葛暢，高玥，陳嬌，楊菁*

(1.武漢大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心 湖北省輔助生殖與胚胎發(fā)育醫(yī)學臨床研究中心,武漢 430060;2.湖北省婦幼保健院生殖科,武漢 430070)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是以雄激素分泌增加、卵巢功能障礙以及卵巢呈現(xiàn)多囊形態(tài)為主要特征的內分泌疾病,在育齡婦女中的發(fā)病率約為6%～15%[1]。研究發(fā)現(xiàn),PCOS與促性腺激素釋放中斷、卵泡成熟障礙、慢性低度炎癥以及胰島素抵抗(IR)等有關[2]。關于PCOS疾病的相關因素是一直以來研究的重點,然而其潛在的機制仍不清楚,但越來越多的研究表明,IR及慢性炎癥在PCOS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[3]。IR是指胰島素刺激的靶組織對葡萄糖攝取和利用能力降低[4]。IR被認為是PCOS發(fā)病的重要生理病理特征和重要組成部分,是PCOS、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝病、動脈粥樣硬化和Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病的驅動因素[5]。慢性低度炎癥已成為PCOS病理生理改變的關鍵因素,這種炎癥狀態(tài)與肥胖、IR和糖尿病等代謝異常相互關聯(lián)。PCOS患者組織中炎癥反應與胰島素代謝受損、IR之間有相互作用,相關炎性標志物可能在未來成為篩選PCOS有價值的候選標志[6]。本文擬從PCOS-IR與慢性炎癥之間的關系進行闡述,并從相關信號通路的角度詳細探討慢性炎癥與PCOS-IR的相互作用機制,以期為今后PCOS-IR伴慢性炎癥的治療提供理論依據(jù)。

一、慢性炎癥、PCOS和IR三者間的關系

炎癥是身體對組織損傷的反應,由創(chuàng)傷、感染、毒害物質、缺血性損傷或其他類型的傷害引起[7]。受控的炎癥反應是有益的,例如,在提供保護免受感染方面,身體的炎癥反應引起細胞變化和免疫反應,以治愈和修復受損組織,并保護自己免受病毒和細菌等感染因子的侵害[8]。然而,炎癥也可能會產(chǎn)生不良的醫(yī)學后果,例如長期未解決的慢性炎癥或炎癥的頻繁激活可能成為致病性因素并引發(fā)疾病的惡化[9]。慢性炎癥驅動損傷可能造成不良的臨床結局,多種疾病都是伴隨慢性炎癥發(fā)生的,包括類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺病、哮喘、PCOS等,同時,慢性炎癥也可能增加高血壓、高血糖和血脂代謝紊亂的風險[10]。

炎癥的重要細胞內介質是信號轉導和相關炎性因子,可以對炎癥的發(fā)生發(fā)展過程進行調節(jié),并驅動細胞之間的相互作用。不同信號轉導通過下游因子發(fā)揮效應,最終導致下游因子所對應的炎癥標志物水平顯著降低[11]。例如,腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)主要通過激活沉默信息調節(jié)劑相關酶1(SIRT1)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PGC-1α)、腫瘤抑制蛋白(p53)、叉頭盒轉錄因子O(FoxO)和核因子κB(NF-κB)、激活蛋白1(AP-1)等相關炎癥蛋白來發(fā)揮抗炎作用[12]。此外,相關炎癥因子還包括,趨化因子(CF)、白細胞介素(IL)、脂肪因子(AF)、干擾素(IFN)、轉化生長因子(TGF)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等[9]。

PCOS是育齡婦女最常見的生殖內分泌疾病之一[13],主要包括高雄激素血癥、IR和血脂異常等代謝異常[14]。約有70%～75%的PCOS患者同時伴隨IR[1,15]。與年齡和體重匹配的對照組相比,PCOS患者通過外周血檢測測得葡萄糖攝取減少35%～45%,胰島素敏感性降低27%[16]。體外研究表明,在胰島素刺激下PCOS患者的卵丘細胞和卵巢顆粒細胞中葡萄糖攝取減少[17]。有研究發(fā)現(xiàn),IR等代謝異常是PCOS患者代謝紊亂惡性循環(huán)的開始,PCOS患者的雄激素、血脂和胰島素之間相互作用會加重IR[18]。PCOS患者體內升高的胰島素對卵巢產(chǎn)生促性腺激素作用,導致高雄激素血癥的發(fā)生;而雄激素又可誘導脂肪組織,尤其是腹部脂肪組織的堆積,并加重皮下脂肪組織的IR[18]。

