任雪文 夏麗坤

作者單位：中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院近視診療中心，沈陽 110000

飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)（SMILE）是近年來最受歡迎的角膜屈光手術(shù)之一。SMILE因其微創(chuàng)、無瓣和高精度的特點受到臨床醫(yī)師青睞[1]。SMILE僅切割少量角膜周圍基質(zhì)膠原纖維和神經(jīng)纖維，這在很大程度上保留了角膜的正常結(jié)構(gòu)和形態(tài)，對角膜完整性的破壞性較小[2-4]。

目前，臨床上關(guān)于SMILE術(shù)后糖皮質(zhì)激素應用方案的研究鮮見報道。術(shù)后局部使用糖皮質(zhì)激素可有效預防和抑制炎癥反應，改善角膜水腫，避免產(chǎn)生角膜上皮下混濁，抑制角膜上皮重塑。對于角膜屈光手術(shù)后的患者，臨床醫(yī)師多使用低效價的糖皮質(zhì)激素，但常常出現(xiàn)角膜水腫消退較慢的問題，因此如何合理使用糖皮質(zhì)激素才能更快速、安全和有效地恢復角膜的透明度，是目前有待研究的問題。

角膜光密度值是描述角膜透明程度的參數(shù)，可以通過Pentacam等測量儀器獲得，能夠直觀地反映角膜的健康狀況[5-6]。以往研究所記錄的大多是Pentacam系統(tǒng)劃分區(qū)域的光密度平均值，然而區(qū)域內(nèi)未手術(shù)組織會影響手術(shù)區(qū)域光密度值的分析，使SMILE手術(shù)層面角膜光密度無法被準確評估。

在角膜屈光手術(shù)后，角膜上皮通過代償性地改變自身厚度來重塑角膜表面的這一現(xiàn)象稱之為角膜上皮重塑[7]。目前臨床上普遍認為角膜上皮厚度（Central epithelial thickness,CET）變化可以反映術(shù)后屈光穩(wěn)定性及手術(shù)的精準性。SMILE術(shù)后CET變化的影響因素尚不明確，術(shù)后不同效價激素是否會影響CET的變化研究鮮見報道。

本研究將通過對手術(shù)層面角膜光密度值和CET的觀察，來評價不同激素應用方案的術(shù)后效果，以期獲得SMILE術(shù)后最佳激素應用方案。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準[8]：①年齡18歲以上的近視、散光患者；②術(shù)前球鏡度為-10.00～-1.00 D，柱鏡度為≤5.00 D；③過去1 年內(nèi)屈光狀態(tài)穩(wěn)定，度數(shù)變化≤0.5 D；④術(shù)前停戴軟性角膜接觸鏡2周以上，硬性角膜接觸鏡4周以上，角膜塑形鏡3個月以上；⑤術(shù)前中央角膜厚度≥500 μm，且預計術(shù)后角膜基質(zhì)床剩余≥280 μm；⑥既往無眼部手術(shù)、外傷史及其他疾病。

本研究收集了2020年7月至2021年10月在盛京醫(yī)院近視診療中心行SMILE的患者共101 例（197 眼），根據(jù)數(shù)字隨機表法隨機分為地塞米松組（51 例，99 眼）和氟米龍組（50 例，98 眼）。地塞米松組中，4例（7眼）發(fā)生激素性高眼壓癥而改變用藥，5例（10眼）失訪，最終42例（82眼）完成隨訪；氟米龍組中，7 例（14 眼）失訪，最終43 例（84 眼）完成隨訪。本研究通過醫(yī)院倫理委員的審核，批號：2020PS743K。所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 術(shù)前、術(shù)中用藥及手術(shù)方式

