李永霞 綜述，江 宇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院呼吸科，重慶 401331)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種病因不明的間質(zhì)性肺疾病，其特征是肺泡上皮細(xì)胞及肺成纖維細(xì)胞異常活化增殖、分泌過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，導(dǎo)致進(jìn)行性呼吸困難、呼吸衰竭甚至死亡。近年來(lái)，IPF發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，目前病因仍不明確，尚無(wú)有效的治療及預(yù)防措施，且此病預(yù)后極差，如不進(jìn)行干預(yù)，確診后的中位生存期僅為2～3年[1]。 因此，明確IPF的發(fā)病機(jī)制對(duì)尋求有效治療靶點(diǎn)顯得十分必要，更是人類(lèi)對(duì)健康的迫切要求。

1 IPF的發(fā)病機(jī)制

目前，IPF的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。最近的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素、遺傳因素、炎性反應(yīng)、病毒感染、氧化應(yīng)激等均在IPF的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[2-8]。一些流行病學(xué)研究表明，環(huán)境暴露對(duì)IPF的發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。IPF的發(fā)病與煙草、二氧化硅、金屬粉塵之間存在顯著相關(guān)性[2]。病毒、真菌和細(xì)菌等微生物在IPF的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了作用。IPF患者與健康人相比，菌群組成較為不平衡[3]。

IPF的發(fā)生也與遺傳和基因型有關(guān)，研究表明高達(dá)1/5的IPF患者其家庭成員也患有肺纖維化。IPF中肺成纖維細(xì)胞與凋亡有關(guān)的某些凋亡相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域高度甲基化有關(guān)，低甲基化與p53誘導(dǎo)凋亡的成纖維細(xì)胞釋放的應(yīng)激反應(yīng)蛋白TP53INP1上調(diào)有關(guān)[2]。MUC5B也被證明與家族性間質(zhì)性肺炎和散發(fā)性IPF高度相關(guān)。還有報(bào)道TERT、TERC等位點(diǎn)也與IPF的發(fā)生密切相關(guān)[2]。作者對(duì)IPF表觀遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)不斷增加，這可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的治療方法，比如表觀遺傳學(xué)基因調(diào)節(jié)劑的運(yùn)用，也許可以有效地預(yù)防或延緩肺纖維化的進(jìn)展。炎性反應(yīng)被認(rèn)為是IPF發(fā)病的重要組成部分，在整個(gè)IPF發(fā)生過(guò)程中，特別是早期炎癥階段，多種炎癥因子參與其中，如核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等[4-5]。當(dāng)機(jī)體受到損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞立即產(chǎn)生細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)，隨后募集成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，而機(jī)體受到持續(xù)性損傷時(shí)，可能造成肺上皮細(xì)胞受損、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控失衡，從而導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生[5]。

肺組織處于含氧環(huán)境，比其他組織更容易受到氧化應(yīng)激損傷，有研究顯示，氧化、抗氧化機(jī)制失衡是IPF發(fā)病機(jī)制之一[6-7]。高濃度的活性氧會(huì)導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞膜相結(jié)構(gòu)脂質(zhì)雙層的穩(wěn)定性降低，使DNA單鏈斷裂或破壞，促進(jìn)含硫蛋白質(zhì)的交聯(lián)，使多肽直接斷裂成片段，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和壞死。壞死細(xì)胞釋放出細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)并產(chǎn)生更多活性氧進(jìn)一步損傷鄰近組織，可能引起IPF[8]。而其中涉及的DNA損傷也是可能造成IPF發(fā)生、發(fā)展的重要因素，但目前相關(guān)報(bào)道較少。

2 DNA損傷修復(fù)與多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)

當(dāng)細(xì)胞受到外源性或內(nèi)源性因素攻擊時(shí)會(huì)發(fā)生DNA損傷，DNA損傷方式包括DNA單鏈斷裂和DNA雙鏈斷裂。如果DNA單鏈斷裂不能及時(shí)修復(fù)則可能發(fā)展為DNA雙鏈斷裂，且DNA雙鏈斷裂較為嚴(yán)重，修復(fù)較慢也較困難，可能引發(fā)細(xì)胞功能障礙甚至細(xì)胞死亡[9]。

