陳子揚(yáng)，謝立科，郝曉鳳

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是指糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者糖代謝功能障礙導(dǎo)致的眼部視網(wǎng)膜微循環(huán)持續(xù)病變，是DM 患者常見(jiàn)的致盲眼病之一。據(jù)相關(guān)研究[1-2]表明，我國(guó)DM 人群中的DR 患病率為22.4%。YAU JW 等[3]的系統(tǒng)綜述納入了美國(guó)、澳大利亞、歐洲和亞洲人群，結(jié)果表明，DR 的總發(fā)病率達(dá)34.6%，其中成年DM 患者（20～79 歲）增殖期DR 的發(fā)病率為6.96%，糖尿病黃斑水腫的發(fā)病率為6.81%。近20年全世界范圍內(nèi)DR導(dǎo)致的失明人群數(shù)量增加了27%，DR 相關(guān)的視力障礙增加了64%[4]?？梢?jiàn)，DR 的病情發(fā)生發(fā)展速度仍較快，仍需要進(jìn)一步探討DR的防治。目前DR 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，主要包括了視網(wǎng)膜循環(huán)異常、視網(wǎng)膜缺氧、視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)等[5]，屬于眼科難治病之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其屬于“消渴內(nèi)障”“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，在臨床上主要表現(xiàn)為眼底出血、硬性滲出、微血管瘤、棉絮斑、新生血管形成、靜脈串珠樣改變及纖維組織增生、視網(wǎng)膜脫離等不同的病理改變。近年來(lái)，中醫(yī)藥在個(gè)體化治療DR 中發(fā)揮著顯著優(yōu)勢(shì)，在臨床實(shí)踐中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)新觀點(diǎn)，同時(shí)也面臨一系列難點(diǎn)亟待探討解決。因此，本文分析總結(jié)DR 的中醫(yī)藥治療及其不足和難點(diǎn)，以便為臨床工作提供新的思路。

1 中醫(yī)對(duì)DR的認(rèn)識(shí)

《黃帝素問(wèn)宣明論方》[6]中有“消渴一證可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”的論述；張子和在《儒門(mén)事親·三消論》[7]中亦云：“夫消渴者，多變聾盲、瘡癬、痤痱之類(lèi)”；《秘傳證治要訣及類(lèi)方》[8]曰：“三消得之氣之實(shí)血之虛也，久久不治，氣極虛……三消久之，精血既虧，或目無(wú)所見(jiàn)?！笨梢?jiàn)當(dāng)時(shí)醫(yī)家已經(jīng)意識(shí)到DM可以引起致盲性眼病。由于古代診療器械的受限，DR 的專(zhuān)論記載較少，多根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于“視瞻昏渺”“暴盲”等。近幾年醫(yī)家為了突出其是DM 的并發(fā)癥，多將DR 名為“消渴目病”或“消渴內(nèi)障”。

DM 患者素體陰虛燥熱，DR 繼發(fā)于DM，多處于機(jī)體的“久病”階段，與肝、脾、腎臟的虧虛均有關(guān)。目前大多數(shù)眼科學(xué)者[9]認(rèn)為，DR 的發(fā)生是由于病久傷陰，陰虧血燥，精液耗竭，雙目失養(yǎng)；脈絡(luò)不暢，瘀血、痰濕內(nèi)生，蒙蔽清竅。DR 前期以氣滯和陰虛為主，不論是氣滯還是陰虛均可致血不利，內(nèi)生瘀血；中、后期則出現(xiàn)氣血陰陽(yáng)皆虛，血瘀加重。因此，DR 以脾、肝、腎三臟虧虛、氣陰陽(yáng)虛損為本，氣滯、血瘀、濕阻、痰凝為標(biāo)。其中血瘀貫穿疾病始終，陽(yáng)虛是影響病情進(jìn)展的關(guān)鍵癥候因素[9]。