術(shù)前：術(shù)前散瞳使用復方托吡卡胺滴眼液（沈陽興齊）散瞳檢眼，術(shù)前患者均使用0.5%左氧氟沙星滴眼液（日本參天制藥）4次/d點術(shù)眼，0.1%玻璃酸鈉滴眼液4次/d點術(shù)眼，0.3%加替沙星眼用凝膠（沈陽興齊制藥）睡前1次點術(shù)眼，術(shù)前用藥至少3 d，合并輕度結(jié)膜炎或淚膜功能不穩(wěn)定者用藥至少7 d。術(shù)中：所有患者使用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液（日本參天制藥）行表面麻醉。

SMILE手術(shù)均由同一位眼科醫(yī)師完成。手術(shù)設備：Visumax 500 kHz 飛秒激光系統(tǒng)（德國卡爾蔡司公司），光斑間距為4.5 μm，脈沖能量為165 nJ。手術(shù)光學區(qū)設置為6.5 mm，過渡區(qū)為0.1 mm，帽厚度均設置為110～140 μm。進行表面麻醉后，在負壓環(huán)開始吸附前要求患者持續(xù)注視指示燈，以確保激光切削以視軸為中心。隨后，使用飛秒激光由外向內(nèi)切削微透鏡的后表面，透鏡邊切，再由內(nèi)向外切削微透鏡的前表面，以形成基質(zhì)透鏡和角膜帽，并在120°位置切削1個2 mm的周切口。在激光切削全部完成后，用鈍性分離器將透鏡上、下表面完全分離，并從周切口取出角膜基質(zhì)透鏡。

1.3 術(shù)后用藥

將SMILE術(shù)后的患者隨機分為2組。地塞米松組：術(shù)后使用0.3%妥布霉素和0.1%地塞米松滴眼液（美國愛爾康公司）4次/d點眼，每次1滴，用藥1周，1 周后改為0.1%氟米龍滴眼液（日本參天公司），3 次/d，每次1滴，每周減量1次，至術(shù)后1個月時停藥。氟米龍組：術(shù)后使用0.1%氟米龍滴眼液和0.3%妥布霉素滴眼液（美國愛爾康公司），均4次/d點眼，每次1滴，1周后停用妥布霉素滴眼液，并繼續(xù)使用0.1%氟米龍滴眼液，3次/d，每次1滴，每周減量1次，至術(shù)后1個月時停藥。2組術(shù)后均使用0.1%玻璃酸鈉滴眼液（德國URSAPHARM公司）4次/d點眼，每次1滴，連續(xù)用藥1個月。

若患者術(shù)后任一隨訪時間點的眼壓高于術(shù)后預測眼壓值，則中止研究并予以降眼壓治療。術(shù)后的眼壓預測值通過Shah眼壓校正公式計算獲得[9-10]。

1.4 術(shù)前與術(shù)后檢查

術(shù)前所有患者分別進行眼前節(jié)裂隙燈顯微鏡、裸眼視力（UCVA）、最佳矯正視力（BCVA）、電腦驗光（AR-1 自動驗光儀，日本尼德克公司）、眼壓（KT-800，日本Kowa公司）、角膜高階像差（Pentacam HR，德國 Oculus公司）、對比敏感度（CSV-1000E，美國 Stero Optical公司）等檢查。所有患者在術(shù)前，術(shù)后1 d、1周、1個月時進行隨訪檢查。

1.5 角膜光密度測量

本研究的角膜光密度值檢查時間均在上午8—10點完成，分別取Pentacam系統(tǒng)測量的135°、90°、45°、180°軸位的角膜Scheimpflug圖像，在SMILE的手術(shù)層面上以角膜頂點為中心各取7個測量點，記錄各點角膜光密度值進行統(tǒng)計分析（見圖1-2）。

圖1.SMILE術(shù)后角膜矢狀面上手術(shù)層面的測量點示意圖Figure 1.Diagram of the corneal cross-section,the black points presented the measuring points of corneal densitometry in surgical plane after SMILE