PARP-1是細(xì)胞中最豐富的PARP酶，其產(chǎn)生長(zhǎng)而分支的多聚二磷酸腺苷核糖(PAR)，共價(jià)連接到參與基因轉(zhuǎn)錄、DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的靶蛋白上。PARP-1與其他DNA損傷修復(fù)蛋白(PARP-2,PARP-3)不同，其N(xiāo)-末端(NTR)較長(zhǎng)(≥500個(gè)殘基)，且與DNA親和力較高，因此PRAP-1在DNA損傷修復(fù)機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其反應(yīng)快速而有效，被稱為DNA損傷的傳感器。哺乳動(dòng)物的PARP-1是一種由6個(gè)不同結(jié)構(gòu)域組成的酶，不同結(jié)構(gòu)域分別發(fā)揮著DNA結(jié)合、催化和調(diào)節(jié)功能[9]。PARP-1鋅指結(jié)構(gòu)域具有識(shí)別DNA損傷功能，這對(duì)PARP-1的激活至關(guān)重要。PARP-1的2個(gè)同源鋅指結(jié)構(gòu)域F1和F2識(shí)別損傷的DNA，F(xiàn)1是PARP-1激活的核心參與者，F(xiàn)2在PARP-1激活中的確切作用尚不清楚。研究表明，F(xiàn)1和F2與DNA的相互作用相似，但F1和F2對(duì)DNA的親和力并不相同，F(xiàn)1的DNA親和力明顯低于F2，但F1對(duì)PARP-1的DNA損傷依賴性激活至關(guān)重要，而F2對(duì)PARP-1的激活可有可無(wú)，F(xiàn)2對(duì)DNA的高結(jié)合親和力表明F2對(duì)PARP-1定位和DNA斷裂的維持有重要作用。鋅指結(jié)構(gòu)域F3不直接與DNA結(jié)合，但其對(duì)PARP-1激活也很重要，其包含介導(dǎo)結(jié)構(gòu)域間接觸的關(guān)鍵殘基，并且在DNA損傷依賴性激活時(shí)對(duì)PARP-1組裝至關(guān)重要[9]。PARP-1激活導(dǎo)致PARP-1結(jié)構(gòu)塌陷，其中鋅指結(jié)構(gòu)域F1和F3、WGR結(jié)構(gòu)域和催化(CAT)結(jié)構(gòu)域共同與受損DNA結(jié)合。CAT結(jié)構(gòu)域包括2個(gè)子結(jié)構(gòu)域：螺旋(HD)結(jié)構(gòu)域和ART結(jié)構(gòu)域。WGR結(jié)構(gòu)域是一個(gè)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，位于CAT結(jié)構(gòu)域附近，與5′-磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)HD結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，參與DNA損傷依賴性激活[10]。

PAR以輔酶I(NAD+)為底物，由PARPs合成，在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中最常見(jiàn)。在DNA損傷時(shí)，PARP-1以NAD +作為底物，催化單腺苷核糖或PAR與各種受體蛋白結(jié)合，這是響應(yīng)DNA損傷的最早事件[11]。隨后DNA修復(fù)蛋白和核酸酶被招募到損傷部位，進(jìn)行DNA損傷修復(fù)。PRAP-1對(duì)DNA單鏈斷裂及DNA雙鏈斷裂均可進(jìn)行修復(fù)，其參與DNA損傷修復(fù)的方式有多種，主要包括同源重組、非同源末端結(jié)合、錯(cuò)配修復(fù)、堿基切除修復(fù)(BER)和核苷酸切除修復(fù)[12]。其中最常見(jiàn)的是PARP-1通過(guò)BER參與DNA單鏈斷裂修復(fù)，當(dāng)DNA在各種因素作用下(如烷化劑)發(fā)生單鏈斷裂，PARP-1能迅速識(shí)別這些斷裂，識(shí)別并結(jié)合在DNA單鏈缺口上，介導(dǎo)支架蛋白XRCC1聚集，在斷裂部位與其他核心因子(如DNA連接酶Ⅲ和DNA聚合酶β等)組裝，以進(jìn)行DNA損傷修復(fù)[13]。PARP-1如何參與DNA雙鏈斷裂的修復(fù)目前仍不清楚?，F(xiàn)報(bào)道關(guān)于PARP-1參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)的機(jī)制有2種：第一種是PARP-1通過(guò)參與同源重組修復(fù)直接調(diào)節(jié)DNA雙鏈斷裂修復(fù)，第二種是PARP-1通過(guò)BER等參與DNA單鏈斷裂修復(fù)，間接影響DNA雙鏈斷裂修復(fù)[12]。