PCOS可能與低度炎癥狀態(tài)和炎癥標志物有關[19]。慢性低度炎癥與一般的炎癥反應不同,無局部和全身癥狀,表現(xiàn)為機體的一些促炎細胞因子水平升高。研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者中炎癥相關因子如C反應蛋白(CRP)、IL-18、TNF-α、IL-6、白細胞計數(shù)(WBC)、單核細胞和趨化蛋白-1(MCP-1)等水平較正常人群顯著升高[20]。另有證據(jù)表明,PCOS患者的慢性炎癥與IR密切相關,PCOS與WBC和CRP濃度升高有關,而CRP升高的主要預測因素是BMI和IR,由此推測PCOS患者的炎癥可能是通過肥胖或IR介導的[21]。慢性低度炎癥可能是PCOS代謝異常和卵巢功能障礙發(fā)展的基礎,并因代謝異常和卵巢功能障礙相互作用加重慢性低度炎癥相關指標的升高。

PCOS患者組織中的炎癥反應與胰島素代謝受損、IR之間有相互作用[22]。由于IR伴發(fā)的高血糖,葡萄糖能夠激發(fā)炎癥反應系統(tǒng)的激活,導致促炎細胞因子水平增加,從而誘導局部和全身性促炎狀態(tài)并損害胰島素信號傳導?；颊叩母咭葝u素血癥和葡萄糖耐量受損可能是加重PCOS炎癥的主要因素,而IR的改善可以減輕PCOS患者的炎癥程度[23]。González等[24]研究發(fā)現(xiàn),非肥胖的PCOS-IR患者往往伴隨高血糖,對葡萄糖更敏感,存在葡萄糖誘導的炎癥;且這種高血糖狀態(tài)是促炎性的,它能夠使循環(huán)中的單核細胞產(chǎn)生活性氧(ROS),ROS誘導的氧化應激激活炎癥標志物NF-κB;此外該研究還發(fā)現(xiàn),PCOS-IR患者的炎癥可能是通過雄激素增加了葡萄糖激發(fā)的NF-κB、p65、p105、TNF-α和IL-1β的表達,并降低了NF-κB抑制蛋白(I-κB)的表達引起的。Dantas等[25]研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者表現(xiàn)出慢性低度炎癥狀態(tài),其特征是血漿中TNF-α和IL-6水平升高,且與IR有關,推測PCOS患者通過運動減重改善自身IR的同時,會通過增加IL-4和IL-10抗炎細胞因子的表達水平,降低TNF-α水平來改善炎癥狀態(tài)。另一方面,炎癥也可能是誘發(fā)IR的因素,這與PCOS患者的肥胖、飲食、雄激素狀態(tài)都有關。PCOS-IR患者的單核細胞中炎癥因子NF-κB表達水平增加而I-κB表達水平降低,NF-κB作為主要的炎癥信號,有助于在PCOS患者中誘導IR[26]。PCOS患者因組織中的炎癥過程改變了胰島素信號傳導[20]。同時,PCOS-IR患者體內往往也伴隨炎癥通路[如蛋白激酶-B(AKT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等]改變[27]。

二、慢性炎癥相關信號通路和PCOS-IR的關系

隨著對PCOS-IR與其慢性炎癥狀態(tài)發(fā)病機制的不斷深入研究,有研究發(fā)現(xiàn),多種信號通路參與炎癥的起始和進展[11],而這些炎癥通路如何介導相關信號因子與PCOS-IR相互作用,成為了當前的研究熱點。在PCOS-IR與其慢性炎癥狀態(tài)有關的信號通路中我們將重點關注磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT、MAPK以及AMPK信號通路。

1.PI3K/AKT信號通路:研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者的糖代謝異常可能是由于絲氨酸過度磷酸化和酪氨酸磷酸化程度降低從而抑制了PI3K信號通路的胰島素活化過程,使得胰島素受體異常,最后導致IR的出現(xiàn)[28]。PI3K/AKT信號傳導受損會在PCOS-IR的情況下加重炎癥。Zhang等[29]研究發(fā)現(xiàn),過量胰島素誘導的PCOS大鼠會出現(xiàn)更明顯的內臟脂肪組織炎癥和損傷,其特征是存在“冠狀”結構和炎癥基因表達增加,IRS/PI3K/AKT信號軸的失調和與IR密切相關,表明胰島素介導的IRS/PI3K/AKT信號傳導受損會在IR的情況下促進炎癥加重。此外,Barber等[30]研究發(fā)現(xiàn),通過PI3K途徑,IR促進與繼發(fā)性高胰島素血癥相關的慢性炎癥失調,從而導致IR惡化及其代謝后遺癥的惡性循環(huán)。Hu等[31]研究發(fā)現(xiàn),通過胰島素暴露的PCOS-IR妊娠大鼠會通過胰島素信號傳導AKT通路,誘導線粒體損傷和炎癥,并導致妊娠子宮中氧化應激和炎癥反應的不平衡,發(fā)揮致病作用。

