任一華，黃海濤，卜曉玲*

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100078;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078)

一、病例資料

患者,女,34歲,已婚,G0P0。主因“未避孕未孕2年,多次促排失敗”于2022年5月18日就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院婦科門(mén)診?；颊?020年于外院行子宮輸卵管造影,提示“雙側(cè)輸卵管通暢”,男方精液檢查正常。已于外院行促排卵治療至少6個(gè)周期,曾用來(lái)曲唑(LE)及克羅米芬(CC)常規(guī)方案促排,均在最大優(yōu)勢(shì)卵泡直徑為15～16 mm時(shí)發(fā)生排卵。多囊卵巢綜合征病史10年,平素月經(jīng)5 d/30～90 d。近1年服用黃體酮或媽富隆方可月經(jīng)來(lái)潮,月經(jīng)量較少,色質(zhì)可,經(jīng)前乳房脹痛,偶有痛經(jīng)。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22.04 kg/m2,2022年5月10日[月經(jīng)周期第2天(M2)]外院性激素六項(xiàng)檢查結(jié)果示:P 1.55 nmol/L、E2193.98 pmol/L、LH 5.32 U/L、FSH 5.94 U/L、睪酮(T)0.54 ng/ml、催乳素(PRL)14.97 ng/ml,抗苗勒管激素(AMH) 7.4 ng/ml。自訴于外院查甲狀腺功能及胰島功能正常。末次月經(jīng)(LMP)2022年5月9日,帶下量少,色質(zhì)可。納可,眠差,平素性情急躁;大便溏結(jié)不調(diào),小便調(diào);舌暗紅,苔薄白,脈弦細(xì)。因患者每次促排卵均在卵泡未成熟(<18 mm)時(shí)排卵,故西醫(yī)診斷:(1)小卵泡排卵;(2)多囊卵巢綜合征。中醫(yī)診斷:無(wú)子,肝郁氣滯,脾腎兩虛證。

首診:2022年5月18日(M10)來(lái)院就診。當(dāng)天行陰道彩超檢查提示子宮內(nèi)膜厚0.5 cm;左側(cè)卵巢大小4.0 cm×2.1 cm,內(nèi)可見(jiàn)竇卵泡20～25個(gè);右側(cè)卵巢大小4.1 cm×2.2 cm,內(nèi)可見(jiàn)竇卵泡20～25個(gè)?？紤]到患者多次小卵泡排卵,故本周期采取微刺激方案促排卵,即日起予CC(高特,塞浦路斯)25 mg口服,1次/d,直至HCG日;另予注射用尿促性素(HMG,珠海麗珠)75 U,當(dāng)日及隔日各肌肉注射1次?？紤]患者經(jīng)前乳房脹痛,且平素性情急躁,呈焦慮抑郁狀態(tài),大便溏結(jié)不調(diào),結(jié)合舌脈,同時(shí)予中藥口服,具體方藥如下:當(dāng)歸12 g,川芎6 g,桔梗9 g,茯苓12 g,冬瓜皮15 g,炙甘草6 g,桃仁6 g,羌活6 g,北柴胡6 g,合歡皮12 g,菟絲子12 g,女貞子12 g,枸杞子12 g,絲瓜絡(luò)12 g,大血藤12 g。共3劑,每日1劑,水煎服。中醫(yī)調(diào)護(hù)方面,囑患者放松心情,每日習(xí)練八段錦以強(qiáng)健體魄,調(diào)和臟腑陰陽(yáng)。

二診:2022年5月22日(M14)復(fù)診,行陰道彩超檢查提示子宮內(nèi)膜厚0.7 cm,左側(cè)卵巢未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡,右側(cè)卵巢內(nèi)可見(jiàn)3個(gè)較大無(wú)回聲區(qū),大小分別為1.8 cm×1.4 cm、1.5 cm×1.2 cm、1.4 cm×1.1 cm。予HMG 75 U當(dāng)日肌肉注射1次。中藥治療在原方劑基礎(chǔ)上加肉桂4 g以陽(yáng)促動(dòng),共3劑,每日1劑,水煎服。

