季文 ，侯銳鋼 ，孟志強(qiáng) ，王忠 ，王立新 ，武蓓 ，趙偉 ，段紅珍 ，石萍 ，胡曉玲 （.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，太原 00000；.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，太原 00000；.臨汾市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山西 臨汾 0000；.運(yùn)城市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山西 運(yùn)城 0000；.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院藥學(xué)部，山西 長治 06000）

疼痛是一種與實(shí)際或潛在組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情感體驗(yàn)[1]。阿片類藥物是緩解疼痛的有效藥物，但因其具有依賴性，多數(shù)阿片類藥物被列入現(xiàn)行《中國麻醉藥品品種目錄（2013版）》，需實(shí)行嚴(yán)格管理。近幾年，阿片類藥物在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用量逐年增加[2—3]，特別是門診長期用藥患者在院外用藥，這些因素在一定程度上增加了阿片類藥物的管理難度和用藥的安全風(fēng)險。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在加強(qiáng)阿片類藥物管理的同時，還應(yīng)定期監(jiān)測藥物用量并評價此類藥物的臨床使用情況[4]。

目前，研究者常采用兩種方法進(jìn)行藥物臨床使用情況分析：（1）世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD）法是國內(nèi)學(xué)者常采用的劑量分析方法[5―8]。DDD的定義是“假定的成人主要適應(yīng)證藥物的每日平均維持量”。嗎啡的主要適應(yīng)證為中重度疼痛，可待因則為輕中度疼痛，故DDD法在臨床用藥分析中并不能反映同一類藥物產(chǎn)生相似治療效果的日劑量。（2）口服嗎啡等效當(dāng)量[以下簡稱口服嗎啡當(dāng)量（oral morphine equivalent，OME）]法是國際臨終關(guān)懷與姑息治療協(xié)會和部分文獻(xiàn)推薦的劑量分析方法[5，9―10]。該方法中的“等效”僅針對鎮(zhèn)痛效果，但阿片類藥物還有鎮(zhèn)咳、止瀉等用途，故OME法在臨床用藥分析中并不能覆蓋藥物的所有臨床用途。上述兩種計量方法各有優(yōu)劣，加之阿片類藥物在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)、不同地區(qū)的使用頻率不同，兩種劑量分析方法對藥物臨床使用情況可能會有不同解釋。例如Hamunen等[11]用DDD法計算后發(fā)現(xiàn)，瑞典人均阿片類藥物總消費(fèi)量最高，與既往文獻(xiàn)[12]所得丹麥最高的結(jié)論不同。本文通過討論兩種計量方法對醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)阿片類藥物用量的解釋是否存在差異、有何差異、如何解讀，以探索一種計算阿片類藥物用量，標(biāo)準(zhǔn)且可靠的方法，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行阿片類藥物臨床用藥評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集山西省太原市、運(yùn)城市、臨汾市和長治市4個地區(qū)的5家綜合三級甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)（床位數(shù)大于1 400張）2020年阿片類藥物處方，共計165 166張。統(tǒng)計條目包括處方科室、處方日期、疾病診斷、患者的姓名、性別、年齡、藥品名稱、規(guī)格、最小包裝單位的價格、數(shù)量、銷售金額。其中藥品價格來源于各醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購價。

1.2 計算方法

采用DDD和OME兩種方法計算各指標(biāo)。

1.2.1 DDD法 采用DDD法計算不同阿片類藥物的用藥頻度（defined daily dose system，DDDs）、限定日費(fèi)用（defined daily cost，DDC）[13—15]。其中，DDDs反映藥物的臨床使用頻率，數(shù)值越大，則臨床使用的頻率越高；DDC代表藥物的限定日費(fèi)用，數(shù)值越大，則患者負(fù)擔(dān)的日均費(fèi)用越高。每種阿片類藥物的DDD值在世界衛(wèi)生組織藥物統(tǒng)計方法合作中心官方網(wǎng)站（https：//www.whocc.no/）檢索獲得，未檢索到的藥物（如布桂嗪和瑞芬太尼制劑）的DDD則以《新編藥物學(xué)（第18版）》和藥品說明書推薦的使用劑量表示。具體計算公式如下：DDDs＝2020年某種藥物的使用總量（mg）/某種藥物的DDD（mg）；DDC＝2020年某種藥物的使用總金額/某種藥物的DDDs。

