覃鑫瑞 張 順 薛 斌

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院燒傷整形科,重慶,400016

皮膚鱗狀細胞癌是最常被診斷的非黑色素瘤皮膚癌之一,近年其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐漸上升。cSCC 源于非典型表皮角質(zhì)形成細胞不受控制的增殖,可能是長期表皮內(nèi)發(fā)育不良的結(jié)果。目前已知腫瘤發(fā)展是一個漸進的過程,從光化性角化病(actinic keratosis,AK)到侵襲性cSCC的惡性演變過程中有幾個組織學和病理學定義的階段。因此我們應該在不同階段提供不同的治療方式,雖然cSCC很少轉(zhuǎn)移,但隨著病情進展將破壞局部皮膚,累及軟組織、軟骨和骨骼。手術(shù)方法是最有效和最有效率的治療方法,但隨著美容/功能要求的提升,出現(xiàn)了許多新研究成果。本綜述對目前出現(xiàn)的治療方式進行歸納,以便臨床醫(yī)生給出更加具體及合適的治療方案。

1 手術(shù)治療

手術(shù)是cSCC的主要治療方法,清除腫瘤是手術(shù)的主要目標。此外,保存功能和美容需要是治療相關(guān)目標。大多數(shù)cSCC單純通過手術(shù)切除成功治療,治愈率超過90%。目前可為原發(fā)性cSCC 患者提供兩種不同的手術(shù)治療方式:具有安全切緣的常規(guī)手術(shù)和顯微控制手術(shù)(micrographically controlled surgery,MCS)。與常規(guī)手術(shù)復發(fā)率(3.1%～8.0%)相比,MCS提供的R0(即在原發(fā)腫瘤部位鏡下未見癌細胞)切除率最高,超過90%,復發(fā)率更低(0%～4%)。不論何種手術(shù)方式,通常術(shù)后均需要重建手術(shù)(即皮瓣或移植物閉合)來修復腫瘤切除導致的組織缺損,但重建需要在組織學確認切緣清晰之后進行。需要廣泛切除治療腫瘤時,應由具有適當重建專業(yè)知識的外科醫(yī)生(皮膚外科醫(yī)生、整形外科醫(yī)生或頭頸外科醫(yī)生)進行。

1.1 標準切除與術(shù)后切緣評估 cSCC常見治療方法是標準切除,然后進行術(shù)后切緣評估。需要對腫瘤周圍正常組織和病理學報道的陰性切緣進行安全邊界確認,以盡量減少局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險［1-3］。一般而言,回顧性分析、前瞻性觀察研究和頭頸部鱗狀細胞癌臨床標準切除手術(shù)觀察性研究的匯總分析報道,5年無復發(fā)生存率高于90%,復發(fā)率低于6%。由于cSCC有低?；蚋呶Ｒ蛩?應根據(jù)亞臨床擴展和腫瘤復發(fā)的風險來決定安全切除切緣［4］。對于直徑小于2 cm的低風險cSCC,在前瞻性研究中,4 mm切緣已達到95%～97%的治愈率［2］。指南指出,缺乏高危特征的腫瘤切緣在4～6 mm之間［5-8］。歐洲共識小組建議低風險cSCC切緣為5 mm［5］。除此之外,對于高風險cSCC,盡管需要更廣泛的安全切緣,但沒有關(guān)于適當安全切緣的統(tǒng)一建議。美國皮膚病學會(american academy of dermatology,AAD)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network,NCCN)指南建議高風險部位(頭皮、耳朵、眼瞼、鼻子、嘴唇)或具有其他高風險特征(組織學分級≥2、皮下組織侵犯)的cSCC安全邊界,病變直徑<1 cm、1～1.9 cm,≥2 cm切緣至少為4 mm,6 mm和9 mm［9-11］。對于最大臨床直徑>2 cm的cSCC或伴有其他高危因素的cSCC,切除切緣至少需要5 mm［2,5,12］。歐洲共識小組建議高風險鱗狀細胞癌的切緣為6～10 mm［2］。此外,對于受多種侵襲性cSCC(即手背側(cè)或頭皮)影響的患者,整體切除受累區(qū)域并隨后進行植皮可能是一種有效的手術(shù)策略,切除深度應包括皮下組織［5］。如果切緣陽性,應進行再切除,而當切緣因組織萎縮而超出推薦的安全切緣時,應考慮進行更廣泛的切除［5］。