圖2.角膜上的各測量點位置示意圖Figure 2.Diagram of the position of measuring points on cornea

1.6 CET測量

應用光學相干斷層掃描儀（Cirrus HD-OCT model 5000，德國卡爾蔡司公司）對CET進行測量。應用光學相干斷層掃描儀及其外置角膜鏡頭來掃描角膜。本研究記錄了中心2 mm直徑區(qū)域，中心旁環(huán)區(qū)域>2～5 mm和中周環(huán)區(qū)域>5～7 mmCET的平均值（>7～9 mm區(qū)域不在手術(shù)區(qū)域內(nèi)，因此收集過程中未采集該區(qū)域內(nèi)的數(shù)據(jù)）。為了盡量減少淚膜對測量結(jié)果準確性的影響，在掃描前2 h內(nèi)被測量者不允許使用任何滴眼液。

1.7 統(tǒng)計學方法

前瞻性臨床研究。本研究采用SPSS 23.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。首先對計量資料進行Kolmogorov-Smirnov檢驗和方差齊性檢驗，若地塞米松組和氟米龍組的數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布且方差齊，則采用獨立樣本t檢驗；若不符合正態(tài)分布或方差不齊，則采用Mann-WhitneyU檢驗進行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究最終共收集85 例（166 眼），其中地塞米松組42例（82眼），氟米龍組43例（84眼）。地塞米松組術(shù)中切口出血發(fā)生率為2.2%，氟米龍組術(shù)中切口出血發(fā)生率為1.2%，2組不透明氣泡層、黑區(qū)、負壓吸引失吸、透鏡碎裂等并發(fā)癥的發(fā)生率均為0，2 組術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組的年齡、性別、UCVA和術(shù)前等效球鏡度差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組手術(shù)參數(shù)如中央角膜厚度、角膜帽厚度、剩余基質(zhì)床厚度和透鏡厚度差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（見表1）。

表1.地塞米松組與氟米龍組的SMILE患者基本情況及手術(shù)參數(shù)Table 1.SMILE patients demographics of dexamethasone group and fluorometholone group

2.2 角膜光密度值

在術(shù)前時，2 組角膜光密度值差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.97，P=0.156）。在術(shù)后1 d時，2組的角膜光密度值均較術(shù)前升高，2 組角膜光密度值差異無統(tǒng)計學意義（t=-1.12，P=0.265）。在術(shù)后1周時，2 組角膜光密度值較術(shù)后1d時降低，地塞米松組的角膜光密度值明顯低于氟米龍組（t=-3.96，P=0.011）。在術(shù)后1個月時，2組角膜光密度值差異無統(tǒng)計學意義（t=-1.84，P=0.067）。見圖3。

圖3.地塞米松組（82眼）和氟米龍組（84眼）SMILE手術(shù)前后的角膜光密度值a，術(shù)后1周時，2組的角膜光密度值差異有統(tǒng)計學意義Figure 3.Time course of corneal densitometry in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILEa,significant difference in corneal densitometry between dexamethasone group and fluorometholone group at 1 week after SMILE.SMILE,small incision lenticule extraction.

2.3 CET

2組患者CET在術(shù)前、術(shù)后1 d的差異均無統(tǒng)計學意義。術(shù)后1周時，地塞米松組的CET低于氟米龍組，其中0～2 mm（t=-2.89，P=0.005）和>2～5 mm區(qū)域（t=-3.48，P=0.001）差異均有統(tǒng)計學意義。術(shù)后1個月時，2組CET差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2.地塞米松組與氟米龍組SMILE術(shù)前后不同時間點角膜上皮厚度（μm）Table 2.Epithelial thickness in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILE (μm)

2.4 眼壓

2組患者術(shù)前眼壓差異無統(tǒng)計學意義（Z=-0.14，P=0.886）。術(shù)后1周時，地塞米松組的眼壓高于氟米龍組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-3.86，P<0.001）。術(shù)后1個月時，2組眼壓差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.07，P=0.286）。見表3。