PARP-1對(duì)DNA損傷修復(fù)有重要意義，DNA損傷較輕微時(shí)，PARP-1激活可促進(jìn)DNA修復(fù)，維持了細(xì)胞的完整性，使細(xì)胞得以存活。抑制PARP-1的活性可使DNA損傷無(wú)法及時(shí)得到修復(fù)，出現(xiàn)損傷加重甚至DNA雙鏈斷裂等嚴(yán)重情況，最終造成染色體不穩(wěn)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死[14]。目前，PARP-1抑制劑已被用于臨床，可以作為化療藥物、免疫治療和放射治療的增強(qiáng)劑[14]。PARP-1抑制劑的靶向治療目前在臨床上也被廣泛運(yùn)用于治療惡性腫瘤，如乳腺癌和卵巢癌。在小細(xì)胞肺癌(SCLC)中，在臨床前模型中，PARP-1抑制劑和基于鉑的化療相結(jié)合顯示出優(yōu)于單獨(dú)化療的療效[15]。PARP-1抑制劑的出現(xiàn)改變了醫(yī)生對(duì)各種惡性腫瘤患者的臨床管理方式，給腫瘤患者帶來(lái)了新的治療方案選擇，對(duì)改善患者預(yù)后及延長(zhǎng)生存期有一定幫助，但PARP-1抑制劑這些藥物的長(zhǎng)期毒性還需要進(jìn)一步深入研究。

3 PARP-1與NF-κB

免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，對(duì)維持生物體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有重要意義。沒(méi)有免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，機(jī)體就無(wú)法在充滿病原體的世界中生存。炎性反應(yīng)由一系列復(fù)雜的炎癥介質(zhì)參與，各種炎癥因子緊密協(xié)調(diào)才能維持機(jī)體適當(dāng)和及時(shí)的反應(yīng)，不會(huì)出現(xiàn)可能對(duì)宿主造成損害的過(guò)度反應(yīng)。如果長(zhǎng)期存在不適當(dāng)或過(guò)度免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，機(jī)體將因這些生理反應(yīng)造成損害，甚至死亡。因此，促炎和抗炎機(jī)制必須維持平衡，人體才能在引發(fā)免疫和炎性反應(yīng)的環(huán)境刺激下生存。人體內(nèi)有許多機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。NF-κB長(zhǎng)期以來(lái)一直被視為炎性反應(yīng)過(guò)程中的中心介質(zhì)。NF-κB對(duì)免疫和炎性反應(yīng)中涉及的多種基因表達(dá)的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、補(bǔ)體因子和多種免疫受體[16-17]。

目前，研究最多形式的NF-κB是由2個(gè)亞基p50(NF-κB1)和p65(RelA)組成的異二聚體。細(xì)胞未受到刺激時(shí)，NF-κB與細(xì)胞質(zhì)中的κB蛋白抑制劑(IκB)結(jié)合處于未激活狀態(tài)，當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)胞因子[如IL-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、脂多糖等]、紫外線、氧化劑等刺激，絲氨酸/蘇氨酸激酶誘導(dǎo)IκB磷酸化，隨后發(fā)生降解，IκB降解后會(huì)釋放NF-κB二聚體并暴露p50和p65的核定位序列，導(dǎo)致NF-κB移位進(jìn)入細(xì)胞核，與染色質(zhì)中特定κB共有序列結(jié)合，并激活特定的基因亞群，從而啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB的激活可誘導(dǎo)趨化因子(MCP-1)、細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)炎性反應(yīng)和纖維化的發(fā)生[17-18]。