1.2 顯微控制手術(shù) MCS是一種切除皮膚腫瘤的手術(shù)技術(shù),在水平切片中處理皮膚組織并在顯微鏡下檢查它們,直到所有邊界都沒有腫瘤。顯微控制手術(shù)有兩種技術(shù):莫氏顯微外科手術(shù)(mohs micrographicsurgery,MMS)和3D組織學［13］。這兩種技術(shù)不同,因為前一種使用冰凍切片,而第二種使用石蠟切片［13］。MCS通過冰凍切片對腫瘤切除邊界進行術(shù)中檢查,這樣做是為了確認腫瘤在切口閉合之前完全切除［14］。MCS還避免了不必要地切除未受累組織,這對位于關(guān)鍵解剖部位的腫瘤很重要［5,14］。MMS是第一種旨在確保完全切除腫瘤和避免不必要切除健康組織的技術(shù)［15］。自推出以來,MMS一直被認為是局部侵入性、高風險皮膚癌切除的一線外科手術(shù)。當必須最大限度地保存未受影響的組織時,MMS特別有用。經(jīng)典MMS是在局部麻醉下進行的日間手術(shù),涉及以下步驟:繪制手術(shù)圖、原發(fā)腫瘤減瘤、組織層切除、冰凍切片處理和分析、從受累區(qū)域重新切除更多組織及重建手術(shù)缺損。MMS治療最常見癌癥是cSCC和基底細胞癌,盡管MMS也用于去除其他皮膚癌,如隆突皮膚纖維肉瘤,Merkel細胞癌和惡性雀斑病。關(guān)于鱗狀細胞癌,一項前瞻性多中心病例系列研究顯示,MMS術(shù)后的5年復發(fā)率為3.9%。原發(fā)性鱗狀細胞癌患者的復發(fā)率為2.6%,既往復發(fā)性鱗狀細胞癌患者的復發(fā)率為5.9%(P<0.001)。鑒于5年復發(fā)率較低,作者強調(diào)了控制切緣切除對SCC的重要性。最近一項針對接受MMS或標準切除治療的SCC患者回顧性隊列研究也顯示,標準切除后復發(fā)風險為8%,高于MMS的3%,并且在整個隨訪期間,標準切除的累積復發(fā)率高于MMS。當調(diào)整腫瘤大小和深部腫瘤浸潤時,MMS治療復發(fā)風險比標準切除治療低3倍(調(diào)整后的風險比(HR)0.31,95%可信區(qū)間0.12～0.66)［15-17］。雖然在cSCC中,可以更好地評估石蠟切片中的腫瘤擴展,但在冰凍切片中存在假陰性結(jié)果可能。因此,對于高危cSCC患者,石蠟包埋切片評估和延遲閉合是首選,使用整體環(huán)周深部切緣評估式切除術(shù)(CCPDMA或3D手術(shù))［14,18,19］。這些程序也特別適用于需要全身麻醉的腫瘤患者。

1.3 區(qū)域淋巴結(jié)疾病的手術(shù) 關(guān)于鱗狀細胞癌患者區(qū)域淋巴結(jié)疾病的治療指南很少,且大多基于對頭頸部黏膜鱗狀細胞癌的研究為基礎(chǔ)［20］。由cSCC引起的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者應接受手術(shù)治療,類似于受其他皮膚腫瘤(如黑色素瘤或Merkel細胞癌)的患者。當無手術(shù)指征時,針對患者相關(guān)因素,一般考慮由多學科小組采用非手術(shù)方法治療。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療是治療性局部淋巴結(jié)清掃術(shù)［5,9,12］。對于淋巴結(jié)陰性的cSCC患者,不推薦進行擇期或預防性淋巴結(jié)清掃術(shù),因為cSCC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低、發(fā)病率高,且在黏膜、頭頸部鱗狀細胞癌患者中的證據(jù)有限［21,22］。缺乏高質(zhì)量的研究、隨機臨床試驗和大型前瞻性隊列研究。

2 低風險鱗狀細胞癌有限病例手術(shù)的替代治療

2.1 刮除術(shù)和電灼術(shù) 沒有前瞻性研究將刮除術(shù)和電灼術(shù)(C&E)與其他治療方法進行比較。AAD指南中的專家共識指出,C&E可考慮用于小型低風險原發(fā)性cSCC(基于國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)風險分層)。有經(jīng)驗的手部刮除術(shù)和燒灼術(shù)(2個周期)可以在小的低風險腫瘤和特定病例(多發(fā)性cSCC 患者)中進行,但手術(shù)始終優(yōu)于這種盲法。終末毛皮膚(如頭皮、恥骨或腋窩區(qū)域以及男性胡須區(qū)域)的cSCC病例必須排除在治療之外［9,23,24］。NCCN指南報道,對于小風險和低風險的原發(fā)性鱗狀細胞癌,可考慮刮除術(shù)和電灼術(shù)［9,24］。