2 DR的中醫(yī)治療

2.1 從陰陽(yáng)論治

DR雖以脾、肝、腎三臟虧虛、氣陰陽(yáng)虛損為本，但在病程中其病機(jī)是處于動(dòng)態(tài)變化的。因此，在臨床中對(duì)該病進(jìn)行辨證施治時(shí)，處方用藥上也有相應(yīng)的側(cè)重點(diǎn)。在疾病處于陰虛燥熱階段時(shí)，治宜養(yǎng)陰清熱，臨證以陰虛甚時(shí)可酌選杞菊地黃丸、二至丸、視清飲（由百合地黃湯合二至丸加減而成）等[10-11]；若以熱甚時(shí)，方可選和營(yíng)清熱方[12]（四妙勇安湯加蒲公英、牛蒡子、生地黃、枸杞子、黃精）、玉女煎等加減；若為氣陰兩虛時(shí)，治宜益氣養(yǎng)陰扶正，方有密蒙花方、生脈散、參芪地黃湯等[13-15]。當(dāng)陰損及陽(yáng)時(shí)，則需補(bǔ)陽(yáng)，在補(bǔ)陽(yáng)時(shí)，切記謹(jǐn)守病機(jī)。陰陽(yáng)之間存在互根互用關(guān)系。張景岳[16]言：“善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)”，其代表方為右歸丸。臨床研究[17]發(fā)現(xiàn)，右歸丸加減可改善非增殖期DR患者眼底病變情況。

2.2 從脾、肝、腎論治

DR 臨證當(dāng)詳辨脾、肝、腎三臟之功能失調(diào)。脾氣虧虛者，臨證時(shí)常選用黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、扁豆、茯苓等藥物，并酌加升麻、柴胡、葛根等升舉清陽(yáng)藥，如參苓白術(shù)散、補(bǔ)中益氣湯等健脾益氣[9,18]；脾虛致血失統(tǒng)攝，視衣出血者，方以歸脾湯健脾固攝養(yǎng)血。肝主藏血，魏子孝[19]基于“目為肝竅”“目受血而能視”理論，多選用四物湯為基礎(chǔ)方隨癥加減補(bǔ)血行血，使目得血滋養(yǎng)而能視。腎為先天之本，在機(jī)體生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，在DR 的病程中可見(jiàn)腎氣虛、腎陰虛、腎陽(yáng)虛等證型，方有金匱腎氣丸[10]、左歸丸[9]等。當(dāng)然，脾、肝、腎三臟的功能失調(diào)并非相互獨(dú)立，常常是相互錯(cuò)雜，而表現(xiàn)為脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、腎陰陽(yáng)兩虛等，臨床在處方遣藥時(shí)，應(yīng)注意抓住主要矛盾，才能做到藥有所用，方有其效。

2.3 從郁、瘀、濕、痰論治

全國(guó)名老中醫(yī)林蘭[20]在DR 的論治中提及肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，肝氣郁結(jié)則氣機(jī)不暢，血不上榮于目，或肝郁化熱上擾于目，可發(fā)為視網(wǎng)膜病變，多見(jiàn)于DR 的Ⅰ、Ⅱ期，方選丹梔逍遙散加減以疏肝清熱，行氣消滯。龐贊襄[21]藥用清肝解郁益陰滲濕湯治療肝郁脾虛型DR。如前所述，血瘀貫穿DR的疾病始終，但其或因氣不行則血行不暢；或因熱迫血妄行，溢出脈道，留而成瘀；或因陰血不足，而血行無(wú)力，滯而為瘀等。因此，在治療時(shí)須注意謹(jǐn)守病機(jī)，側(cè)重有別，或補(bǔ)其不足，或?yàn)a其有余或攻補(bǔ)兼施。如氣虛血瘀者可用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減[22]；氣滯血瘀者，可用血府逐瘀湯加減[23]；陰虛血瘀者，藥用桃紅四物湯合駐景丸加減[24]；孫河[25]的達(dá)明飲中含有三七和蒲黃二味中藥；雷曉琴等[26]善用地龍等化瘀通絡(luò)之品；仝小林等[27]經(jīng)過(guò)臨床診療觀察發(fā)現(xiàn)大黃、桃仁等活血化瘀通絡(luò)藥物對(duì)DR 的治療有著積極的作用。盡管桃仁、紅花、川芎、三七、蒲黃、丹參、當(dāng)歸尾、大黃等藥物均具有化瘀之功，但三七、蒲黃卻兼有止血之用，當(dāng)歸尾兼能補(bǔ)血，大黃兼可清熱瀉火解毒。故強(qiáng)調(diào)在化瘀以治標(biāo)時(shí)，應(yīng)該注意以下這些情況：活血太過(guò)可加重出血，補(bǔ)益太過(guò)會(huì)導(dǎo)致滋膩而留瘀，或因止血太過(guò)而血瘀加重。在運(yùn)用化瘀藥物治療DR 時(shí)，應(yīng)該注意時(shí)期，在早期宜選用牡丹皮、赤芍、茺蔚子、郁金、三七、生蒲黃、五靈脂等涼血活血、化瘀止血藥，以達(dá)活血而不破血，止血而不留瘀之功；中期可用桃仁、澤蘭散瘀活血類(lèi)藥；后期可酌情考慮三棱、莪術(shù)、土鱉蟲(chóng)等藥破血逐久羈之瘀血，或全蝎、地龍等蟲(chóng)類(lèi)具有祛瘀通絡(luò)之品，以解久病之絡(luò)?。划?dāng)歸、丹參、紅花、川芎、益母草等養(yǎng)血活血藥則各期均可選用。