三診:2022年5月24日(M16)復(fù)診,行陰道彩超檢查提示子宮內(nèi)膜厚1.0 cm,右側(cè)卵巢可見(jiàn)3個(gè)較大無(wú)回聲區(qū),大小分別為2.2 cm×1.9 cm、2.2 cm×1.7 cm、2.0 cm×1.8 cm。此次患者有3枚優(yōu)勢(shì)卵泡,結(jié)合患者既往PCOS病史及AMH水平,再三告知其有卵巢過(guò)度刺激及多胎風(fēng)險(xiǎn),甚至危及生命,建議放棄本次周期,患者表示知情理解,但強(qiáng)烈要求繼續(xù)促排。故停用CC,予注射用絨促性素(HCG,珠海麗珠)5 000 U肌肉注射1次。并備甲磺酸溴隱亭片以預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征,必要時(shí)肛門(mén)給藥(實(shí)際未用)。中藥治療在前述基礎(chǔ)上去大血藤加茯苓皮12 g利水滲濕。共3劑,每日1劑,水煎服。指導(dǎo)患者適時(shí)同房,密切關(guān)注病情變化,不適隨診。

四診:2022年5月27日(M19)復(fù)診,行陰道彩超檢查提示子宮內(nèi)膜厚1.5 cm;右側(cè)卵巢可見(jiàn)3個(gè)不均回聲區(qū),較大者為1.8 cm×1.0 cm;盆腔積液最大深度2.8 cm。提示患者已順利排卵,為促進(jìn)胚胎著床,予中藥口服:菟絲子12 g,枸杞子12 g,五味子5 g,覆盆子12 g,桑寄生15 g,續(xù)斷12 g,北沙參12 g,山藥15 g,酒萸肉9 g,太子參12 g,荷葉10 g,炒酸棗仁15 g,炒白芍12 g。共7劑,每日1劑,水煎服。

五～七診:2022年6月10日患者自測(cè)尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性,查血HCG 390.55 U/L;6月12日查血HCG 730.81 U/L;6月14日查血HCG 1 485.8 U/L,P>126.8 nmol/L。予地屈孕酮片(雅培,荷蘭)10 mg口服,3次/d;另予中藥7劑口服,方藥同前。

八～十診:2022年6月21日查血HCG 11 631.74 U/L,P>126.8 nmol/L。彩超檢查提示宮內(nèi)可見(jiàn)一大小為1.2 cm×1.3 cm無(wú)回聲區(qū),似可見(jiàn)卵黃囊,宮內(nèi)另可見(jiàn)多個(gè)無(wú)回聲區(qū),似可見(jiàn)水泡樣回聲。疑似部分性葡萄胎,囑患者2日后復(fù)查。6月23日查血HCG 15 223 U/L,彩超檢查提示宮內(nèi)可見(jiàn)一大小為1.6 cm×1.4 cm×0.8 cm無(wú)回聲區(qū),未見(jiàn)卵黃囊,未見(jiàn)胎芽胎心;其旁可見(jiàn)不規(guī)整的片狀低回聲區(qū),范圍3.1 cm×1.0 cm,并可見(jiàn)數(shù)個(gè)不規(guī)整的無(wú)回聲區(qū)?？紤]胎停育可能,告知患者詳情,停用地屈孕酮片,擬1周后收入院行無(wú)痛清宮術(shù)。7月1日查血HCG 52 591.89 U/L,P>126.8 nmol/L。彩超檢查提示宮內(nèi)早孕,胎囊2.0 cm×2.6 cm×1.8 cm,胎芽長(zhǎng)0.9 cm,可見(jiàn)胎心;宮內(nèi)可見(jiàn)數(shù)個(gè)無(wú)回聲區(qū),無(wú)回聲區(qū)內(nèi)有網(wǎng)狀回聲,無(wú)回聲區(qū)較大者為1.4 cm×1.3 cm;右側(cè)卵巢內(nèi)可見(jiàn)3個(gè)低回聲區(qū),較大者為2.5 cm×2.2 cm。囑其至婦產(chǎn)醫(yī)院建檔,隨訪至孕20周,孕檢一切正常。