2.2 冷凍療法和光動力療法 AK是一種上皮內(nèi)腫瘤,在大多數(shù)情況下,發(fā)生在長期暴露在陽光下的區(qū)域。AK的治療旨在預防cSCC,冷凍療法和光動力療法與咪喹莫特的聯(lián)合已被證明是AK的潛在治療選擇。然而,沒有全面的系統(tǒng)研究在文獻中討論這一概念,同時考慮到有效性和安全性［25］。通過比較冷凍療法、咪喹莫特(IMQ)和光動力療法(photodynamics therapy,PDT)等治療方式的有效性和治療持續(xù)時間來研究AK的管理,最終發(fā)現(xiàn)PDT清除率最高,復發(fā)率中等,治療持續(xù)時間最短,就診次數(shù)最少,提示PDT可能是AK治療的首選［26］。5%氮酮提高5-ALA-PDT治療皮膚鱗狀細胞癌的療效［27］。對觀察性研究的系統(tǒng)回顧和匯總分析報道了冷凍治療后的低復發(fā)率,但大多數(shù)都是小而低風險的cSCC。AAD指南指出,當更有效的治療方式禁忌或不切實際時,可以考慮低溫手術(shù)治療低風險cSCC。然而,在選擇性低風險cSCC患者中,廣泛的局部癌變,可以提供冷凍治療。

2.3 病灶內(nèi)細胞抑制藥物 在AK清除的情況下,可考慮病灶內(nèi)細胞抑制藥物,例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、博來霉素或干擾素。如果腫瘤不能完全消退,應完全切除病變,因為它可能隱藏侵襲性cSCC［5］。

3 放射治療

放射治療(radiation therapy,RT)可用于cSCC ,由于cSCC特征(即局部晚期和/或不可切除的病變)或患者特殊性(例如多發(fā)病,體弱老年患者,高風險手術(shù)患者)或患者選擇拒絕手術(shù)及不符合手術(shù)條件的患者替代原發(fā)性治療。對于美學上(如頸部或頭部)或功能上(如嘴唇或眼瞼)腫瘤敏感部位的cSCC患者,也可以考慮初次放療。對于小型cSCC,明確的根治性原發(fā)性RT也是一種很好的替代治療選擇［28,29］。

由于RT治愈率較低,且有相當數(shù)量的病例在治療后復發(fā),手術(shù)應盡可能優(yōu)先。事實上,根據(jù)對14項觀察性研究的meta分析,1018例原發(fā)性cSCC患者在一線放療后局部腫瘤的平均復發(fā)率約為6.4%［30］。然而,尚無強有力的科學證據(jù)來比較患者術(shù)后和確切RT后的生存率［5,29］。放療不良反應雖然相對罕見,但包括放射性皮炎、色素減退/色素沉著過度和毛細血管擴張。此外,已有遺傳性疾病的患者存在更高的放射敏感性風險(即Gorlin綜合征或共濟失調(diào)毛細血管擴張癥),因此不推薦在這些病例中進行原發(fā)性放療［31］。年輕也可能是原發(fā)性放療的條件性禁忌證,因為隨著時間推移,晚期慢性不良反應(如毛細血管擴張、皮下硬化和/或皮膚癌)變得更加明顯［32］。

對于存在腫瘤復發(fā)高危因素(包括切除后切緣陽性且無法再切除)的cSCC患者,及神經(jīng)周圍浸潤病例,應考慮術(shù)后放療(postoperative radiotherapy,PORT)［31］。盡管不完全切除被證明是cSCC復發(fā)的高危因素,明顯的切除率(7%～18%)顯示手術(shù)切緣陽性,但關(guān)于RT治療cSCC術(shù)后陽性切緣影響的科學證據(jù)相當缺乏［31］。然而,對下唇術(shù)后切緣陽性cSCC 的PORT 研究顯示局部復發(fā)率為6%,而未經(jīng)治療的cSCC復發(fā)率為64%［30］。

PORT強烈推薦用于有淋巴結(jié)和/或腮腺轉(zhuǎn)移的cSSC 患者(除非僅有一個小的淋巴結(jié)受累而無囊外擴散)［31］。2005年的一項研究評估了167例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的cSSC患者,與僅接受手術(shù)的患者相比,接受PORT的患者的復發(fā)率(20%比43%)和5年DFS率(73%比54%)顯著降低,例如,Harris 等對349例頭頸部cSCC伴神經(jīng)浸潤或局部轉(zhuǎn)移患者的OS和DFS進行回顧性分析,證實PORT可以改善生活質(zhì)量并降低這種情況下的死亡風險［33］。PORT也可考慮用于其他高危腫瘤因素,例如厚度>2 mm(尤其是6 mm或更大)的病變,或直徑>2 cm或分化不良的病變,以及免疫抑制患者。