1.2.2 OME法 以嗎啡口服給藥為標(biāo)準(zhǔn)，按等效鎮(zhèn)痛劑量對不同藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)化。等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)來源于多篇文獻(xiàn)支持的相同取值；布桂嗪片和布桂嗪注射液暫無文獻(xiàn)支持，其取值源自藥品說明書，詳見表1。使用等效鎮(zhèn)痛系數(shù)將不同阿片類藥物消耗量轉(zhuǎn)換為OME?；颊哔M(fèi)用負(fù)擔(dān)通過計算單位嗎啡當(dāng)量費(fèi)用（oral morphine equivalent cost，OMEC）來衡量，每毫克OME費(fèi)用可反映在某種藥物等效鎮(zhèn)痛劑量下，患者所支付的費(fèi)用。具體計算公式如下：OME＝2020年某種藥物的使用總量（mg）×某種藥物等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)；OMEC＝（藥品金額/OME）×嗎啡DDD；每毫克OME費(fèi)用（元/mg）＝某種藥物最小包裝單價/（該藥物等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)×規(guī)格）。

表1 阿片類藥物的基本信息及DDD和OME參數(shù)取值

1.2.3 兩種計算方法的關(guān)系 DDD法與OME法的關(guān)系采用某種藥物每日OME與口服嗎啡DDD的比值進(jìn)行衡量[12]。假設(shè)不同藥物等效轉(zhuǎn)換系數(shù)的選擇是合適的，若比值＝1，說明該藥物使用OME法的結(jié)果與DDD法無差異；若比值＞1，說明該藥物的鎮(zhèn)痛作用被低估，提示DDD法計算的該藥品用量占比偏小；若比值＜1，說明該藥物的鎮(zhèn)痛作用被高估，提示DDD法計算的該藥品用量占比偏大[12]。筆者認(rèn)為，若某藥物比值與1之差的絕對值越大表明兩種計量方法的差異較大。

1.3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)阿片類藥物用量分析指標(biāo)

運(yùn)用Excel 2016軟件整理5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處方數(shù)據(jù)，描述性數(shù)據(jù)用百分比表示。結(jié)果指標(biāo)包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)阿片類藥物用量、人均用量、不同品種的用量占比以及不同類別患者的用量占比。

阿片類藥物適用于急慢性疼痛控制，診斷信息中包含“術(shù)”或“切除”為圍術(shù)期用藥，屬急性疼痛控制用藥；慢性疼痛控制則以癌痛治療為主，包括門診、急診和住院患者用藥。不同身份證號計為不同患者。

1.4 倫理審批

本研究為回顧性數(shù)據(jù)分析，患者隱私和身份信息已進(jìn)行保護(hù)。本項(xiàng)目已獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理委員會批準(zhǔn)免除知情同意，批件號為2022YX第（187）號。

2 結(jié)果

2.1 阿片類藥物兩種計算方法的關(guān)系

計算每種藥物每日OME與口服嗎啡DDD的比值分析兩種計算方法的關(guān)系，結(jié)果見圖1。由圖1可知，該比值與1之差的絕對值大于0.5的藥物有哌替啶注射液、哌替啶片、芬太尼注射液和可待因片，其中哌替啶注射液的該比值大于1，其余3個藥物的該比值均小于1。

圖1 各品種阿片類藥物每日OME與口服嗎啡DDD的比值

2.2 5家樣本醫(yī)院阿片類藥物用量及費(fèi)用負(fù)擔(dān)

山西省4個地區(qū)5家三級甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)2020年使用阿片類藥物的總?cè)藬?shù)為52 438人，總處方數(shù)為146 113張，總金額為1 918.35萬元。兩種方法統(tǒng)計5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)阿片類藥物用量（DDDs和OMEs）和患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)（DDC和OMEC）的排名相同，見表2。

表2 樣本醫(yī)療機(jī)構(gòu)2020年麻醉藥品使用基本情況

2.3 5家樣本醫(yī)院阿片類藥物人均用量

兩種方法統(tǒng)計5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)阿片類藥物人均用量的排名不同，結(jié)果見表3。由表3可見，H5醫(yī)療機(jī)構(gòu)的人均DDDs最高，為7.83；該機(jī)構(gòu)的人均OMEs僅排第4位，為584.18 mg。人均OMEs最高為H1醫(yī)療機(jī)構(gòu)，達(dá)800.48 mg。H3醫(yī)療機(jī)構(gòu)的人均用量排序均為最低。