表3.地塞米松組與氟米龍組SMILE術(shù)前后不同時間點的眼壓值（mmHg）Table 3.Intraocular pressure (mmHg) in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILE

2.5 視力及視覺質(zhì)量

地塞米松組與氟米龍組的術(shù)前及術(shù)后不同時間點UCVA和角膜總高階像差均方根值的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4—5。

表4.地塞米松組與氟米龍組SMILE手術(shù)前后不同時間點裸眼視力（LogMAR）Table 4.UCVA (LogMAR) in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILE

表5.地塞米松組與氟米龍組SMILE手術(shù)前后不同時間點角膜高階像差均方根值（μm）Table 5.High order aberrations RMS (μm) in dexamethasone group and fluorometholone group before and after SMILE

術(shù)前地塞米松組和氟米龍組在亮環(huán)境和暗環(huán)境中各個空間頻率下對比敏感度差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表6。在術(shù)后1 周時，地塞米松組在亮環(huán)境下6 c/d和18 c/d空間頻率（Z=-2.50、-2.58，均P<0.05），暗環(huán)境下3、6 c/d空間頻率（Z=-2.17、-2.88，均P<0.05）的對比敏感度均優(yōu)于氟米龍組，見表7。在術(shù)后1個月時，地塞米松組在亮環(huán)境18 c/d空間頻率下的對比敏感度優(yōu)于氟米龍組（Z=-2.07，P=0.039），見表8。

表6.地塞米松組與氟米龍組術(shù)前各空間頻率下對比敏感度Table 6.Contrast sensitivity in dexamethasone group and fluorometholone group before SMILE

表7.地塞米松組與氟米龍組術(shù)后1周各空間頻率下對比敏感度Table 7.Contrast sensitivity in dexamethasone group and fluorometholone group at 1 week after SMILE

表8.地塞米松組與氟米龍組術(shù)后1個月各空間頻率下對比敏感度Table 8.Contrast sensitivity in dexamethasone group and fluorometholone group at 1 month after SMILE

2.6 有效性與安全性分析

有效指數(shù)定義為術(shù)后UCVA/術(shù)前BCVA。術(shù)后1個月，地塞米松組的有效指數(shù)是1.15±0.13，氟米龍組的安全指數(shù)是1.13±0.15，2 組差異無統(tǒng)計學意義（t=0.66，P=0.512）

安全指數(shù)定義為術(shù)后UCVA/術(shù)前BCVA。術(shù)后1個月，地塞米松組的安全指數(shù)是1.16±0.13，氟米龍組的安全指數(shù)是1.14±0.15，2 組差異無統(tǒng)計學意義（t=0.81，P=0.419）。

3 討論

據(jù)目前已有研究來看，本研究通過Pentacam眼前節(jié)分析系統(tǒng)中角膜光密度值來評估SMILE術(shù)后糖皮質(zhì)激素的應用方案。以往相關(guān)研究缺少對手術(shù)層面針對性的觀察，測量的精確性有待考量[11]。既往有研究者使用OCT進行角膜光密度分析，但是OCT只能獲取角膜圖像，并不能直接獲得角膜光密度的數(shù)值[12]。角膜光密度是通過測量角膜后向光散射值來監(jiān)測角膜恢復情況，而后向光散射以往常被用于評估屈光手術(shù)后角膜的健康情況[13-17]。本研究通過測量SMILE術(shù)后角膜光密度值來評估低效價糖皮質(zhì)激素組和高效價糖皮質(zhì)激素組手術(shù)平面的透明程度，來了解角膜水腫的恢復情況。