4 電化學療法

電化學療法(electrochemicaltherapy,ECT)是不適合標準治療或標準治療后復發(fā)的 cSCC 的替代治療方法,包括靜脈注射(IV)或瘤內(nèi)(IT)化療藥物,如順鉑或博來霉素,結(jié)合局部應用的電脈沖,透化腫瘤細胞膜以增加其細胞毒性［34］。一項臨床觀察研究顯示:博來霉素聯(lián)合電化學療法治療顏面部巨大皮膚癌近遠期療效均較好［35］。一些回顧性研究和一項meta分析顯示,接受 ECT 治療的患者中有20%～70% 表現(xiàn)出良好的局部反應和疾病控制,而在一項針對cSCC患者的前瞻性研究中,歐洲頭頸部電化學療法研究機構(gòu)在2個月的隨訪中完全緩解率為55%,疾病進展率僅為4%［36,37］。這些研究的結(jié)果與ECT納入幾個歐洲國家的臨床指南一致,包括英國,意大利和德國［38,39］。

5 免疫治療

cSCC的特點是突變負擔高。此外,腫瘤免疫微環(huán)境的特征是免疫細胞群改變、免疫檢查點表達和免疫環(huán)境平衡改變,有利于免疫抑制,使腫瘤能夠逃脫免疫監(jiān)測［40,41］。免疫抑制患者發(fā)生cSCC的風險增加,反映了免疫監(jiān)測在這種癌癥的發(fā)病機制中的重要作用。因此,cSCC表現(xiàn)出對全身免疫治療有反應的實體腫瘤特征［40,41］。此外,程序性死亡(PD)配體1(PD-L1)的表達或干擾素(IFN)-γ基因標記的存在是預測免疫檢查點抑制劑(ICI)反應的潛在生物標志物。

程序性細胞死亡1(PD-1)免疫檢查點抑制已被證明對不適合根治性治療的轉(zhuǎn)移性或晚期皮膚鱗狀細胞癌(cSCC)患者非常有效［42］。為評價西米普利單抗(cemiplimab)在局部晚期皮膚鱗狀細胞癌新輔助治療中的療效。78例患者入選并接受了西米普利單抗治療。數(shù)據(jù)截止時,該研究隨訪的中位時間為9.3個月(IQR為5.1 ～ 15.7)。在34例患者中觀察到客觀緩解(44%;95%CI32～55)。最佳的總體療效為10例(13%)患者完全緩解,24例(31%)患者部分緩解［43］。最近的一項2期研究表明,西米普利單抗新輔助治療耐受性良好,并在70%的患者中誘導組織學反應。正在進行的試驗正在評估ICI作為高危cSCC輔助治療的潛在貢獻［44］。

2017年4月納武利尤單抗 (nivolumab)被 EMA(european medicines agency,EMA)批準用于晚期頭頸部 cSCC,同時也是目前唯一在中國獲批治療頭頸部 cSCC 的二線用藥［45］。西米普利單抗是同時獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)和歐洲藥品管理局的批準,用于不適合根治性手術(shù)或放療的轉(zhuǎn)移性或晚期cSCC患者,批準的固定劑量方案是每三周靜脈注射350 mg。在基于體重和固定劑量的組中均觀察到持久反應和相似的安全性［46］。2020年,PD-1抑制劑帕博利珠單抗也獲得FDA的批準。

6 靶向治療

《歐洲皮膚侵襲性鱗狀細胞癌跨學科指南》建議對免疫治療無效或有禁忌癥的患者使用靶向治療［47］。靶向治療的藥物主要為表皮生長因子受體抑制劑(epidermal growth factor receptor,EGFR抑制劑)。EGFR是一種跨膜糖蛋白,具有細胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域,以及通過MAPK和PI3K等途徑調(diào)節(jié)細胞增殖的細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域［48-50］。EGFR在cSCC中高度表達,但其作為治療藥物靶點的作用尚不清楚。兩種EGFR單克隆抗體,西妥昔單抗和帕尼單抗在臨床試驗中進行了評估。特別是,西妥昔單抗在不同的情況下進行了測試:在轉(zhuǎn)移性疾病患者中作為一線治療,在因合并癥而不適合手術(shù)治療的局部晚期 cSCC(locally advanced cSCC,LacSCC)患者中聯(lián)合放射治療(radiation therapy,RT),或因不可能進行根治性干預而不適合手術(shù)治療的患者中聯(lián)合RT,或與美觀/功能損傷風險患者一起使用。此外,作為輔助治療,它已被測試為單藥或與鉑鹽和5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用［51］。在西妥昔單抗輔助治療頭頸部乳鱗狀細胞癌的前瞻性試驗中,2年總生存率為75%,5年總生存率67.5%。兩年期DFS為70.8%,五年DFS為55.9%。西妥昔單抗耐受性良好,對于疾病復發(fā)或進展風險高的患者,使用西妥昔單抗加放療可能是治療頭頸部鱗狀細胞癌的合理方法,但尚需進一步研究［29］。