表3 樣本醫(yī)療機(jī)構(gòu)2020年阿片類藥物人均用量

2.4 各品種阿片類藥物用量占比情況

表4列出了樣本醫(yī)療機(jī)構(gòu)阿片類藥物用量占比前4位的藥物，前4位藥物用量合計占比均大于74%。以5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)為總體，兩種方法比較各品種阿片類藥物用量占比前4位排序相同，從大到小依次為瑞芬太尼＞舒芬太尼＞羥考酮＞嗎啡；其中瑞芬太尼的用量占比接近50%。分析各醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物用量占比排序時，除H1醫(yī)療機(jī)構(gòu)外，其余醫(yī)療機(jī)構(gòu)兩種方法計算的排序不同。使用DDD法所得芬太尼的用量占比明顯高于OME法；而使用OME法所得瑞芬太尼的用量占比明顯高于DDD法。

表4 樣本醫(yī)療機(jī)構(gòu)中阿片類藥物各品種用量占比前4位排序情況

2.5 阿片類藥物用于不同類別患者的用量及費(fèi)用負(fù)擔(dān)比較

兩種方法統(tǒng)計阿片類藥物用于不同類別患者的用量比較如圖2所示。由圖2可見，圍術(shù)期患者用量占比最高，以5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)為總體，兩種方法的計算結(jié)果均超過了50%。使用DDD法所得H3醫(yī)療機(jī)構(gòu)急重癥患者和H5醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院癌痛患者及其他類別患者的用量占比均明顯高于OME法；使用DDD法所得H5醫(yī)療機(jī)構(gòu)圍術(shù)期患者的用量占比明顯低于OME法。

圖2 兩種方法計算阿片類藥物用于不同類別患者的用量占比情況

兩種方法計算不同類別患者的費(fèi)用負(fù)擔(dān)情況如表5所示。由表5可見，以5家醫(yī)療機(jī)構(gòu)為總體，兩種方法計算均顯示急重癥患者的費(fèi)用負(fù)擔(dān)最高，圍術(shù)期患者次之。以各醫(yī)院5類患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)排序，H1、H2、H4兩種方法計算的結(jié)果排序一致；H3和H5排序部分不一致，數(shù)據(jù)中出現(xiàn)3組較小值。

表5 兩種方法計算阿片類藥物用于不同類別患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)情況（元）

3 討論

國內(nèi)文獻(xiàn)分析阿片類藥物使用情況時常選擇用量、用藥強(qiáng)度、患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)、不同藥物用量占比、不同人群用藥情況等指標(biāo)。本文選擇OME和DDD兩種方法分析上述指標(biāo)，結(jié)果顯示，5家樣本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用量、用藥強(qiáng)度、患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)的排序以及不同藥物使用占比均存在差異。兩種方法的差異與藥物每日OME與口服嗎啡DDD的比值大小有關(guān)。從圖1可見，哌替啶注射液、哌替啶片、芬太尼注射液和可待因片的每日OME與口服嗎啡DDD的比值偏離1較遠(yuǎn)。假設(shè)這4種藥物等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)選擇合適，則哌替啶注射液的鎮(zhèn)痛作用可能被低估，臨床日劑量偏高；哌替啶片、芬太尼注射液和可待因片的鎮(zhèn)痛作用可能被高估，臨床日劑量偏低。當(dāng)藥物每日OME與口服嗎啡DDD的比值小于1時，使用DDD法計算藥物用量占比的結(jié)果明顯高于OME法，使用DDD法計算患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)時，所得DDC明顯低于OME法所得OMEC。例如，表5中H5醫(yī)療機(jī)構(gòu)用兩種方法計算的患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)排序不一致，分析原因是H5醫(yī)療機(jī)構(gòu)其他患者芬太尼的用量占比較高。芬太尼的每日OME與口服嗎啡DDD的比值小于1，用DDD法得到的患者DDC偏小，費(fèi)用負(fù)擔(dān)排序較OMEC排序靠后。哌替啶和可待因的每日OME與口服嗎啡DDD的比值雖然很小，但其用量在各醫(yī)療機(jī)構(gòu)占比小，因此兩種方法對各項(xiàng)觀察指標(biāo)的影響不顯著。同理，瑞芬太尼常用于圍術(shù)期和急重癥患者，其每日OME與口服嗎啡DDD的比值大于1，從表4和圖2中可驗(yàn)證，OME法所得藥物用量占比明顯高于DDD法，使用DDD法計算患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)時，所得DDC明顯高于OME法所得OMEC。如果臨床應(yīng)用此類藥物越多，用這兩種方法進(jìn)行統(tǒng)計的差異則越大。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)評價阿片類藥物用量，主要目的是定期對阿片類藥物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)異常增長值，進(jìn)而查明原因，防止流弊。DDD反映用于成人主要適應(yīng)證時藥物每天的劑量，該值可以作為藥物利用動態(tài)分析的判斷指標(biāo)和依據(jù)[7]。OME法不能涵蓋阿片類藥物的其他適應(yīng)證，例如可待因除鎮(zhèn)痛外還可用于強(qiáng)烈干咳[19]。OME法僅能涵蓋其鎮(zhèn)痛的等效比例，并未考慮其鎮(zhèn)咳作用，因此在總量監(jiān)測中籠統(tǒng)使用OME法，不能有效排除鎮(zhèn)咳用法帶來的偏倚。