《血證論》[28]曰：“血積既久，亦能化為痰水”；《金匱要略》[29]：“血不利則為水”等均說(shuō)明了血瘀影響著機(jī)體水液代謝，血瘀則水濕、痰濁內(nèi)生。中藥中祛水利濕之品何其多，如解表藥中的麻黃、香薷、防風(fēng)、羌活、白芷；黃芩、黃連、黃柏等清熱燥濕藥；甘遂、芫花、商陸等峻下逐水之品；藿香、佩蘭、砂仁等芳香化濕之品；茯苓、薏苡仁、澤瀉等利水消腫藥等。但由于DR 患者屬于本虛標(biāo)實(shí)，眾多醫(yī)家在治療中多選用芳香化濕、利水消腫藥配伍使用。如陳志強(qiáng)[15]重視宣通三焦以祛濕邪，藥用藿香、佩蘭等質(zhì)輕之品宣散上焦?jié)裥?，法半夏、砂仁、白豆蔻等性苦之品燥化中焦?jié)駶?，薏苡仁、萆薢等淡滲利濕（下焦）。痰的生成多責(zé)之于肺、脾、腎三臟，治療上選用健脾、或益腎、或宣肺、或補(bǔ)虛化痰之劑，如溫膽湯[20]；魏子孝[19]在臨證中常配伍石菖蒲；吳烈[30]以五苓散、二陳湯為基礎(chǔ)方，從痰濕質(zhì)團(tuán)體化角度論治DR。

在DR 的病程中臟腑、氣、血、陰陽(yáng)，虛實(shí)異常相互錯(cuò)雜。因此，臨床論治需從多方面綜合論治，從陰陽(yáng)論治的同時(shí)可兼從脾、肝、腎臟腑論治，從臟腑論治的同時(shí)可能兼有解郁、化瘀、化濕、祛痰等。

2.4 分期論治

DR 在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，不同分期有不同的主次矛盾。因此，不少醫(yī)家在辨明臟腑、氣、血、陰陽(yáng)、虛實(shí)的同時(shí)，還依據(jù)分期論治。在非增殖期時(shí)主要以補(bǔ)虛為主，增殖期時(shí)注重祛痰、利濕、化瘀。如王東[31]多用歸脾湯合四物湯治療非增殖期DR，在增殖期DR選用杞菊地黃丸合桃紅四物湯加減。倪琳琳等[32]將DR 分為3 期進(jìn)行治療，（1）輕度非增殖期：以健脾為主，兼顧肝腎，方用參苓白術(shù)散加六味地黃丸加減；（2）中、重度非增殖期：宜補(bǔ)益肝腎、活血明目，藥用山茱萸、生地黃、女貞子、枸杞子、肉蓯蓉、菟絲子、當(dāng)歸等；（3）增殖期：宜扶正活血、祛痰散結(jié)，酌情配伍三七、昆布、丹參、蒲黃、瓜蔞等。程益春[33]將DR分為急性出血期與緩解期，急性出血期常選用寧血湯、十灰散等涼血止血；緩解期常酌選歸脾湯、參苓白術(shù)散健脾益氣，知柏地黃湯、杞菊地黃丸、明目地黃丸滋補(bǔ)肝腎。