一項回顧性研究評估了58例患者的西妥昔單抗治療,即使在老年受試者中也顯示出良好的安全性。6周和12周時,客觀緩解率(ORR)分別為53%和42%。中位無進展生存期(PFS)和總生存期分別為9.7個月和17.5個月［52］。帕尼單抗在lacSCC治療中也表現(xiàn)出優(yōu)勢。這些研究在緩解方面已經(jīng)取得了結(jié)果,但仍需要在更大、更均勻的病例系列上進行驗證［51］。在一項II期研究中,口服抗EGFR藥物吉非替尼在40例晚期cSCC患者中以每日25 mg的劑量進行了評估?？傆行蕿?6%,中位PFS為3.8個月［53］。對于不適合抗PD-1治療或抗PD-1難治性患者,可給予表皮生長因子受體抑制劑和/或化療［51］。靶向EGFRshR-NA聯(lián)合化療藥物雷帕霉素在抑制CSCC細胞Colo-16的增殖、遷移和侵襲方面具有協(xié)同增效作用［54］。

7 化學治療

用于鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)治療的化療藥物有順鉑、阿霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤和博萊霉素。它們作為全身治療的作用主要局限于晚期cSCC治療中的某些特定情況,特別是在缺乏有效治療替代方案的情況下,因為沒有足夠有力的證據(jù)表明使用它們(單獨使用或與類維生素A或干擾素-α聯(lián)合使用)可以改善預后,無論是作為新輔助治療還是輔助治療［55,56］。

在晚期cSCC中,化療治療的證據(jù)僅限于幾個病例系列和一些2期研究［57］。Behshad等分析了28項研究中觀察到的119例lacSCC患者的全身治療效果。以鉑為基礎(chǔ)的單藥治療的反應率為50%,與5-FU聯(lián)合時反應率更高。然而,與5-FU聯(lián)合使用獲得了最好的結(jié)果。毒性(即惡心和腹瀉)不可忽視,特別是對綜合療法［58］。Trodello等對1989-2014年文獻報道的60例轉(zhuǎn)移性cSCC(metastatic cSCC,McSCC)進行了系統(tǒng)綜述［59］?；颊咄耆徑饴蕿?2%,總緩解率為45%,中位無病生存期(DFS)為14.6個月(范圍3～112個月)［60］。由于與免疫檢查點抑制劑治療晚期cSCC相比,一線化療反應較低,毒性較大,因此應限制用于不符合免疫治療條件的患者(即近期有器官移植或其他免疫抑制條件的患者)。如果在免疫治療后或治療期間腫瘤進展,化療可作為二線治療［57］。

8 小結(jié)

皮膚鱗狀細胞癌是一種常見的皮膚癌,治療方式因患者病情和個體化需求而異。手術(shù)切除是治療早期皮膚鱗狀細胞癌的首選方法,而放射治療、冷凍治療和光動力治療等方法可能適用于某些特定情況。化學治療通常用于晚期或轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細胞癌。治療過程中需要根據(jù)患者病情的動態(tài)變化來調(diào)整治療方案,可以整形外科、腫瘤科、皮膚科等多學科合作,為cSCC患者提供更加個性化和最有效的治療方案,以求達到更好的臨床療效。目前越來越多的免疫治療,EGFR抑制劑,新輔助治療在一些cSCC 病例亦得到了肯定。隨著對 cSCC 發(fā)病基礎(chǔ)分子基礎(chǔ)的深入了解,未來的研究將可能最終發(fā)現(xiàn)一些分子標記,通過這些標志物反映腫瘤分化狀態(tài),患者可以被分層給予直接針對其細胞來源的致癌驅(qū)動因子藥物,并能明確對這些靶向和免疫治療的反應,避免耐藥性。基因治療目前研究火熱,相信未來會有更有效、更具體、更方便的治療方式針對皮膚鱗狀細胞癌的患者。