在小檗堿、二甲雙胍等藥物作用下PI3K信號通路可改善PCOS-IR患者的炎癥程度。Shen等[32]研究發(fā)現(xiàn),小檗堿減輕了PCOS大鼠的病理表現(xiàn)和IR值,上調了PCOS大鼠中p-PI3K/T-PI3K、p-AKT/T-AKT和NF-κB的表達水平,可能通過PI3K/AKT/NF-κB信號通路改善PCOS大鼠中的IR和炎癥反應。Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn),用胰島素干預的PCOS大鼠具有與PCOS-IR患者中觀察到的非常相似的內分泌、代謝和生殖異常,二甲雙胍治療可通過PI3K-Akt-NFκB通路促進PCOS大鼠的葡萄糖轉運(胰島素敏感性提高),抑制炎癥反應。以上研究表明,PCOS-IR的發(fā)病伴隨著PI3K/AKT通路相關蛋白表達的改變,可能在信號傳導受損的情況下加重炎癥反應,也可能在小檗堿、二甲雙胍等藥物作用下,通過該信號通路改善IR和炎癥。

2.MAPK信號通路:胰島素主要通過PI3K和MAPK途徑作用于細胞[30]。MAPK信號通路主要以應激活化蛋白激酶(JNK)、有絲分裂原激活蛋白激酶(P38)、絲裂原激活蛋白激酶5/細胞外信號調節(jié)激酶5(MEK5/ERK5)和細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/ERK2)這4種亞型介導下游反應,參與細胞增殖、凋亡、炎癥反應以及氧化應激和細胞外代謝[34]。Silber等[35]研究發(fā)現(xiàn),添加色素上皮衍生因子(PEDF)可激活P38-MAPK信號傳導,IL-6/8等炎癥因子升高,表明P38-MAPK通路可介導藥物對PCOS-IR慢性炎癥的影響。Zhang等[36]給予口服中藥小檗堿治療使用來曲唑建立的PCOS-IR大鼠時發(fā)現(xiàn),小檗堿在抑制MAPK通路的同時,使得葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的表達增加,胰島素敏感指數(shù)恢復到正常水平,同時大鼠的卵巢形態(tài)和炎癥狀態(tài)得以恢復。上述研究表明,MAPK通路的異常激活和PCOS-IR的發(fā)生有關,同時,一些藥物可以通過調節(jié)MAPK相關通路來治療PCOS。

3.AMPK信號通路:葡萄糖攝入會誘導PCOS患者的炎癥反應,表現(xiàn)為ROS相關的氧化應激增加和非肥胖導致的NF-κB活化,這些氧化應激和炎癥標志物又與胰島素敏感性或IR相關[20]。AMPK是調節(jié)細胞能量穩(wěn)態(tài)的中央控制器,可以保護細胞免受氧化應激和炎癥的損害,同時激活AMPK并抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),可以改善對肥胖和Ⅱ型糖尿病等代謝疾病的IR影響[37]。另外,AMPK是激活葡萄糖攝取和脂質代謝穩(wěn)態(tài)的關鍵參與者,促進葡萄糖、脂肪酸和甘油三酯的吸收和氧化,提高胰島素敏感性,降低血液葡萄糖水平[37]。研究發(fā)現(xiàn),菊粉和二甲雙胍治療可以增加AMPK的表達,改善PCOS小鼠的IR癥狀,同時降低TNF-α、IL-6和IL-17A炎癥標志物的表達[38]。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn),PCOS大鼠上調AMPK的表達水平有助于改善中藥黃岑苷對PCOS-IR的治療效果,同時抑制促炎細胞因子(如TNFα、IL-1β和IL-18)的增加和抗炎細胞因子(如IL-10)的減少。上述研究結果表明,AMPK信號通路與PCOS-IR和炎癥反應之間存在相關性,AMPK通路的改變可能是PCOS-IR發(fā)病的機制之一。同時,通過激活AMPK通路可以有效改善PCOS-IR和炎癥的癥狀,這為臨床上尋找新的治療方法提供了思路。

三、小結與展望

PCOS-IR具有較高的發(fā)病率,其中PI3K/AKT、MAPK、AMPK這3條信號通路涉及到胰島素信號傳遞及慢性炎癥。到目前為止,炎癥與PCOS-IR關系的具體影響機制仍不清楚,且臨床研究相對較少。探索與炎癥狀態(tài)相關的PCOS-IR的分子機制有助于理解其病理過程,有利于發(fā)現(xiàn)用于檢測PCOS新的、有前景的生物標志物,后續(xù)需要開展更深入的基礎研究以期為尋找更有效的臨床治療方案提供理論參考。