另外，中醫(yī)藥在不同分期DR 中應(yīng)用也有些許的局限性。如增殖期DR 患者的玻璃體腔內(nèi)增殖膜增生牽拉視網(wǎng)膜，易引起視網(wǎng)膜脫離；新生血管破裂出血，導(dǎo)致視力下降。在這種情況下，單純的中藥治療并不能達(dá)到預(yù)期治療效果，應(yīng)結(jié)合西醫(yī)治療解除牽拉，促進(jìn)視網(wǎng)膜復(fù)位，清除玻璃體積血。玻璃體積血需要注意出血期，若處于急性出血期，仍屬于中藥治療的適應(yīng)癥，涼血止血，促進(jìn)積血吸收，待穩(wěn)定后再清除眼內(nèi)無(wú)法吸收的血塊。由于DR 患者本身的機(jī)體生理功能失調(diào)，單純的手術(shù)治療不能阻止增殖膜再生、新生血管破裂再出血。因此，在手術(shù)解除增殖膜牽拉、清除玻璃體積血后，可配合中藥治療，進(jìn)而達(dá)到愈后防復(fù)的目的。

總之，如徐大椿[34]所言：“用藥如用兵”，在臨床中遣方用藥時(shí)當(dāng)需謹(jǐn)守病機(jī)，動(dòng)靜結(jié)合，整體觀念，明晰諸藥性，才能不犯虛虛實(shí)實(shí)之逆。

3 中醫(yī)藥治療DR的機(jī)制

目前DR 的發(fā)病機(jī)制主要包括了非酶糖基化、炎癥、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)等。而涉及的視網(wǎng)膜細(xì)胞包括了光感受器細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管周細(xì)胞、Müller 細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等。中醫(yī)藥因其具有多成分多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，可以同時(shí)介導(dǎo)DR 的多個(gè)發(fā)病機(jī)制而發(fā)揮治療作用。如菩人丹超微粉既可以降低DM 大鼠視網(wǎng)膜中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維因子等細(xì)胞因子的表達(dá)[35]，亦可通過(guò)抑制與炎癥相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號(hào)通路，抑制DM 大鼠視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)，發(fā)揮對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)組織的保護(hù)作用[36]。復(fù)方血栓通膠囊可抑制視網(wǎng)膜周細(xì)胞的喪失，減少非細(xì)胞血管數(shù)，降低VEGF 的表達(dá)，改善血流動(dòng)力學(xué)，以及抗氧化應(yīng)激反應(yīng)[37-38]。蛋白質(zhì)組學(xué)是通過(guò)高通量、快速鑒定與定量分析細(xì)胞、組織、體液中所有蛋白質(zhì)的組成、功能及蛋白之間的相互作用的學(xué)科[39]。謝孟君[40]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)和代謝組學(xué)技術(shù)整合分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方可以抑制DR 大鼠模型血清中白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子的表達(dá)。

近年來(lái)，微小RNA（microRNA，miRNA）、外泌體成為各學(xué)科的研究熱點(diǎn)，研究[41-42]發(fā)現(xiàn)，miRNA 和外泌體均與DR 密切相關(guān)。有學(xué)者探討了中藥對(duì)miRNA 的調(diào)節(jié)作用，如趙越等[43]發(fā)現(xiàn)，芪地明目顆粒可減輕DR大鼠視網(wǎng)膜損傷，抑制視網(wǎng)膜微血管增殖，且降低VEGF 表達(dá)水平，提高miR-200b 表達(dá)水平。益氣溫陽(yáng)通絡(luò)方可調(diào)控miR-200b 的表達(dá)，抑制VEGF 表達(dá)，從而改善視網(wǎng)膜內(nèi)皮功能，預(yù)防DR 的發(fā)生[44]。在其他疾病中，有研究[45]報(bào)道中醫(yī)藥能夠調(diào)節(jié)外泌體治療疾病，但在DR中，仍是一個(gè)新研究方向，尚未見(jiàn)報(bào)道。