本研究顯示在術(shù)后1 d和1 周時，角膜光密度明顯升高，這與以往的研究結(jié)果[11,18]相似。在術(shù)后1周時，氟米龍組的角膜光密度值水平明顯高于地塞米松組。這一差異表明，在使用地塞米松治療期間，手術(shù)層面的角膜透明度恢復得更快。上皮屏障阻止生長因子穿過基質(zhì)側(cè)切口，刺激角質(zhì)細胞遷移和增殖，而糖皮質(zhì)激素能夠改善緊密連接蛋白的組織結(jié)構(gòu)，增強上皮屏障功能，使角膜水腫恢復更快[19-20]。這2組術(shù)后的角膜光密度值差異可能是由于地塞米松的激素效價高于氟米龍，具有更好的抗炎作用和組織滲透性[21]。因此，在術(shù)后第1周給予高效價糖皮質(zhì)激素相比給予低效價糖皮質(zhì)激素，可使角膜透明度恢復更快。2組手術(shù)層面的角膜光密度值在術(shù)后1個月均明顯下降，且差異無統(tǒng)計學意義，這提示2組術(shù)后均有良好的長期效果。

本研究術(shù)后1周時，地塞米松組的角膜上皮重塑程度明顯低于氟米龍組。以往有動物研究顯示，角膜屈光術(shù)后10 d內(nèi)使用類固醇藥物可減少上皮下透明質(zhì)酸的生成，抑制上皮增殖[19,22]。本研究結(jié)果提示高效價糖皮質(zhì)激素對抑制上皮細胞重塑的作用更為明顯。

在術(shù)后1 周時，地塞米松組中有7 眼出現(xiàn)了激素性高眼壓癥，并因此中止研究。這提示地塞米松升高眼壓的作用較為明顯。這與Martino等[23]的研究結(jié)果相似，其對角膜屈光術(shù)后不同效價激素給藥后的眼壓進行比較，顯示高效價激素升高眼壓的作用明顯。高效價激素的角膜滲透性更強，更容易進入前房，導致激素性高眼壓癥[24]。氟米龍組術(shù)后眼壓并無明顯升高，且在術(shù)后1周時氟米龍組的眼壓明顯低于地塞米松組的眼壓，但術(shù)后1 個月時2 組眼壓差異無統(tǒng)計學意義，這提示高效價激素易導致術(shù)后眼壓升高，在術(shù)后不宜長期使用，且使用過程中應嚴格監(jiān)測眼壓。

本研究還發(fā)現(xiàn)，地塞米松組在術(shù)后1 周和1 個月時的對比敏感度優(yōu)于氟米龍組。這提示術(shù)后1周內(nèi)給予高效價糖皮質(zhì)激素可以幫助患者術(shù)后獲得更好的對比敏感度。本研究未發(fā)現(xiàn)不同效價激素治療后視力和高階像差的差異。既往有研究者發(fā)現(xiàn)在準分子激光屈光性角膜切削術(shù)后3個月時，高效價激素組患者和低效價激素組患者的視力沒有明顯差異[25]。這提示不同效價的糖皮質(zhì)激素對于屈光手術(shù)后患者視力和高階像差的影響較小。

綜上所述，SMILE術(shù)后早期使用高效價激素能夠幫助患者更快地恢復角膜光密度和對比敏感度，但是高效價激素升高眼壓的作用更明顯，不宜長期使用，用藥期間應嚴格監(jiān)測眼壓。此外，相比使用低效價激素，SMILE術(shù)后早期使用高效價激素能夠明顯抑制角膜上皮重塑。因此，術(shù)后高效價與低效價糖皮質(zhì)激素相結(jié)合的給藥方案，能夠幫助患者獲得更快、更安全有效的術(shù)后恢復。本研究的局限性在于測量的位點數(shù)量有限，不能覆蓋手術(shù)界面上所有位置。本研究僅比較了SMILE術(shù)后1個月內(nèi)隨訪時間點的結(jié)果，這僅顯示了術(shù)后1 d、1周、1個月的差異，缺少對術(shù)后效果的長期觀察。目前臨床上對于SMILE術(shù)后激素用藥方案的研究尚不完備，還需要后續(xù)更多的臨床研究進行完善。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明任雪文：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。夏麗坤：參與選題、設計、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修