許多報(bào)道表明，PARP-1在NF-κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)中有重要作用。PARP-1可調(diào)節(jié)NF-κB等炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)一步促進(jìn)TNF-α、IL-1β和IL-6等多種炎癥因子的表達(dá)，NF-κB途徑是PARP-1調(diào)節(jié)炎癥的中心途徑[19-20]。PARP-1基因敲除動(dòng)物或PARP-1抑制劑已被證明可減少炎性反應(yīng)[21]。有報(bào)道表明在急性髓系白血病患者治療中，PARP-1抑制劑奧拉帕尼可以減弱NF-κB途徑的活性，并降低蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)[22]。近年來(lái)，PARP-1也被報(bào)道是特異性NF-κB依賴性基因激活所必需的，在體內(nèi)可作為NF-κB的共激活劑，PARP-1通過(guò)不同的結(jié)構(gòu)域與NF-κB的2個(gè)亞基(p65和p50)相互作用，并在體內(nèi)與p50和p65一起形成穩(wěn)定的免疫可沉淀核復(fù)合物，從而在炎性反應(yīng)中發(fā)揮作用[23]。還有一些研究表明，持續(xù)的DNA損傷可導(dǎo)致PARP-1過(guò)度激活，導(dǎo)致細(xì)胞NAD+的耗竭，而NAD+再合成會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞三磷酸腺苷儲(chǔ)備耗盡，使能量代謝受損，細(xì)胞和線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死。其中DNA損傷導(dǎo)致的PARP-1過(guò)度激活可以產(chǎn)生炎癥反饋環(huán)，PARP-1通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB的表達(dá)促進(jìn)NF-κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，NF-κB通路的激活提高誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的水平，從而增加體內(nèi)一氧化氮(NO)的生成，導(dǎo)致嚴(yán)重的氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激增加時(shí)產(chǎn)生的自由基過(guò)氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡[24]。

4 NF-κB、TGF-β1與IPF

TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，參與多種生物學(xué)過(guò)程，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、黏附和遷移，如巨噬細(xì)胞、活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、未成熟的造血細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。TGF-β由TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3異構(gòu)體組成，盡管3種TGF-β亞型結(jié)構(gòu)相似，但它們介導(dǎo)不同的生物學(xué)反應(yīng)。因其細(xì)胞組織特異性表達(dá)，它們分別與特定的分子和受體的特異性結(jié)合發(fā)揮作用。除了生理效應(yīng)外，TGF-β已被證明在免疫調(diào)節(jié)疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。TGF-β1是一種抗炎因子，對(duì)正常發(fā)育、組織修復(fù)和維持器官功能至關(guān)重要，在組織損傷時(shí)TGF-β1會(huì)發(fā)生上調(diào)[25]。TGF-β1的上調(diào)發(fā)生在許多炎癥性肺疾病中，例如慢性阻塞性肺疾病、哮喘和IPF。多種促炎細(xì)胞因子可在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)TGF-β1的表達(dá)(如IL-1β、TNF-α等)，TGF-β1作為NF-κB的下游因子，活化的 NF-κB可增加 TGF-β1的表達(dá)。TGF-β1啟動(dòng)子上存在AP-1和NF-κB結(jié)合位點(diǎn)，在IL-1β的刺激下，p65 NF-κB和c-jun AP-1被招募到TGF-β1啟動(dòng)子的特定結(jié)合位點(diǎn)(κB3位點(diǎn))，隨后組蛋白H4和H3在TGF-β1啟動(dòng)子的不同區(qū)域高度乙?；詈髮?dǎo)致TGF-β1活化參與炎性反應(yīng)和纖維化的發(fā)生、發(fā)展[26]。

研究表明，TGF-β1在肺纖維化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到十分重要的作用。在多種因素導(dǎo)致的肺纖維化中(包括博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺和射線)均發(fā)現(xiàn)TGF-β1含量增高，并且目前認(rèn)為T(mén)GF-β1是肺纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。其在肺纖維化中的主要作用：趨化并促進(jìn)成纖維細(xì)胞；刺激成纖維細(xì)胞合成大量合成膠原蛋白；趨化炎性細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞，合成釋放細(xì)胞因子；誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞過(guò)度增殖和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，從而導(dǎo)致ECM調(diào)控失衡ECM沉積。TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)可分為Smad依賴性途徑和非Smad依賴性途徑。TGF-β1的促纖維化作用主要是通過(guò)Smads途徑來(lái)完成的[27]。