年人均用量、不同藥物用量占比、不同類別患者用藥情況是臨床合理用藥的評價指標(biāo)。臨床實(shí)際應(yīng)用中，不同阿片類藥物常用于不同程度疼痛的治療，但DDD不能反映等效鎮(zhèn)痛[20]?？梢姡珼DDs法分析阿片類藥物鎮(zhèn)痛用藥是否合理時不能真實(shí)反映藥物的臨床療效[11]，特別是癌痛患者使用該類藥物時無“天花板”效應(yīng)，實(shí)際日用量與DDD有很大差異，這些因素可能會造成結(jié)果偏倚。本研究結(jié)果顯示，用兩種方法計算上述指標(biāo)確實(shí)存在差異。

評價患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)是臨床合理用藥評價的重要部分。選擇準(zhǔn)確的評價方法可為后續(xù)合理用藥經(jīng)濟(jì)性評價指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)的擬定提供方法基礎(chǔ)。瑞芬太尼和舒芬太尼是圍術(shù)期和急重癥患者的常用藥物，本文兩種方法評價結(jié)果均顯示，圍術(shù)期和急重癥患者的費(fèi)用負(fù)擔(dān)高于其他用途，但該類藥物的DDD值和等效轉(zhuǎn)化系數(shù)無高等級證據(jù)支持，導(dǎo)致患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)計算在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間差異大。患者阿片類藥物的費(fèi)用負(fù)擔(dān)評價應(yīng)考慮藥物的臨床藥理活性。因DDD法無法準(zhǔn)確反映阿片類藥物的臨床鎮(zhèn)痛效果，評價費(fèi)用負(fù)擔(dān)時推薦OME法。

兩種計算方法分析阿片類藥物使用情況時會出現(xiàn)結(jié)果差異，每種藥物每日OME與口服嗎啡DDD的比值離1較遠(yuǎn)的品種結(jié)果差異較大。造成結(jié)果差異的因素較多：首先，這些品種用途多樣，DDD取值不能反映各品種阿片類藥物鎮(zhèn)痛的等效藥理活性，而且部分品種的DDD值并未確定（例如世界衛(wèi)生組織并未推薦瑞芬太尼的DDD）。其次，這可能與等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)取值誤差大有關(guān)。OME等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)取值多來源于文獻(xiàn)，但不同文獻(xiàn)中阿片類藥物的等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)取值有所差異[21]。阿片類藥物等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)的選擇不僅是數(shù)學(xué)計算，而且應(yīng)是藥物治療全面評估的一部分。全面評估應(yīng)考慮潛在的臨床情況、疼痛和不良反應(yīng)強(qiáng)度、藥物相互作用，并排除任何可能影響某些藥物有效性的藥代動力學(xué)因素[17]。因此，鎮(zhèn)痛等效轉(zhuǎn)化系數(shù)取值需要更多、更高級別的研究予以確定。

4 結(jié)語

OME和DDD兩種方法用于反映醫(yī)療機(jī)構(gòu)阿片類藥物用量的結(jié)果存在差異，在計算不同指標(biāo)時各有所長。兩種計算方法能否真實(shí)反映阿片類藥物使用情況的關(guān)鍵在于DDD和等效鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換系數(shù)的取值。監(jiān)測阿片類藥物用量時推薦DDD法，分析鎮(zhèn)痛效果及比較患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)時可選擇OME法。