二、討論

小卵泡排卵是指優(yōu)勢(shì)卵泡尚未發(fā)育成熟(平均直徑<18 mm)就過(guò)早發(fā)生排卵的一種異常排卵表現(xiàn)[1]。排卵前的卵泡如遇提前出現(xiàn)的LH峰,或促性腺激素(Gn)如FSH分泌不足,即可致優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑不足18 mm便發(fā)生排卵;此外,過(guò)高的LH還可使卵泡膜細(xì)胞增生,增加T的合成及分泌,阻礙卵泡發(fā)育,表現(xiàn)為小卵泡。此類(lèi)患者排出的卵泡發(fā)育不良,受精能力低,胚胎質(zhì)量下降,從而導(dǎo)致周期妊娠率低及不良妊娠結(jié)局。小卵泡排卵在不孕癥患者中發(fā)生率為6.6%～7.5%[2],而在不明原因不孕患者中甚至可達(dá)65.0%～68.7%[3]。這類(lèi)患者第2個(gè)月經(jīng)周期小卵泡排卵的再發(fā)率高達(dá)83.9%[4]。目前針對(duì)小卵泡排卵,西醫(yī)主要采用促排卵藥物治療,可通過(guò)外源性補(bǔ)充FSH或LH或者提高內(nèi)源性的Gn水平,調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能,從而促進(jìn)卵泡發(fā)育。常用的促排卵藥物有CC、Gn、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)及LE等。然而臨床上仍有部分患者表現(xiàn)出卵巢低反應(yīng)或?qū)Υ倥怕阉幬锏哪退幮訹5],常規(guī)的刺激方案可能對(duì)卵泡發(fā)育的生理過(guò)程產(chǎn)生負(fù)面影響[6],導(dǎo)致頻繁發(fā)生小卵泡排卵。因此,頑固性小卵泡排卵是婦科生殖內(nèi)分泌臨床中頗為棘手的疾病。本病例是多次促排卵失敗的頑固性小卵泡排卵患者,給予中藥聯(lián)合低劑量CC+HMG微刺激治療,結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)功法鍛煉,成功獲得臨床妊娠。

小卵泡排卵屬于排卵障礙中的一種,選擇合適的促排卵方案,能夠改善卵泡發(fā)育情況。本病例罹患多囊卵巢綜合征多年,素有排卵異常,在我院首診前已于外院以復(fù)方短效口服避孕藥調(diào)節(jié)月經(jīng)周期,改善內(nèi)分泌,近期查性激素未見(jiàn)明顯異常。然而至少6個(gè)周期的促排卵治療,均因小卵泡排卵失敗,提示常規(guī)促排方案可能并不適宜。

CC是一線促排卵藥,具有雌激素樣和抗雌激素樣作用,通過(guò)與下丘腦-垂體的雌激素受體結(jié)合,阻斷雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋機(jī)制,促使Gn分泌增多,促進(jìn)卵泡發(fā)育。常規(guī)用法是月經(jīng)周期的第5天起,口服50 mg/次,1次/d,5 d為1個(gè)療程。von Wolff等[7]的研究表明低劑量CC可降低過(guò)早排卵率,使卵泡早排率從未用藥的27.8%降至6.8%。微刺激方案是指口服CC或LE同時(shí)聯(lián)合Gn促進(jìn)卵泡發(fā)育,研究發(fā)現(xiàn)低劑量CC和Gn的溫和刺激可減少獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量,防止卵巢過(guò)度刺激[8-9]。HMG是從絕經(jīng)婦女尿中提取的一種Gn,主要含F(xiàn)SH和LH,能夠有效刺激卵泡生長(zhǎng)。Oride等[10]發(fā)現(xiàn)CC聯(lián)合HMG的溫和刺激對(duì)卵巢反應(yīng)不良者有更大益處,可有效提高妊娠率。針對(duì)本例患者,為降低其早排率,首診自月經(jīng)周期第10天起予低劑量CC 25 mg口服,1次/d。因患者竇卵泡數(shù)目較多,以HMG 75 U隔日1次肌肉注射,進(jìn)行溫和刺激,并定期超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況。

中醫(yī)婦科領(lǐng)域雖無(wú)“小卵泡排卵”病名,但根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“無(wú)子”“月經(jīng)過(guò)少”“閉經(jīng)”“滑胎”范疇。中醫(yī)認(rèn)為腎精虛損、肝失疏泄、脾胃失運(yùn),可致天癸暗耗,卵子不長(zhǎng),沖任失調(diào),排卵失司[11]。中醫(yī)藥通過(guò)辨證論治,調(diào)節(jié)患者整體狀態(tài),中西醫(yī)相結(jié)合可改進(jìn)促排卵療效,預(yù)防卵巢過(guò)度刺激,提高臨床妊娠率,事半功倍。眾多臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)以CC促進(jìn)卵泡發(fā)育,以中藥為補(bǔ)充進(jìn)一步改善子宮內(nèi)膜及卵泡質(zhì)量,提高成熟卵泡排卵率和臨床妊娠率,效果顯著[12-14]。