TGF-β通過(guò)與受體復(fù)合物結(jié)合啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，受體復(fù)合物包含2種跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，稱為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體Ⅰ型(TGFβRⅠ)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體Ⅱ型(TGFβRⅡ)。TGFβRⅡ是一種組成性活性激酶，而TGFβRⅠ激酶需要被TGFβRⅡ激酶激活。在大多數(shù)細(xì)胞類(lèi)型中，TGF-β直接與TGF-βRⅡ結(jié)合。TGFβRⅡ結(jié)合的TGF-β隨后被TGFβRⅠ識(shí)別，后者被招募到復(fù)合物中，并被TGFβRⅡ磷酸化。目前已知的有三類(lèi)Smads，包括受體調(diào)節(jié)型Smads(R-Smads)、共同介導(dǎo)型Smads(CoSmads)和抑制型Smads(I-Smads)。Smad1、Smad3、Smad5和Smad8屬于R-Smads，它們可以通過(guò)磷酸化TGFβRⅠ直接被激活，與Smad4形成異源低聚復(fù)合物。Smad6和Smad7屬于I-Smads，它們可通過(guò)與TGF-βRⅠ相互作用來(lái)調(diào)節(jié)R-Smads的活性，主要阻止R-Smads磷酸化并通過(guò)泛素蛋白酶降解途徑將其降解[27]。TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分兩步：即TGF-β1與其受體結(jié)合及受體的活化和Smads蛋白的激活。在細(xì)胞外，大多數(shù)TGF-β1處于潛在的形式，或者以潛伏相關(guān)肽(LAP)的形式保持失活狀態(tài)?；罨骉GF-β1從LAP上釋放，以同源二聚體形式與TGF-βRⅡ結(jié)合，同時(shí)與Ⅰ型受體結(jié)合導(dǎo)致受體異質(zhì)二聚體的激活，啟動(dòng)下游信號(hào)通路?；罨腡GF-βRⅠ使Smad2和Smad3分子磷酸化，Smad2、Smad3與Smad4分子結(jié)合，形成Smad復(fù)合物轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與各種轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。最終導(dǎo)致目標(biāo)基因的激活，參與細(xì)胞分化、增殖、遷移、EMT等，而Smad7對(duì)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑均起抑制作用，因此有人認(rèn)為Smad7的上調(diào)可能是潛在TGF-β1保護(hù)細(xì)胞免受炎癥侵襲和纖維化的重要機(jī)制[27-28]。Smad還可與包括NF-κB在內(nèi)的其他細(xì)胞因子相互作用，以調(diào)節(jié)炎癥和纖維化的發(fā)生、發(fā)展。

目前認(rèn)為持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)是肺纖維化發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力，因?yàn)槠鋯?dòng)了纖維化階段。NF-κB在炎癥中起著非常重要的作用，參與炎性反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，通過(guò)調(diào)節(jié)其靶炎癥細(xì)胞因子、黏附分子和促炎酶促進(jìn)肺組織的纖維化?；罨腘F-κB還可以通過(guò)提高其下游TGF-β1的水平，進(jìn)一步促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。因此，NF-κB信號(hào)通路通過(guò)炎性反應(yīng)參與了IPF的病理生理過(guò)程。

總之，TGF-β/Smad信號(hào)和NF-κB途徑是介導(dǎo)IPF發(fā)生、發(fā)展的重要途徑。

5 小 結(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，DNA損傷及修復(fù)可能導(dǎo)致IPF的發(fā)生、發(fā)展，當(dāng)發(fā)生DNA損傷時(shí)，PARP-1立即識(shí)別并與缺口處結(jié)合，募集多種細(xì)胞因子進(jìn)行修復(fù)，同時(shí)也會(huì)發(fā)生炎性反應(yīng)，NF-κB作為PARP-1的共激活因子也參與其中，并且NF-κB可通過(guò)激活下游分子TGF-β1進(jìn)一步促進(jìn)纖維化的發(fā)生。目前，IPF還沒(méi)有有效的治療方法，在理論上，作用于上述細(xì)胞因子及其信號(hào)通路的藥物聯(lián)合應(yīng)用可能為IPF提供了新的治療途徑和機(jī)會(huì)。因此，建立與臨床病程相匹配的肺纖維化動(dòng)物模型是進(jìn)一步尋找潛在治療藥物的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。