4 中醫(yī)藥治療DR的思考

4.1 未病先防、既病防變

DR 繼發(fā)于DM，早期診斷、早期治療是現(xiàn)在降低DR 致盲風(fēng)險(xiǎn)的主要方法。但由于臨床檢查設(shè)備的敏感性而存在一定的漏診率，如王文奇等[46]對(duì)比了眼底熒光血管造影（fluorescence fundus angiography,FFA）和檢眼鏡對(duì)老年DR的早期檢出率，發(fā)現(xiàn)檢眼鏡對(duì)DR 的檢出率僅為69.2%，而FFA 的檢出率可達(dá)90.4%。建立DR 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型似乎可以作為提高診斷的辦法，同時(shí)減少當(dāng)下基層醫(yī)院和內(nèi)科—眼科跨科室的診療壓力。應(yīng)在早期評(píng)估DM 患者發(fā)生DR 的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)給予干預(yù)，預(yù)防DR 的產(chǎn)生。非增殖期DR 與增殖期DR在治療上有所不同，且非增殖期DR的預(yù)后明顯好于增殖期DR，因此，積極控制非增殖期DR 是十分重要的。臨床上針對(duì)非增殖期DR 的中醫(yī)藥治療并不少，但多數(shù)尚缺乏遠(yuǎn)期療效證據(jù)，即其是否阻止或者延緩病情向增殖期DR進(jìn)展。

4.2 權(quán)衡利弊、擇善從之

當(dāng)前西醫(yī)治療DR 的方法包括了口服降糖藥物和（或）胰島素注射等基礎(chǔ)治療、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體腔注藥術(shù)、玻璃體切除術(shù)等?？墒?，有的患者是西醫(yī)治療相對(duì)禁忌癥的人群，如抗VEGF 藥物玻璃體腔注射對(duì)患者有較高的心血管生理基礎(chǔ)要求；糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物對(duì)患者血糖水平控制要求較高。中醫(yī)藥可以協(xié)助這類(lèi)人群的臨床治療。DM具有高糖“代謝記憶”的特點(diǎn)，即在長(zhǎng)時(shí)間的血糖控制欠佳后，即使采用一定的方法控制血糖到合理的范圍，發(fā)生并發(fā)癥的概率仍然不會(huì)減少[47]。中醫(yī)藥具有多作用靶點(diǎn)的藥理特點(diǎn)，在“代謝記憶”造成的損傷治療中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)“代謝記憶”的改善與DR 的預(yù)后發(fā)展間的關(guān)系尚未能完全明確，通過(guò)大數(shù)據(jù)計(jì)算機(jī)模擬分析及機(jī)制驗(yàn)證仍是一個(gè)大工程。

4.3 諸子百家、融匯貫通

各位醫(yī)家對(duì)DR 的中醫(yī)藥治療均有己見(jiàn)，體現(xiàn)在臨床辨證分型和處方用藥中。就臨床分型而言，有的醫(yī)家分為3 型、有的醫(yī)家分4 型，甚至有的醫(yī)家分6 型而治。該現(xiàn)狀體現(xiàn)了規(guī)范中醫(yī)藥診療方案的必要性。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)把握疾病的發(fā)生發(fā)展，故認(rèn)識(shí)疾病的標(biāo)本虛實(shí)本質(zhì)，才是指導(dǎo)臨床診療的關(guān)鍵，融匯貫通而不拘泥于紛雜繁多的分型。在規(guī)范中醫(yī)藥診療方案的基礎(chǔ)上，通過(guò)開(kāi)展真實(shí)世界多中心、大樣本、系統(tǒng)、規(guī)范的高質(zhì)量中醫(yī)藥早期干預(yù)研究，形成具有循證醫(yī)學(xué)特點(diǎn)、切實(shí)有效的中醫(yī)藥診療方案是突破DR 中醫(yī)藥早期治療的關(guān)鍵問(wèn)題。

5 小結(jié)

目前DR 的治療主要集中在預(yù)防疾病的發(fā)生和干預(yù)病情進(jìn)展為主。中醫(yī)藥通過(guò)中醫(yī)整體辨證論治，在預(yù)防和延緩DR進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。但是當(dāng)前仍存在一定的不足和難點(diǎn)，比如尚未有共識(shí)規(guī)范DR 的早期病變識(shí)別方法和策略；DM 患者的“代謝記憶”效應(yīng)對(duì)DR 的防治具有較大影響，然而相應(yīng)的中醫(yī)藥解決方案鮮有報(bào)道；DR 的中醫(yī)藥診療辨證分型尚未統(tǒng)一，缺乏客觀的循證證據(jù)支持辨證分型標(biāo)準(zhǔn)等。中醫(yī)臨床工作者仍然任重道遠(yuǎn)，在發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，需進(jìn)一步改善不足，以進(jìn)一步深入開(kāi)展中醫(yī)藥研究。