標(biāo)均明顯降低，證實(shí)血流變及凝血系統(tǒng)參與了放射性口腔黏膜炎的發(fā)生過程，且其水平可能與放射性口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。同時(shí)治療組患者中醫(yī)臨床癥狀改善明顯，治療耐受度提高，其機(jī)制可能為本方可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞并改善微循環(huán)障礙，從而減輕口腔毛細(xì)血管及黏膜的損傷和放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率。

綜上所述，在鼻咽癌患者放射治療過程中應(yīng)用血府逐瘀湯，可以減輕口腔黏膜損傷程度，提高治療有效率，從而延長患者生存期，改善生活質(zhì)量。本研究的不足之處是樣本量偏小，隨后將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)臨床研究，進(jìn)一步探討本方防治急性放射性口腔黏膜炎的機(jī)制，為中醫(yī)藥在放療減毒方面的應(yīng)用提供新思路。