本病例月經(jīng)失調(diào)多年,平素性情急躁,不孕日久,求醫(yī)心切,長(zhǎng)期的精神壓力加劇了焦慮抑郁狀態(tài),首診辨為“肝郁氣滯,脾腎兩虛”,病性屬虛實(shí)夾雜?！睹乇痉N子金丹》云“產(chǎn)育由于氣血,氣血由于情懷,情懷不暢則沖任受傷,沖任受傷則胎孕不受”。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝郁氣滯患者正常排卵比例最低,小卵泡排卵比例較高[15]。肝氣郁滯,疏泄失常,故經(jīng)前乳脹,氣滯血瘀,阻于胞脈,沖任閉阻,則經(jīng)血不能按時(shí)滿(mǎn)溢,月經(jīng)失調(diào)?！耙?jiàn)肝之病,知肝傳脾”,肝脾不和,故大便溏結(jié)不爽,脾失健運(yùn),氣血生化乏源,卵子、內(nèi)膜失于新血濡養(yǎng),故卵泡發(fā)育不良,子宮內(nèi)膜菲薄?；颊呔貌∧I精虧耗,癸水不足,血?？仗?沖任失攝,故精珠失養(yǎng),排卵異常。治療當(dāng)以疏肝行氣,補(bǔ)腎健脾為主,這時(shí)的重點(diǎn)在于促進(jìn)卵泡發(fā)育,兼顧子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。以逍遙散(出自《太平惠民和劑局方》)為底方疏肝健脾,加川芎活血行氣,大血藤、桃仁活血祛瘀,合歡皮活血解郁,使舊血去新血生;菟絲子、女貞子溫腎益陰,充養(yǎng)腎精以促卵泡發(fā)育,又取滋水涵木之意;患者竇卵泡數(shù)目較多,故配伍冬瓜皮、絲瓜絡(luò)、羌活利尿消腫以預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征[16],三診方中加茯苓皮利水滲濕,亦為此意。二診見(jiàn)卵泡發(fā)育良好,此時(shí)為經(jīng)間期,處于重陰轉(zhuǎn)陽(yáng)之變,當(dāng)以陽(yáng)促動(dòng),故以原方加肉桂溫補(bǔ)脾腎,辛熱純陽(yáng)以助氤氳轉(zhuǎn)化,促進(jìn)卵子排出。扳機(jī)過(guò)后,卵泡已排,此時(shí)應(yīng)重點(diǎn)溫補(bǔ)腎陽(yáng),改善子宮內(nèi)膜容受性,為孕卵著床提供良好條件。故四診以五子丸(出自《筆花醫(yī)鏡》)為底,加桑寄生、續(xù)斷培補(bǔ)肝腎,兼有安胎之功;酒萸肉補(bǔ)精助陽(yáng),配伍山藥、炒白芍共奏補(bǔ)益肝腎,滋養(yǎng)內(nèi)膜,收斂固澀,助孕受納之效;北沙參、太子參補(bǔ)氣生津,佐以炒酸棗仁寧心安神。此外,診療過(guò)程中注重調(diào)暢患者情志,緩解其緊張情緒;建議患者習(xí)練八段錦,其中“腹背屈伸固腎腰”可有效調(diào)節(jié)沖任督帶,以助“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸;“搖頭擺尾去心火”可疏肝理氣,減輕焦慮,改善睡眠[17-18]。藥法結(jié)合,調(diào)養(yǎng)身心則胎孕自成。

本病例通過(guò)中醫(yī)藥聯(lián)合低劑量CC+HMG微刺激治療,并配合中醫(yī)傳統(tǒng)功法鍛煉,成功獲得3枚優(yōu)勢(shì)卵泡,因患者屢次治療未獲成功,求子心切,故患者甘冒風(fēng)險(xiǎn),堅(jiān)決要求繼續(xù)促排。為防止卵巢過(guò)度刺激綜合征,僅予HCG最小量5 000 U進(jìn)行扳機(jī),同時(shí)以中藥干預(yù)?；颊呤茉泻髢芍軆?nèi)血HCG增長(zhǎng)情況不甚理想,以地屈孕酮片及中藥保胎助孕,雖一度考慮“胎停育”可能,但最終成功妊娠。結(jié)合血HCG變化規(guī)律及彩超檢查提示的宮內(nèi)異常回聲,推測(cè)3枚卵泡排出后均與精子結(jié)合形成受精卵,然而后期由于胚胎質(zhì)量不佳或其他因素影響,導(dǎo)致其中2枚在宮內(nèi)胎停育并逐漸被吸收;另外右側(cè)卵巢內(nèi)存在3個(gè)黃體,致使P水平偏高,或進(jìn)一步導(dǎo)致絨毛水腫,形成宮內(nèi)異常征象。后隨訪至孕20周,孕檢一切正常。

綜上,本文通過(guò)對(duì)1例頑固性小卵泡排卵患者的診療經(jīng)過(guò)進(jìn)行報(bào)道,分析了中醫(yī)藥聯(lián)合微刺激方案在頑固性小卵泡排卵中的治療效果,為該類(lèi)患者的臨床診療提供了思路和參考。